Propriétés/Effets

Code ATC
L01XJ01
Mécanisme d'action
Le vismodegib est un inhibiteur de la voie de signalisation Sonic Hedgehog (Shh). La liaison du Shh au Patched entraîne une activation de Smoothened et l'émission d'un signal intracellulaire. Ce signal est inhibé par le vismodegib.
Pharmacodynamique
Etude QT
Des doses thérapeutiques de vismodegib n'ont eu aucun effet sur l'intervalle QTc. Au cours d'une étude portant sur QTc, à groupes parallèles, randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo et par témoin positif, des volontaires en bonne santé ont reçu soit du vismodegib à raison de 150 mg toutes les 24 heures pendant 7 jours, soit une dose orale unique de moxifloxacine ainsi que les placebos correspondants. Par ailleurs, le vismodegib n'avait aucun effet pertinent sur d'autres paramètres ECG (fréquence cardiaque, intervalle PR, durée de QRS, morphologie des ondes T ou des ondes U).
Efficacité clinique
Une étude pivot internationale multicentrique, à un bras, en ouvert et à deux cohortes (SHH4476g) a été menée auprès de 104 patients avec carcinome basocellulaire (BCC), y compris des patients avec BCC métastatique (n = 33) et BCC localement avancé (n = 71). Un BCC métastatique (mBCC) était défini comme un BCC disséminé au-delà de la peau à d'autres parties du corps, y compris des ganglions lymphatiques, les poumons, les os et/ou des organes internes. Les patients avec BCC localement avancé (locally advanced BCC = laBCC) présentaient des lésions cutanées pour lesquelles un traitement chirurgical ne pouvait pas être envisagé (inopérable ou opérable, mais seulement au prix de difformités sévères) et chez qui une irradiation avait échoué ou était contre-indiquée. Le diagnostic de BCC avait été histologiquement confirmé avant l'inclusion dans l'étude. Les patients avec syndrome de Gorlin présentant au moins un BCC avancé et qui remplissaient les critères d'inclusion pouvaient participer à l'étude. Les patients ont été traités par des doses orales de 150 mg de vismodegib une fois par jour.
L'âge médian de l'ensemble des patients était de 62 ans; 45 % des patients étaient âgés de plus de 65 ans. La majorité des patients étaient de sexe masculin (61 %) et d'origine caucasienne (100 %). Une maladie métastatique (mBCC) était présente chez 32 % des patients; 68 % des patients présentaient un BCC localement avancé (laBCC). Dans la cohorte avec maladie métastatique, presque tous les patients (97 %) avaient déjà été traités, y compris par la chirurgie (97 %), la radiothérapie (58 %) et des traitements systémiques (30 %). Dans la cohorte avec maladie localement avancée, presque tous les patients (94 %) avaient déjà été traités, y compris par la chirurgie (89 %), la radiothérapie (27 %) et des traitements systémiques (11 %). La durée médiane de suivi de l'ensemble des patients était de 12,9 mois (entre 0,7 à 47,8).
Le critère de jugement principal était le taux de réponses objectives (TRO) d'après l'évaluation d'une instance indépendante de contrôle (Independent Review Facility = IRF). Une réponse objective était définie comme une réponse complète ou partielle à deux moments successifs de l'évaluation séparés par un intervalle d'au moins quatre semaines.
Un patient avait répondu au traitement (appelé alors «responder») lorsqu'au moins un des critères suivants était rempli et que le patient n'avait pas présenté de progression:
(1) diminution ≥30 % de la taille des lésions cibles [somme des plus grands diamètres (SGD)] après le début du traitement, objectivée par l'imagerie;
(2) diminution ≥30 % de la SGD des dimensions visibles de l'extérieur des lésions cibles après le début du traitement;
(3) guérison complète des ulcérations dans toutes les lésions cibles.
Au moment de l'analyse primaire, le taux de réponse pour les mBCC était de 30,3 % (10/33) et la durée médiane de réponse était de 7,6 mois (IC 95 %: 5,62, non évaluable). La plupart des responders avaient répondu jusqu'à la semaine 8. La PFS médiane était de 9,5 mois (IC 95 %: 7,36, non évaluable).
Lors du suivi de 12 mois, le taux de réponse pour les mBCC était de 33,3 % (11/33) et la durée médiane de réponse était de 7,6 mois (IC 95 %: 5,5, 9,4). La PFS médiane était de 9,5 mois (IC95 %: 7,4, 11,1). La survie globale après 2 ans était de 60,3 % (IC 95 %: 42,6, 78,1). La durée médiane d'OS après un suivi de 30 mois était de 33,4 mois (IC 95 %: 18,1, non évaluable).
Au moment de l'analyse primaire, le taux de réponse pour les laBCC était de 42,9 % (27/63) et la durée médiane de réponse était de 7,6 mois (IC 95 %: 5,65, 9,66). La plupart des responders avaient répondu jusqu'à la semaine 8. 54 % des patients présentaient une réponse histo-pathologique sans indice de BCC après 24 semaines. La PFS médiane était de 9,5 mois (IC 95 %: 7,39, 11,93) selon l'évaluation de l'IRF. La durée médiane d'OS n'avait pas encore été atteinte (IC 95 %: 17,61, non évaluable). La survie globale après 2 ans était de 85,2 % (IC 95 %: 75,6, 94,7).
Lors du suivi de 12 mois, le taux de réponse pour les laBCC était de 47,6 % (30/63) et la durée médiane de réponse était de 9,5 mois (IC 95 %: 7,4, 21,4). La PFS médiane était de 9,5 mois (IC 95 %: 7,4, 14,8).
Une étude clinique post-homologation de phase II (MO25616), en ouvert, non comparative et multicentrique a été réalisée auprès de 1232 patients atteints d'un BCC avancé, dont des patients atteints de laBCC (n = 1119) ou de mBCC (n = 96) et évaluables sur le plan de l'efficacité et de la sécurité. Le laBCC était défini par la présence de lésions cutanées pour lesquelles un traitement chirurgical ne pouvait pas être envisagé (inopérable ou opérable, mais seulement au prix de difformités sévères) et une irradiation avait échoué ou était contre-indiquée. Le mBCC était défini par la présence de métastases à distance histologiquement confirmées. Le diagnostic de BCC avait été histologiquement confirmé avant l'inclusion dans l'étude. Les patients ont été traités par une dose quotidienne orale de 150 mg d'Erivedge.
L'âge médian des patients était de 72 ans. La plupart des patients étaient des hommes (57 %), 8 % avait un mBCC et 92 % un laBCC. Dans la cohorte avec une affection métastatique, la plupart des patients avaient déjà été traités, y compris par la chirurgie (91 %), la radiothérapie (62 %) et des traitements systémiques (16 %). Dans la cohorte avec une affection localement avancée, la plupart des patients avaient déjà été traités, y compris par la chirurgie (85 %), la radiothérapie (28 %) et des traitements systémiques (7 %). La durée médiane du traitement de l'ensemble des patients était de 8,6 mois (intervalle de 0 à 44,1).
Parmi les patients de la population évaluable sur le plan de l'efficacité et ayant une maladie mesurable et histologiquement confirmée, 68,5 % des patients de la cohorte laBCC et 36,9 % des patients de la cohorte mBCC ont répondu au traitement. Chez les patients ayant présenté une réponse confirmée (partielle ou complète), la durée médiane de la réponse a été de 23,0 mois (IC à 95 %: 20,4; 26,7) dans la cohorte laBCC et de 13,9 mois (IC à 95 %: 9,2; non évaluable) dans la cohorte mBCC. 4,8 % des patients de la cohorte mBCC et 33,4 % des patients de la cohorte laBCC ont obtenu une réponse complète.