Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
L'administration chronique du vismodégib à des rats a induit des anomalies irréversibles des dents en croissance (dégénérescence/nécrose d'odontoblastes, formation de kystes remplis de liquides dans la pulpe dentaire, ossification du canal de la racine et hémorragies) et une fermeture des cartilages de croissance épiphysaires.
Dans les études de toxicité avec le vismodégib chez des rats, on a observé un nombre élevée d'altérations neurologiques, se manifestant par des secousses ou un tremor des membres ou du corps entier. Ces signes disparaissaient entièrement après l'arrêt du traitement et n'étaient pas accompagnés de lésions microscopiques. On n'a pas pu vérifier s'il s'agissait d'effets centraux ou périphériques; dans une étude autoradiographique sur le corps entier de rats, la pénétration du vismodégib dans le tissu du système nerveux central était néanmoins faible. On n'a pas trouvé de signes cliniques semblables chez le chien.
Par ailleurs, les études de toxicité sur le vismodegib ont mis en évidence une diminution du nombre de papilles gustatives chez le rat ainsi qu'une alopécie chez le rat et chez le chien, ces deux modifications étant partiellement réversibles après l'arrêt de l'administration du médicament.
Génotoxicité
Le vismodégib ne s'est pas avéré génotoxique dans une série d'essais in vitro (test d'Ames pour la recherche de mutations chez Salmonella et Escherichia coli et assays d'aberrations chromosomiques sur des lymphocytes de sang périphérique humain) en présence ou en absence de systèmes d'activation métabolique.
Le vismodégib n'était pas génotoxique dans un assay sur micronoyaux in vivo.
Carcinogénicité
Des études de carcinogénicité ont été réalisées chez la souris et le rat. Un potentiel carcinogène n'a été identifié que chez le rat et s'est limité à des tumeurs bénignes du follicule pileux, y compris des pilomatrixomes et des kératoacanthomes, à respectivement ≥0,1 fois et ≥0,6 fois l'AUC à l'état d'équilibre (0-24 h) de la dose recommandée chez l'être humain. Aucune tumeur maligne n'a été identifiée dans les espèces testées.
Aucune tumeur bénigne du follicule pileux n'a été rapportée au cours des études cliniques menées avec le vismodégib. La signification de cette observation pour les patients n'est pas claire.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude de fertilité de 26 semaines réalisée avec le vismodégib chez le rat, aucun effet sur les organes de reproduction masculins ou sur les critères d'évaluation de la fertilité n'a été observé à la dose de 100 mg/kg/jour à la fin de la phase d'administration ou de récupération (correspondant à une exposition 1,3 fois supérieure à l'exposition à l'état d'équilibre [AUC0-24h] à la dose recommandée chez l'être humain).
Dans les études sur la toxicité générale du vismodégib réalisées chez des rats et des chiens sexuellement matures traités pendant jusqu'à 26 semaines, aucun effet sur les organes de reproduction masculins n'a été observé. Toutefois, chez les chiens sexuellement non matures traités par ≥50 mg/kg/jour dans l'étude de 4 semaines sur la toxicité générale, un nombre accru de cellules germinales dégénératives et une hypospermie ont été observés, lesquels n'ont pas été complètement réversibles à la fin de la phase de récupération de quatre semaines.
Dans l'étude de fertilité de 26 semaines réalisée avec le vismodégib chez le rat, des effets sur les organes reproducteurs féminins, incluant une diminution du nombre d'implantations, un pourcentage accru de pertes préimplantatoires et une diminution du nombre de femelles porteuses d'embryons viables ont été observés à la dose de 100 mg/kg/jour, immédiatement après la fin du traitement. De telles observations n'ont pas été faites après une phase de récupération de 16 semaines. Il n'y a pas eu de modifications histopathologiques en corrélation. L'exposition de rats femelles à la dose de 100 mg/kg correspond à une exposition 1,2 fois supérieure à l'exposition à l'état d'équilibre [AUC0-24h] à la dose recommandée chez l'être humain. En outre, dans l'étude de toxicité générale de 26 semaines réalisée avec le vismodégib, une diminution du nombre de corps jaunes a été observée à la dose de 100 mg/kg/jour et cette diminution n'a pas été réversible à la fin de la phase de récupération de 8 semaines.
Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
Toxicité pour le développement prénatal
Dans une étude sur le développement embryo-fœtal, dans laquelle des rates portantes ont reçu quotidiennement du vismodégib durant l'organogenèse, le vismodégib a passé la barrière placentaire et s'est avéré fortement toxique ou tératogène pour l'embryon. Chez les fœtus de femelles portantes traitées par 10 mg/kg/jour (correspondant à 20 % de l'exposition AUC0-24h estimée à l'état spermicid stationnaire sous la dose recommandée chez l'homme), on a observé des malformations, en particulier des anomalies crânio-faciales, un périnée ouvert et des orteils manquants ou fusionnés. L'incidence des troubles ou des variations du développement fœtal et des ossifications incomplètes ou des non-ossifications des éléments sternaux, des corps des vertèbres cervicales ou des phalanges proximales et des griffes était également augmentée sous des doses de 10 mg/kg/jour. Le vismodégib était létal pour l'embryon à des doses de ≥60 mg/kg/jour (autrement dit 2,8 fois l'exposition AUC0-24h à l'état stationnaire sous la dose recommandée chez l'homme).
Aucune étude ciblée portant sur le développement prénatal et/ou postnatal (segment III) n'a été menée avec le vismodégib. Les résultats des études de toxicité avec le vismodégib suggèrent l'existence d'un risque d'effets indésirables au cours du développement postnatal.