Pharmacocinétique

Jentadueto
Les études de bioéquivalence menées auprès de sujets sains montrent que Jentadueto (association de linagliptine et de chlorhydrate de metformine) est bioéquivalent avec l'administration concomitante de linagliptine en comprimés et de chlorhydrate en comprimés.
L'administration de Jentadueto 2,5/1000 mg en même temps que la prise de nourriture n'influence pas l'absorption globale de linagliptine. L'ASC de la metformine n'a pas été modifiée mais sa concentration sérique maximale moyenne a été réduite de 18 % en cas de prise de nourriture simultanée. En outre, la concentration sérique maximale a été retardée de 2 heures. Ces modifications ne sont probablement pas importantes sur le plan clinique.
Les données suivantes correspondent aux propriétés pharmacocinétiques des principes actifs individuels de Jentadueto.
Linagliptine
La pharmacocinétique de la linagliptine a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients atteints de diabète de type 2. Après l'administration orale d'une dose de 5 mg aux volontaires sains ou aux patients, la linagliptine a été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales survenant 1,5 heure après l'administration (tmax médian).
Les concentrations plasmatiques de linagliptine diminuent de manière au moins biphasique avec une longue demi-vie terminale (la demi-vie terminale de la linagliptine est supérieure à 100 heures), qui est principalement due à la liaison forte et saturable de la linagliptine à la DPP-4 et qui n'entraîne pas d'accumulation du médicament. La demi-vie effective pour l'accumulation de la linagliptine, déterminée par l'administration orale de doses multiples de 5 mg de linagliptine, est d'approximativement 12 heures. Après l'administration de 5 mg de linagliptine une fois par jour, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes avec la troisième dose. L'ASC plasmatique de la linagliptine a augmenté approximativement de 33 % après l'administration à l'état d'équilibre de doses de 5 mg par rapport à la première dose. Les coefficients de variation intra-individuels et interindividuels de l'ASC de la linagliptine ont été faibles (respectivement 12,6 % et 28,5 %). L'ASC plasmatique de la linagliptine a augmenté de façon sous-proportionnelle à la dose. La pharmacocinétique de la linagliptine a été généralement similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.
Absorption
La biodisponibilité absolue de la linagliptine est d'environ 30 %. La prise simultanée d'un repas riche en graisses et de linagliptine a prolongé le délai nécessaire pour atteindre la Cmax de 2 heures et a diminué la Cmax de 15 %, mais aucune influence sur l'ASC0-72h n'a été observée.
Aucun effet cliniquement pertinent issu de la modification de la Cmax et du tmax n'est attendu; par conséquent, la linagliptine peut être administrée pendant ou en dehors des repas.
Distribution
Le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre après une administration intraveineuse unique de 5 mg de linagliptine chez des sujets sains a été d'approximativement 1'110 l, montrant que la linagliptine est largement distribuée dans les tissus. La liaison de la linagliptine aux protéines plasmatiques est dépendante de la concentration, passant d'environ 99 % pour une concentration de 1 nmol/l à 75-89 % pour une concentration ≥30 nmol/l, ce qui reflète la saturation de la liaison à la DPP-4 avec des concentrations croissantes de linagliptine. A des concentrations élevées, lorsque la DPP-4 est totalement saturée, 70 % à 80 % de la linagliptine sont liés à d'autres protéines plasmatiques que la DPP-4, d'où une fraction plasmatique libre de 20 % à 30 %.
Métabolisme
Après l'administration d'une dose orale de 10 mg de [14C] linagliptine, environ 5 % de la radioactivité a été excrétée dans l'urine. Le métabolisme joue un rôle secondaire dans l'élimination de la linagliptine. Un métabolite principal avec une exposition relative égale à 13,3 % de celle de la linagliptine à l'état d'équilibre a été détecté, mais s'est avéré pharmacologiquement inactif, ne contribuant donc pas à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique exercée par la linagliptine.
Élimination
Après l'administration d'une dose orale de [14C] linagliptine à des sujets sains, environ 85 % de la radioactivité administrée a été éliminée dans les fèces (80 %) ou l'urine (5 %) dans les 4 jours suivant l'administration. La clairance rénale à l'état d'équilibre a été d'environ 70 ml/min.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
Une étude ouverte avec des doses multiples a été menée pour évaluer la pharmacocinétique de la linagliptine (5 mg) chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale chronique par rapport à des sujets témoins sains. L'étude a inclus des patients atteints d'insuffisance rénale, définie sur la base de la clairance de la créatinine: légère (50 à < 80 ml/min), modérée (30 à < 50 ml/min) et sévère (< 30 ml/min), ainsi que des patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) et hémodialysés. De plus, des patients atteints de diabète de type 2 (DT2) et d'insuffisance rénale sévère (< 30 ml/min) ont été comparés à des patients atteints de DT2 présentant une fonction rénale normale. La clairance de la créatinine a été déterminée par des mesures de la concentration de la créatinine urinaire sur 24 heures ou estimée à partir de la créatinine sérique en utilisant la formule de Cockcroft-Gault.
A l'état d'équilibre, l'exposition à la linagliptine chez les patients présentant une insuffisance rénale légère a été comparable à celle des sujets sains. En cas d'insuffisance rénale modérée, une augmentation modérée de l'exposition d'environ 1,7 fois a été observée par rapport aux sujets témoins. L'exposition des patients atteints de DT2 et d'insuffisance rénale sévère a augmenté d'environ 1,4 fois par rapport aux patients atteints de diabète de type 2 avec une fonction rénale normale. Les calculs de l'ASC de la linagliptine à l'état d'équilibre chez les patients atteints d'IRT ont révélé une exposition comparable à celle des patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère. De plus, une élimination significative sur le plan thérapeutique de la linagliptine par hémodialyse ou dialyse péritonéale n'est pas à attendre. Par conséquent, aucune adaptation posologique de la linagliptine n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux, quel que soit le degré d'insuffisance rénale.
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (selon le score de Child-Pugh), l'ASC et la Cmax moyennes de la linagliptine ont été similaires à celles de sujets témoins sains après l'administration de doses multiples de 5 mg de linagliptine. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour la linagliptine chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.
Indice de masse corporelle (IMC)
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'IMC. L'indice de masse corporelle n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la linagliptine, selon une analyse pharmacocinétique chez différents groupes de patients effectuée à partir des données de phases I et II.
Sexe
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe. Le sexe n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la linagliptine, selon une analyse pharmacocinétique chez différents groupes de patients effectuée à partir des données de phases I et II.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge. L'âge n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la linagliptine, selon une analyse pharmacocinétique chez différents groupes de patients effectuée à partir des données de phases I et II. Les sujets âgés (65 à 80 ans) avaient des concentrations plasmatiques de linagliptine comparables à celles des sujets plus jeunes.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la linagliptine 1 mg et 5 mg ont été étudiées chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à 17 ans atteints de diabète de type 2. Les réponses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques observées étaient cohérentes avec celles observées chez les sujets adultes. L'administration par voie orale de linagliptine a entraîné une exposition dans la plage observée chez les patients adultes. La relation exposition-réponse observée était globalement comparable chez les patients pédiatriques et chez les patients adultes. La linagliptine 5 mg a montré une supériorité par rapport à la linagliptine 1 mg concernant l'activité inhibitrice de la DPP-4 aux concentrations minimales (72 % contre 32 %, p = 0,0050) et une réduction numériquement plus importante en termes de variation moyenne de l'HbA1c ajustée par rapport au placebo (-0,63 % contre -0,48 %, n.s.) après 12 semaines.
Origine ethnique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'origine ethnique. L'origine ethnique n'a eu aucun effet manifeste sur les concentrations plasmatiques de linagliptine selon une analyse composite des données pharmacocinétiques disponibles, incluant des patients d'origine européenne, hispanique, afro-américaine et asiatique. De plus, les caractéristiques pharmacocinétiques de la linagliptine ont été similaires dans des études de phase I spécifiques menées chez des volontaires sains japonais, chinois et caucasiens.
Metformine
Absorption
Après administration orale de metformine, le tmax est de 2,5 h. La biodisponibilité absolue d'une dose de 500 mg ou de 850 mg de chlorhydrate de metformine en comprimés est d'environ 50 % à 60 % chez le sujet sain. Après administration orale, l'absorption du chlorhydrate de metformine est saturable et incomplète, ce qui conduit à une augmentation sous-proportionnelle à des doses situées entre 500 mg et 2000 mg.
Aux posologies usuelles de chlorhydrate de metformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures et sont généralement inférieures à 1 μg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) observées n'ont pas excédé 4 μg/ml, même sous les doses maximales.
En cas de prise concomitante de nourriture, l'absorption du chlorhydrate de metformine est diminuée et légèrement ralentie. Après administration d'une dose de 850 mg, on a noté une diminution de la Cmax de 40 %, une diminution de 25 % de l'ASC et une prolongation de 35 minutes du temps jusqu'à l'atteinte de la concentration plasmatique maximale. L'importance clinique de ces modifications reste inconnue.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques de la metformine est négligeable. Le chlorhydrate de metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est plus faible que le pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution moyen se situe à 63–276 l.
Il n'est pas établi si la metformine passe la barrière placentaire et si elle parvient dans le lait maternel. Chez la rate, de faibles quantités sont retrouvées dans le lait.
Métabolisme
Le chlorhydrate de metformine est éliminé sans modification dans les urines. Chez l'homme, aucun métabolite n'a été identifié.
Élimination
La clairance rénale du chlorhydrate de metformine est supérieure à 400 ml/min, ce qui indique que l'élimination intervient principalement par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6,5 heures. Mesurée dans le sang complet, la demi-vie se situe à environ 17,6 heures.
En cas d'atteinte de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine, c'est-à-dire que la demi-vie d'élimination est prolongée avec un risque d'accumulation de chlorhydrate de metformine dans le plasma.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
Étude avec doses uniques: après l'administration unique de 500 mg de metformine, le profil pharmacocinétique des patients pédiatriques a été similaire à celui observé chez des adultes sains.
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à la clairance de la créatinine ou au DFG ou la demi-vie d'élimination est allongée et il y a un risque d'accumulation.