Propriétés/Effets

Code ATC
L01FD02
Mécanisme d'action
Perjeta (pertuzumab) est un anticorps monoclonal IgG1 recombinant humanisé. Le pertuzumab se lie spécifiquement au domaine de dimérisation extracellulaire (sous-domaine II) du récepteur HER2, alors que le trastuzumab se lie au domaine IV. Ce faisant, le pertuzumab bloque la formation de l'hétérodimérisation ligand-dépendante de l'HER avec d'autres membres de la famille des HER2 dont l'HER1, l'HER3 et l'HER4.
Pharmacodynamique
Puis, le pertuzumab inhibe la transmission du signal intracellulaire initiée par le ligand, et ce par deux voies de transmission essentielles du signal, la voie MAP-kinase (mitogen activated protein kinase) et la voie phosphoinositide-3-kinase (PI3K). L'inhibition de ces voies de transmission du signal peut entraîner l'arrêt de la croissance cellulaire et l'apoptose. De plus, le pertuzumab entraîne une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC).
Tandis que le pertuzumab administré seul inhibe la prolifération des cellules tumorales humaines, l'association pertuzumab plus trastuzumab renforce significativement l'effet antitumoral dans des modèles de xénogreffe surexprimant HER2.
Efficacité clinique
Cancer du sein métastatique et localement récurrent
Étude WO20698
Cette étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, de phase III, a été conduite auprès de 808 patients souffrant d'un cancer du sein HER2-positif métastatique ou localement récurrent, non résécable. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 et traités par un placebo plus trastuzumab et docétaxel ou par Perjeta plus trastuzumab et docétaxel.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (progression-free survival, PFS, évaluée par un comité d'examen indépendant). Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (overall survival, OS), la PFS évaluée par l'investigateur, le taux de réponse globale (objective response rate, ORR), la durée de la réponse et le délai jusqu'à la progression des symptômes conformément au questionnaire FACT B relatif à la qualité de vie. Les caractéristiques démographiques étaient équilibrées.
Au moment de l'analyse primaire, on a enregistré une différence de 6,1 mois quant à la PFS médiane (PFS médiane de 12,4 mois dans le groupe sous placebo contre 18,5 dans le groupe sous Perjeta (Hazard Ratio [HR]: 0,62; IC à 95 %: 0,51-0,75; p < 0,0001)). Les résultats de la PFS évaluée par les médecins investigateurs étaient comparables à ceux de la PFS évaluée par le CRI.
Lors de l'analyse d'efficacité primaire, une analyse intérimaire de la survie globale a montré une tendance non significative à un bénéfice en termes de survie en faveur du groupe traité par Perjeta.
Une analyse intermédiaire de la survie globale réalisée un an après l'analyse d'efficacité primaire, a montré un bénéfice statistiquement significatif en termes de survie globale en faveur du groupe traité par Perjeta (HR: 0,66, p = 0,0008, test du log-rank). Le temps médian jusqu'au décès, qui s'élevait à 37,6 mois dans le groupe placebo, n'était toutefois pas encore atteint par le groupe traité par Perjeta.
Au moment de l'analyse finale de la survie globale, 389 patients étaient décédés (221 dans le groupe placebo (54,4 %) et 168 dans le groupe traité par Perjeta (41,8 %)). Le bénéfice statistiquement significatif en termes de survie globale en faveur du groupe traité par Perjeta s'est maintenu (HR: 0,68 [0,56-0,84], p = 0,0002, test du log-rank). Le temps médian jusqu'au décès était de 40,8 mois dans le groupe placebo et de 56,5 mois dans le groupe traité par Perjeta.
La différence du taux de réponse global entre les deux groupes était de 10,8 % (69,3 % dans le groupe placebo comparé à 80,2 % dans le groupe traité par Perjeta (IC à 95 %: 4,2-17,5; p = 0,0011)).
En ce qui concerne la qualité de vie liée à la santé, déterminée à partir du délai jusqu'à la progression des symptômes au moyen de la sous-échelle TOI-PFB de FACT B et définie par une réduction de 5 points du score de la sous-échelle, aucune différence statistiquement significative n'a été enregistrée entre les deux groupes de traitement (HR: 0,97; IC à 95 %: 0,81-1,16).
Traitement néoadjuvant du cancer du sein
Étude WO20697
Dans l'étude NEOSPHERE de phase II, 417 patients souffrant d'un cancer du sein (T2-4d) HER2-positif opérable, localement avancé ou inflammatoire ont suivi un traitement néoadjuvant. Après randomisation, les patients ont été traités par une des quatre combinaisons suivantes avant l'opération: trastuzumab plus docétaxel, Perjeta plus trastuzumab plus docétaxel, Perjeta plus trastuzumab ou Perjeta plus docétaxel.
Perjeta a été administré par voie intraveineuse à une dose initiale de 840 mg, suivie de 420 mg toutes les trois semaines sur quatre cycles. Le trastuzumab a été administré par voie intraveineuse à une dose initiale de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les trois semaines sur quatre cycles. Le docétaxel a été administré toutes les trois semaines sur quatre cycles. Après l'opération, tous les patients ont reçu trois cycles de 5-fluorouracile (600 mg/m2), d'épirubicine (90 mg/m2) et de cyclophosphamide (600 mg/m2) (FEC) par voie intraveineuse toutes les trois semaines et de trastuzumab par voie intraveineuse toutes les trois semaines, jusqu'à une durée totale de traitement d'un an. Après l'opération, les patients du groupe de traitement par Perjeta plus trastuzumab ont tout d'abord reçu quatre cycles de docétaxel toutes les trois semaines avant le traitement par FEC, de sorte que tous les patients ont bénéficié de doses cumulatives équivalentes d'agents chimiothérapeutiques.
Les critères d'évaluation de l'efficacité étaient constitués par le taux de réponse complète pathologique (pCR) dans le sein (ypT0/is) ou dans le sein et les ganglions lymphatiques ypT0/isN0.
Les caractéristiques démographiques étaient équilibrées (âge médian 49-50 ans, la majorité étaient caucasiens (71 %) et tous les patients étaient de sexe féminin). 7 % des patientes présentaient un carcinome mammaire inflammatoire, 32 % un carcinome mammaire localement avancé et le cancer était opérable dans 61 % des cas. Environ la moitié des patientes dans chaque groupe de traitement présentait une tumeur à récepteurs hormonaux positifs (défini comme ER-positif et/ou PgR-positif).
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 3 ci-après. Dans le groupe de patientes traitées par Perjeta associé au trastuzumab et au docétaxel, comparé avec le groupe ayant reçu du trastuzumab et du docétaxel, on a enregistré une amélioration statistiquement significative et cliniquement importante du taux de bpCR (sein) (45,8 % contre 29,0 %, p = 0,0141), ainsi que du taux tpCR (sein et ganglions) 39,3 % contre 21,5 %; p = 0,0063.
Tableau 3: NEOSPHERE: Résultats en termes d'efficacité (population en ITT)

Les taux de rémissions complètes pathologiques dans le sein et les ganglions lymphatiques (tpCR) et l'ampleur de l'amélioration sous Perjeta étaient plus faibles dans le sous-groupe de patientes avec une tumeur à récepteurs hormonaux positifs que chez les patientes avec une tumeur à récepteurs hormonaux négatifs.
Données à long terme
Les résultats à long terme après 5 ans comparant Ptz + T + D contre T + D se présentent ainsi (analyse exploratoire): survie sans progression (PFS) HR: 0,69 (IC à 95 %: 0,34-1,40); survie sans récidive (DFS) HR: 0,60 (IC à 95 %: 0,28-1,27).
L'apparition d'une récidive dans un intervalle de 5 ans après l'opération était en corrélation significative avec un tpCR atteint après le traitement néoadjuvant: 22,6 % (n = 73/323) de toutes les patientes sans un tpCR ont connu une progression dans l'intervalle de 5 ans, alors que seulement 14,9 % (n = 14/94) de toutes les patientes avec un tpCR ont connu une rechute ou une récidive. Le temps écoulé jusqu'à la progression était de 70,6 contre 75,6 mois (HR: 0,54 (IC à 95 %: 0,29-1,00), p = 0,0459).
Concernant la survie sans récidive, avec une durée médiane de 67,2 mois chez des patientes sans tpCR contre 72,2 mois chez des patientes avec tpCR, aucune différence significative n'a été enregistrée (p = 0,2182; HR: 0,68; IC à 95 %: 0,36-1,26).
Étude BO22280
L'étude de phase II TRYPHAENA, conduite auprès de 225 patients souffrant d'un cancer du sein (T2-4d) HER2-positif localement avancé, opérable ou inflammatoire, a évalué l'innocuité cardiaque des différentes combinaisons thérapeutiques.
Après randomisation, les patients ont reçu l'un des trois traitements néoadjuvants suivants, qui contenaient tous Perjeta et le trastuzumab aux mêmes posologies que dans l'étude NEOSPHERE:
·3 cycles de FEC avec Perjeta et trastuzumab, suivis de 3 cycles de docétaxel avec Perjeta et trastuzumab.
·3 cycles de FEC uniquement, suivis de 3 cycles de docétaxel, Perjeta et trastuzumab.
·6 cycles de docétaxel, carboplatine et trastuzumab en association avec Perjeta (schéma sans anthracyclines).
Le 5-fluorouracile (500 mg/m2), l'épirubicine (100 mg/m2), le cyclophosphamide (600 mg/m2) (FEC) ont été administrés par voie intraveineuse toutes les trois semaines sur 3 cycles. Le docétaxel a été administré toutes les trois semaines. Dans le bras thérapeutique avec Perjeta associé à TCH, le docétaxel a été administré par voie intraveineuse à raison de 75 mg/m2 sans possibilité d'augmenter la dose à 100 mg/m2. Le carboplatine (AUC 6) a été administré par voie intraveineuse toutes les trois semaines. Les caractéristiques démographiques étaient équilibrées (âge médian 49-50 ans, la majorité étaient caucasiens (77 %)), et tous les patients étaient de sexe féminin. Au total, 6 % des patientes présentaient un carcinome mammaire inflammatoire, 25 % un carcinome mammaire localement avancé et le cancer était opérable dans 69 % des cas; environ la moitié des patientes dans chaque groupe de traitement présentait une tumeur ER-positive et/ou PgR-positive.
L'incidence de DSVG (dans la phase de traitement global) s'élevait à 8,3 % dans le groupe ayant reçu d'abord Perjeta associé au trastuzumab et FEC et ensuite Perjeta associé au trastuzumab et au docétaxel, à 9,3 % dans le groupe ayant reçu Perjeta associé au trastuzumab et au docétaxel après FEC, et à 6,6 % dans le groupe traité par Perjeta associé à TCH. L'incidence de DSVG symptomatique (insuffisance cardiaque congestive) s'élevait à 1,3 % dans le groupe ayant reçu Perjeta associé au trastuzumab et au docétaxel après FEC (sauf un patient avec DSVG symptomatique durant le traitement FEC avant l'administration de Perjeta plus trastuzumab et docétaxel), et à 1,3 % également dans le groupe ayant reçu Perjeta associé à TCH. Dans le groupe traité par Perjeta associé au trastuzumab et FEC, suivi de Perjeta associé au trastuzumab et au docétaxel, aucun des patients n'a développé de DSVG symptomatique.
Les taux tpCR (rémission complète pathologique dans le sein et les ganglions lymphatiques) étaient de 56,2 % (IC à 95 %: 44,1-67,8), 54,7 % (IC à 95 %: 42,7-66,2) et 63,6 % (IC à 95 %: 51,9-74,3). Les taux de tpCR étaient plus faibles dans le sous-groupe de patients avec une tumeur à récepteurs hormonaux positifs que chez les patients avec une tumeur à récepteurs hormonaux négatifs.
Traitement adjuvant
En situation adjuvante, sur la base des données de l'étude APHINITY, les patients atteints de cancer du sein au stade précoce HER2-positif avec un risque élevé de récidive sont définis comme ceux présentant une maladie avec atteinte ganglionnaire ou récepteurs hormonaux négatifs.
Étude BO25126 (APHINITY)
L'étude APHINITY est une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 4804 patients atteints de cancer du sein HER2-positif au stade précoce dont la tumeur primaire a été réséquée avant la randomisation. Les patients ont été randomisés pour recevoir Perjeta ou un placebo en association avec un traitement adjuvant par le trastuzumab et une chimiothérapie. Pour chaque patient, les investigateurs ont sélectionné l'une des chimiothérapies suivantes avec ou sans anthracyclines:
·3 ou 4 cycles de FEC ou de 5-fluorouracile, doxorubicine et cyclophosphamide (FAC), suivis de 3 ou 4 cycles de docétaxel ou de 12 cycles de paclitaxel administré toutes les semaines.
·4 cycles d'AC ou d'EC, suivis de 3 ou 4 cycles de docétaxel ou de 12 cycles de paclitaxel administré toutes les semaines.
·6 cycles de docétaxel en association avec le carboplatine (schéma sans anthracyclines).
Perjeta et le trastuzumab ont été administrés par voie intraveineuse toutes les 3 semaines à partir du jour 1 du premier cycle à base de taxane pendant 52 semaines au total (au maximum 18 cycles) ou jusqu'à réapparition de la maladie, retrait du consentement du patient ou survenue d'une toxicité non maîtrisable (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le 5-fluorouracile, l'épirubicine, la doxorubicine, le cyclophosphamide, le docétaxel, le paclitaxel et le carboplatine ont été administrés à des doses standards. Après la fin de la chimiothérapie, les patients ont reçu une radiothérapie et/ou une hormonothérapie, conformément à la pratique clinique locale standard.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans maladie invasive (invasive disease-free survival, IDFS), définie comme la durée entre la randomisation et la première réapparition d'un cancer du sein invasif ipsilatéral local ou régional, la réapparition de métastases à distance, la survenue d'un cancer du sein invasif controlatéral ou le décès quel qu'en soit la cause.
Les données démographiques étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian était de 51 ans, et plus de 99 % des patients étaient des femmes. La majorité des patients présentaient une tumeur avec atteinte ganglionnaire (63 %) et/ou une tumeur à récepteurs hormonaux positifs (64 %) et étaient Caucasiens (71 %).
Après un suivi médian allant jusqu'à 45,4 mois, l'étude APHINITY a révélé que le traitement par Perjeta + trastuzumab + chimiothérapie entraînait une amélioration statistiquement significative de l'IDFS, ce qui a correspondu à une réduction du risque de récidive ou de décès de 19 % (HR: 0,81, IC à 95 %: 0,66-1,00, p = 0,0446) par rapport au traitement par le placebo + trastuzumab + chimiothérapie. Les fréquences des événements d'IDFS étaient, après 3 ans, respectivement de 94,06 % et 93,24 % lors de l'administration de Perjeta + trastuzumab + chimiothérapie et de l'administration du placebo + trastuzumab + chimiothérapie et, après 4 ans, respectivement de 92,28 % et 90,58 %.
Le traitement par Perjeta + trastuzumab + chimiothérapie a également entraîné des améliorations statistiquement significatives des critères d'évaluation secondaires de l'IDFS (y compris deux cancers primaires qui n'étaient pas des cancers du sein) (HR: 0,82; IC à 95 %: 0,68-0,99; p = 0,0430) et de la survie sans maladie (HR: 0,81; IC à 95 %: 0,67-0,98; p = 0,0327) par rapport au traitement par le placebo + trastuzumab + chimiothérapie. Au moment de la première analyse intermédiaire, 80 décès (3,3 %) étaient survenus dans le groupe pertuzumab et 89 décès (3,7 %) dans le groupe placebo.
Résultats de l'analyse de sous-groupes
Chez les patients de certains groupes à haut risque, le bénéfice de Perjeta a été plus important, surtout chez les patients présentant une affection avec atteinte ganglionnaire ou récepteurs hormonaux négatifs. Les taux estimés d'IDFS dans le sous-groupe avec atteinte ganglionnaire étaient, après 3 ans, respectivement de 92,0 % et 90,2 % chez les patients traités par Perjeta et chez les patients du groupe sous placebo et, après 4 ans, respectivement de 89,9 % et 86,7 % (HR: 0,77, IC à 95 %: 0,62-0,96), ce qui correspond à une réduction du risque de récidive ou de décès de 23 %. Dans le sous-groupe sans atteinte ganglionnaire, les taux estimés d'IDFS étaient, après 3 ans, respectivement de 97,5 % et 98,4 % chez les patients traités par Perjeta et chez les patients du groupe sous placebo et, après 4 ans, respectivement de 96,2 % et 96,7 % (HR: 1,13, IC à 95 %: 0,68-1,86).
Dans le sous-groupe avec récepteurs hormonaux négatifs, les taux estimés d'IDFS étaient, après 3 ans, respectivement de 92,8 % et 91,2 % chez les patients traités par Perjeta et chez les patients du groupe sous placebo et, après 4 ans, respectivement de 91,0 % et 88,7 % (HR: 0,76, IC à 95 %: 0,56-1,04), ce qui correspond à une réduction du risque de récidive ou de décès de 24 %.
Dans le sous-groupe avec récepteurs hormonaux positifs, les taux estimés d'IDFS étaient, après 3 ans, respectivement de 94,8 % et 94,4 % chez les patients traités par Perjeta et chez les patients du groupe sous placebo et, après 4 ans, respectivement de 93,0 % et 91,6 % (HR: 0,86, IC à 95 %: 0,66-1,13), ce qui correspond à une réduction du risque de récidive ou de décès de 14 %.