Propriétés/Effets

Code ATC
A10BD11
Mécanisme d'action / Pharmacodynamique
La linagliptine est un inhibiteur de la DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4, EC 3.4.14.5), une enzyme qui participe à l'inactivation des hormones incrétines GLP-1 et GIP (glucagon like peptide-1, glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Ces hormones sont rapidement dégradées par l'enzyme DPP-4. Ces deux hormones incrétines sont impliquées dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Les incrétines sont sécrétées à un faible niveau basal tout au long de la journée et leurs taux augmentent immédiatement après la prise d'un repas. Le GLP-1 et le GIP augmentent la biosynthèse et la sécrétion d'insuline par les cellules bêta du pancréas, en présence de taux normaux et élevés de glucose dans le sang. De plus, le GLP-1 réduit la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas, entraînant une réduction de la production hépatique de glucose.
La linagliptine se lie à la DPP-4 de façon réversible, entraînant ainsi une augmentation durable des concentrations d'incrétines et un prolongement de leur activité. La linagliptine augmente l'insulinosécrétion et diminue la sécrétion de glucagon de façon gluco-dépendante, entraînant ainsi une amélioration du contrôle de la glycémie sanguine. La linagliptine se lie de manière sélective à la DPP-4 et fait preuve in vitro d'une sélectivité pour la DPP-4 plus de 10'000 fois supérieure à celle envers la DPP-8 ou la DPP-9.
Le chlorhydrate de metformine est un antidiabétique oral appartenant à la classe des biguanides induisant une diminution de la glycémie basale et postprandiale. La metformine ne stimule pas la sécrétion d'insuline et n'entraîne pas d'hypoglycémie.
Le chlorhydrate de metformine peut agir via 3 mécanismes:
1.diminution de la production de glucose hépatique via l'inhibition de la gluconéogenèse et la glycogénolyse
2.dans les muscles par augmentation de la sensibilité à l'insuline et amélioration de l'absorption ainsi que de l'assimilation périphérique du glucose
3.inhibition de l'absorption intestinale du glucose.
Le chlorhydrate de metformine augmente la capacité de transport de tous les types connus jusqu'ici de protéines transmembranaires de transport du glucose (GLUTs).
Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, le chlorhydrate de metformine exerce en outre des effets positifs sur le métabolisme lipidique. Dans des essais cliniques contrôlés, il a été démontré que le chlorhydrate de metformine à des doses thérapeutiques diminue le cholestérol total et LDL, ainsi que les triglycérides.
Efficacité clinique
La linagliptine en traitement complémentaire à la metformine
L'efficacité et la sécurité de la linagliptine en association avec la metformine ont été étudiées au cours d'une étude de 24 semaines contrôlée contre placebo et en double aveugle. À partir d'une valeur de HbA1c initiale moyenne de 8 %, la linagliptine a permis une amélioration significative de l'HbA1c (changement de -0,64 % par rapport au placebo).
La linagliptine a permis également une amélioration de la glycémie plasmatique à jeun (GAJ) de -21,1 mg/dl (-1,2 mmol/l) ainsi que de la glycémie postprandiale à 2 h (GPP). Chez les patients traités par la linagliptine, une incidence des hypoglycémies similaire à celle sous placebo a été notée.
Au cours d'une étude de 24 semaines contrôlée contre placebo, l'association linagliptine 2,5 mg deux fois par jour plus metformine (500 mg ou 1000 mg deux fois par jour) a permis une amélioration significative du contrôle de la glycémie par rapport aux monotraitements; voir résumé dans le tableau 2.
Tableau 2 Paramètres glycémiques lors de l'examen final après 24 semaines de linagliptine et de metformine en administration seule ou en association chez des patients avec diabète de type 2 dont la glycémie était insuffisamment contrôlée par le régime alimentaire et les exercices physiques.

* Dose journalière totale de linagliptine = 5 mg
Les diminutions moyennes par rapport à la valeur initiale de l'HbA1c ont été en général plus importantes chez les patients avec une valeur HbA1c initiale élevée. L'effet sur les lipides sanguins a été généralement neutre. La réduction du poids corporel sous l'association linagliptine + metformine a été similaire à celle sous metformine seule ou sous placebo; les patients sous linagliptine seule n'ont pas montré de différence par rapport à la valeur initiale. L'incidence des hypoglycémies a été comparable dans tous les groupes de traitement (placebo 1,4 %, linagliptine 5 mg 0 %, metformine 2,1 % et linagliptine 2,5 mg plus metformine deux fois par jour 1,4 %).
L'efficacité et la sécurité de la linagliptine 2,5 mg deux fois par jour contre 5 mg une fois par jour en association avec la metformine chez les patients dont la glycémie est insuffisamment contrôlée sous monotraitement par la metformine ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo pendant 12 semaines. La linagliptine (2,5 mg deux fois par jour et 5 mg une fois par jour) en plus de la metformine a permis une amélioration significative des paramètres glycémiques par rapport au placebo.
L'administration de linagliptine 5 mg une fois par jour et 2,5 mg deux fois par jour a conduit à une réduction de l'HbA1c comparable: de 0,80 % en moyenne (à partir d'une valeur initiale de 7,98 %) sous linagliptine 5 mg une fois par jour et de 0,74 % en moyenne (à partir d'une valeur initiale de 7,96 %) sous linagliptine 2,5 mg deux fois par jour (différence: 0,06 %, IC à 95 % [0,07; 0,19]). L'incidence des hypoglycémies observée chez les patients sous linagliptine a été comparable avec celle sous placebo. Le poids corporel n'était pas significativement différent entre les groupes.
Linagliptine en association avec la metformine et l'insuline
L'efficacité et la sécurité de la linagliptine (5 mg une fois par jour) ont été testées au cours d'une étude de 24 semaines contrôlée contre placebo en association avec l'insuline, avec ou sans metformine. Au cours de cette étude, 83 % des patients ont reçu de la metformine en association avec l'insuline. Sous linagliptine en association avec la metformine plus insuline, une amélioration significative de l'HbA1c a été obtenue. La modification moyenne par rapport à la valeur initiale (valeur initiale moyenne de l'HbA1c: 8,28 %) a été de – 0,68 % (IC à 95 %: -0,78, -0,57) par rapport au placebo en association avec la metformine plus insuline. Le poids corporel n'a pas été significativement modifié par rapport à la valeur initiale, et ce dans les deux groupes.
L'association Jentadueto avec les sulfonylurées n'a pas été cliniquement étudiée. Les résultats des études sur l'association libre linagliptine + metformine et une sulfonylurée sont décrits dans l'information professionnelle de Trajenta.
Linagliptine comme adjuvant chez les patients âgés (âge: ≥70 ans) souffrant de diabète de type 2
L'efficacité et la sécurité de la linagliptine chez les patients âgés (âge: ≥70 ans) souffrant de diabète de type 2 ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle contrôlée par placebo et menée pendant une période de 24 semaines. La linagliptine a entraîné une amélioration significative de la valeur HbA1c de -0,64 % (IC à 95 % -0,81; -0,48; p < 0,0001) par rapport au placebo, pour une valeur initiale d'HbA1c de 7,8 % en moyenne.
Dans le groupe placebo, des événements indésirables ont été rapportés chez 60 patients (75,9 %), contre 123 patients (75,9 %) dans le groupe linagliptine. La plupart des effets indésirables ont été bénins à moyennement graves. L'effet indésirable le plus fréquent au-delà du placebo a été l'hypoglycémie (16,5 % placebo; 22,8 linagliptine), suivi par la rhinopharyngite (8,9 % placebo; 10,5 % linagliptine). Il n'y a pas eu d'indices de préoccupations de sécurité particulières chez le patient âgé.
Au cours d'une analyse de données compilées issues de patients âgés (âge ≥70 ans) souffrant de diabète de type 2 et traités par la metformine et l'insuline basale en tant que traitement de base, la linagliptine en association avec la metformine plus insuline (n=93 patients) a permis une amélioration significative de l'HbA1c de -0,81 (IC: -1,01, -0,61) par rapport au placebo en association avec la metformine plus insuline (n=90 patients), en termes de changement moyen par rapport à la valeur initiale (valeur HbA1c initiale moyenne: 8,13 %). L'incidence des hypoglycémies chez les patients ≥70 ans a été de 37,2 % sous linagliptine en association avec la metformine plus insuline contre 39,8 % sous placebo en association avec la metformine plus insuline.
Étude de sécurité clinique
Sécurité cardiovasculaire
Il a été mené deux études randomisées chez un total de près de 13'000 patients atteints de diabète de type 2 visant à montrer la non-infériorité de la linagliptine comparativement à un placebo (CARMELINA) et au glimépiride (CAROLINA) relativement aux risques cardiovasculaires. Le critère d'évaluation primaire dans les deux études était le critère combiné «3P-MACE», à savoir décès cardio-vasculaire, infarctus du myocarde (IM) non fatal ou accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal. Dans les deux études, on n'a observé aucune augmentation du risque d'événements cardio-vasculaires sévères pour la linagliptine après une durée de suivi médiane de 2,2 ans ou 6,25 ans.
Sécurité rénale
Dans l'étude CARMELINA susmentionnée (ayant porté sur un total de près de 7'000 participants), le critère d'évaluation secondaire principal était aussi la sécurité rénale de la linagliptine par rapport au placebo. Les patients présentant une affection rénale existante ou une maladie macrovasculaire étaient inclus dans l'étude. 62 % des patients affichaient une insuffisance rénale. Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) se situait entre ≥45 et < 60 ml/min/1,73 m2 chez d'environ 19 % des patients, entre ≥30 et < 45 ml/min/1,73 m2 chez 28 % des patients et <30 ml/min/1,73 m2 chez 15 % des patients.
Concernant le critère d'évaluation combiné insuffisance rénale terminale, diminution persistante du DFGe de ≥40% ou décès de cause rénale, aucune augmentation du risque de survenue de tels évènements rénaux n'a été observée après une période de suivi médiane de 2,2 ans avec la linagliptine par rapport au placébo. Pour l'évolution de l'albuminurie, le hazard ratio estimé a été de 0,86 (IC à 95 %: 0,78, 0,95).
Enfants et adolescents
L'efficacité clinique et la sécurité de la linagliptine 5 mg, administrée une fois par jour chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à 17 ans atteints de diabète de type 2, ont été évaluées pendant 26 semaines dans le cadre de l'étude DINAMO, une étude effectuée en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo. Elle a été suivie d'une phase d'extension active évaluant la sécurité d'une durée maximale de 52 semaines. Les participants à l'étude étaient traités au préalable par la metformine (51,0 %), par une association de metformine et d'insuline (40,1 %), par l'insuline (3,2 %), ou étaient naïfs de traitement. La valeur moyenne de l'HbA1c au début de l'étude était de 8,03 %.
Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la variation entre la valeur initiale de l'HbA1c et celle obtenue à la fin de la semaine 26, indépendamment de l'administration d'un traitement de secours ou de l'interruption du traitement. Le traitement par la linagliptine 5 mg n'a entraîné aucune amélioration significative de la valeur de l'HbA1c. La différence de la variation moyenne ajustée de l'HbA1c entre la linagliptine (n = 52) et le placebo (n = 53) était de -0,34 % (IC à 95 %: -0,99; 0,30; p = 0,2935). La variation moyenne ajustée de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de 0,33 % chez les patients traités par la linagliptine et de 0,68 % chez ceux traités par le placebo.