Composition

Principes actifs
Clindamycini phosphas et tretinoinum.
Excipients
Acidum citricum, dinatrii edetas, polysorbatum 80, trometamolum, carbomerum 981, glycerolum, butylhydroxytoluenum (E321, 0,2 mg), methylis parahydroxybenzoas (E218, 1,5 mg), propylis parahydroxybenzoas (E216, 0,3 mg), aqua purificata.

Indications/Possibilités d’emploi

Acnatac gel est indiqué pour le traitement topique de l'acné vulgaire lorsque la trétinoïne topique en monothérapie ne paraît pas assez efficace.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes et adolescents (≥12 ans)
Une fois par jour, avant le coucher, laver tout le visage en utilisant un savon doux, puis le sécher. Prendre une quantité de médicament équivalente à un pois au bout d'un doigt et appliquer des petits points de gel sur le menton, les joues, le nez et le front, puis étaler par des mouvements légers sur toute la surface du visage.
Se laver les mains après l'application d'Acnatac gel.
Acnatac gel ne doit pas être utilisé plus de 12 semaines sans interruption. Un traitement de plus de 12 semaines peut exiger une réévaluation préalable par le médecin. On notera qu'une amélioration thérapeutique ne peut éventuellement être observée qu'au bout de plusieurs semaines de traitement.
Si une dose d'Acnatac gel est omise, la dose de gel suivante sera simplement appliquée à l'heure habituelle. Il ne faut jamais utiliser une double dose pour rattraper un oubli.
Mode d'emploi
Acnatac gel est destiné exclusivement à une application externe (dermatologique). Tout contact d'Acnatac gel avec les yeux, les paupières, les lèvres ou les narines doit être évité lors de l'application.
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescents de moins de 12 ans
L'utilisation d'Acnatac gel n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 12 ans. La sécurité et l'efficacité d'Acnatac gel ne sont pas établies chez les enfants de moins de 12 ans.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale et hépatique
En raison de la faible exposition systémique, aucun effet cliniquement significatif n'est attendu après une utilisation topique d'Acnatac gel chez les personnes atteintes d'une insuffisance rénale ou hépatique modérées.
On ne dispose pas de données concernant les concentrations sériques de clindamycine et de trétinoïne chez des patients souffrant de maladies rénales ou hépatiques. Dans les cas sévères, il faut décider au cas par cas si Acnatac gel doit être utilisé.
Patients âgés (>65 ans)
La sécurité et l'efficacité d'Acnatac gel ne sont pas établies chez les personnes de plus de 65 ans.

Contre-indications

Acnatac gel est contre-indiqué:
·chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux principes actifs clindamycine et/ou trétinoïne, à l'un des excipients ou à la lincomycine (voir aussi «Composition»);
·chez les patients atteints d'une entérite régionale, d'une colite ulcéreuse ou ayant des antécédents connus de colite associée aux antibiotiques;
·chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de cancer de la peau;
·chez les patients ayant des antécédents d'eczéma aigu, de rosacée ou de dermatite péri-orale;
·chez les patients atteints d'une forme d'acné pustuleuse ou nodulo-kystique profonde (acné conglobata ou acné fulminante);
·pendant la grossesse et l'allaitement et chez les femmes envisageant une grossesse.

Mises en garde et précautions

Acnatac gel n'est pas destiné à l'usage oral, intranasal, ophtalmologique ou intravaginal.
Acnatac gel n'est pas recommandé pour le traitement de l'acné vulgaire légère.
Fertilité
On ne dispose pas de données concernant la fertilité sous Acnatac gel.
Clindamycine
Les études sur la reproduction chez des rats et des souris traités par des doses sous-cutanées ou orales de clindamycine n'ont fourni aucun indice d'une diminution de la fertilité.
Trétinoïne
La trétinoïne administrée de façon systémique affecte considérablement la fertilité. On ne dispose que de données limitées sur la fertilité humaine après une application topique.
Acnatac gel est contre-indiqué chez les femmes qui envisagent une grossesse (voir «Contre-indications»).
Colite associée aux antibiotiques
Des cas de colite associée aux antibiotiques (également appelée diarrhée associée à Clostridium difficile, DACD) ont été rapportés dans le cadre du traitement par d'autres préparations topiques de clindamycine. Cette complication ne peut pas être exclue avec Acnatac gel. Dans une étude pharmacocinétique, les concentrations plasmatiques de clindamycine mesurées étaient cependant indétectables à très faibles, sans signification clinique (voir «Pharmacocinétique»).
Si un patient présente une diarrhée prolongée ou sévère ou souffre de crampes abdominales, le traitement par Acnatac gel doit immédiatement être interrompu, étant donné que ce type de symptômes peut être un indice de colite associée aux antibiotiques. Il faut recourir aux méthodes de diagnostic appropriées telles qu'une recherche de Clostridium difficile et un dosage des toxines, et si nécessaire effectuer une coloscopie. La sévérité de la DACD varie entre une diarrhée légère et une colite à issue fatale. Selon les rapports disponibles, une DACD est survenue 2 mois après l'administration d'agents antibiotiques.
Des mesures thérapeutiques appropriées doivent être prises lors d'une DACD établie ou suspectée. Les cas légers de DACD peuvent généralement déjà être traités avec succès par l'arrêt du traitement par des antibiotiques non dirigés contre Clostridium difficile. Dans les cas modérés à sévères, on envisagera une substitution liquidienne et électrolytique, un apport complémentaire de protéines et un traitement par un antibiotique cliniquement efficace contre Clostridium difficile. Vu que certains cas sévères peuvent exiger une intervention chirurgicale, un diagnostic chirurgical doit être réalisé selon l'indication clinique.
Yeux/muqueuses
Il faut éviter tout contact d'Acnatac gel avec les yeux, les paupières, les bords des narines, les commissures des lèvres, les muqueuses (contact oral, intranasal ou intravaginal), les zones de peau écorchée ou eczémateuse et toute zone pour laquelle le médicament n'est pas destiné. L'application sur les zones de peau sensibles doit être faite avec une prudence particulière. Dans le cas d'un contact accidentel avec de telles zones sensibles (muqueuses, yeux, surfaces cutanées excoriées), les zones en question doivent être abondamment rincées à l'eau courante tiède.
Peau
Une application excessive d'Acnatac gel est à éviter. Acnatac gel peut causer des irritations cutanées réversibles (rougeur, sensation de brûlure ou autre réaction locale), une dermatite de contact allergique, des réactions phototoxiques et des photoallergies. La trétinoïne accroît la photocarcinogénicité dans les expérimentations animales (voir «Préclinique, Photocarcinogénicité»). Des irritations cutanées après l'utilisation d'Acnatac gel ont été observées aussi bien chez l'homme que chez l'animal.
Lors d'une sensibilisation ou de manifestations locales sévères d'irritation après l'utilisation d'Acnatac gel, en particulier au début du traitement, il faut arrêter l'application du médicament, laver soigneusement la peau pour en éliminer le gel et instaurer un autre traitement approprié de l'acné.
La prudence est de rigueur lors d'une prescription d'Acnatac gel à des sujets atopiques.
À cause de la possibilité d'incompatibilité et d'interaction avec la trétinoïne, Acnatac gel ne doit pas être utilisé en même temps que d'autres préparations topiques (y compris cosmétiques).
Certains produits médicaux pour le nettoyage ou le gommage de la peau ont des effets fortement desséchants et ne doivent pas être utilisés chez les patients sous traitement topique par la trétinoïne.
Les savons, nettoyants pour la peau et cosmétiques ayant des propriétés abrasives et fortement desséchantes, les substances kératolytiques telles que soufre, acide salicylique, peroxyde de benzoyle et résorcine ainsi que les produits présentant de fortes concentrations en alcool, astringents, parfums ou composants de citron (jaune ou vert) doivent être utilisés avec prudence. Si le patient a été traité par de tels produits, l'effet de gommage doit avoir cessé avant le début du traitement par Acnatac gel. Des folliculites dues à des germes à Gram négatif ont été signalées occasionnellement au cours du traitement par des préparations topiques de clindamycine à 1%. Dans un tel cas, le traitement par Acnatac gel doit être arrêté et remplacé par un autre traitement.
De rares cas de résistance et/ou d'invasion par des germes ou champignons insensibles peuvent être observés lors d'une utilisation prolongée de clindamycine. Des résistances croisées à d'autres antibiotiques, p.ex. lincomycine ou érythromycine, peuvent se développer (voir «Interactions»).
L'utilisation en même temps que des antibiotiques oraux ou topiques doit être évitée, surtout si leur structure chimique est différente.
Excipients
Le 4-hydroxybenzoate de méthyle (E218) et le 4-hydroxybenzoate de propyle (E216) peuvent provoquer des réactions allergiques, y compris des réactions tardives.
L'excipient butylhydroxytoluène (E321) peut causer des irritations cutanées localisées (p.ex. dermatite de contact), des irritations des yeux et des muqueuses.
Photosensibilisation
En raison de la sensibilité accrue aux rayons UV au cours d'un traitement par la trétinoïne, les patients doivent éviter l'exposition directe aux rayons de soleil et l'utilisation de lampes à bronzer ou d'un solarium avant et pendant le traitement par Acnatac gel. Il est recommandé d'utiliser chaque jour un produit solaire avec un facteur de protection solaire d'au moins 30 et de porter des vêtements protecteurs (p.ex. un chapeau). Lors d'un coup de soleil, il est déconseillé d'utiliser Acnatac gel jusqu'à la régression complète des symptômes (voir «Préclinique, Photocarcinogénicité»).
Les patients susceptibles d'être fortement exposés au soleil dans le cadre de leur travail et présentant une sensibilité aux rayons solaires d'origine constitutionnelle doivent être particulièrement prudents. Dans le cas d'un coup de soleil, le traitement par Acnatac gel doit être interrompu jusqu'à ce que l'érythème sévère et l'exfoliation de la peau aient régressé.

Interactions

La trétinoïne accroît la perméabilité de la peau à d'autres médicaments topiques.
Administration concomitante de médicaments topiques
La prudence est de rigueur lors de l'utilisation concomitante d'autres médicaments topiques, savons ou nettoyants pour la peau abrasives ou contenant des principes actifs, savons ou cosmétiques fortement desséchants ou produits présentant une forte concentration en alcool, astringents, parfums ou composants de citron (jaune ou vert). Il faut éviter un traitement simultané par un corticostéroïde.
Clindamycine et érythromycine
Étant donné qu'Acnatac gel contient de la clindamycine, il ne doit pas être utilisé en association avec des médicaments contenant de l'érythromycine. Des études in vitro ont démontré un antagonisme entre ces deux antibiotiques. On ignore la signification clinique de cet antagonisme in vitro.
Métronidazole
Des effets de synergie avec le métronidazole ont été démontrés.
Aminoglycosides
On a observé aussi bien des effets antagonistes que des effets synergiques avec des aminoglycosides.
Bloquants neuromusculaires
Il est démontré que la clindamycine présente des effets bloquants neuromusculaires. Elle pourrait donc renforcer les effets d'autres bloquants neuromusculaires. Par conséquent, Acnatac gel doit être utilisé avec prudence chez les patients recevant ce type de principes actifs.
Antagonistes de la vitamine K
Des valeurs accrues de coagulation (TP/INR) et/ou des hémorragies ont été rapportées chez des patients traités simultanément par la clindamycine et des antagonistes de la vitamine K (p.ex. la warfarine, l'acénocoumarol et la fluindione). Des tests de la coagulation sanguine doivent donc être effectués régulièrement chez les patients traités par des antagonistes de la vitamine K.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer
Étant donné que la sécurité d'Acnatac gel n'est pas établie chez la femme enceinte, Acnatac gel ne doit être utilisé chez les femmes en âge de procréer qu'après une consultation de contraception et à condition qu'une contraception fiable soit pratiquée pendant la durée du traitement et encore un mois au-delà de la fin du traitement.
Acnatac gel est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement ainsi que chez les femmes envisageant une grossesse (voir «Contre-indications»).
Grossesse
Si le médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte au cours de l'utilisation de ce médicament, le traitement doit être arrêté.
Clindamycine
Dans les études de reproduction chez le rat et la souris, l'administration de doses sous-cutanées ou orales de clindamycine n'a pas eu d'effets tératogènes (voir «Données précliniques»).
Trétinoïne
L'administration orale de rétinoïdes provoque des malformations congénitales. Pour les rétinoïdes utilisés en administration topique de façon correcte, on considère généralement que la très faible absorption cutanée ne cause qu'une faible exposition systémique. Il peut cependant exister des facteurs individuels (p.ex. si la barrière cutanée est compromise ou dans le cas d'une utilisation excessive) susceptibles de contribuer à une exposition systémique accrue.
Allaitement
On ignore si la clindamycine ou la trétinoïne passent dans le lait maternel même après une application topique. Un passage de clindamycine dans le lait maternel après l'administration orale ou parentérale a été rapporté. On sait que les rétinoïdes administrés par voie orale et leurs métabolites passent dans le lait maternel. Acnatac gel ne doit donc pas être utilisé chez les femmes qui allaitent.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Etant donné les effets indésirables décrits sous «Effets indésirables», aucune altération de l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'est attendue au cours du traitement par Acnatac gel.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont énumérés selon la classe de système d'organes de la classification MedDRA:
«très fréquents» (≥1/10)
«fréquents» (≥1/100 à <1/10)
«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100)
«rares» (≥1/10'000 à <1/1000)
«très rares» (<1/10'000)
«fréquence inconnue» (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)
Les fréquences suivantes des effets indésirables ont été signalées dans le cadre des études cliniques.
Affections du système immunitaire
Rares: hypersensibilité.
Affections endocriniennes
Rares: hypothyroïdie.
Affections du système nerveux
Rares: céphalées.
Affections oculaires
Rares: irritation oculaire (p.ex. sensation de brûlure sur la paupière).
Affections gastro-intestinales
Rares: gastro-entérite, nausée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: acné, peau sèche, érythème, séborrhée, réactions de photosensibilité, prurit, éruption, éruption cutanée avec desquamation, exfoliation cutanée, coup de soleil.
Rares: dermatite, infection à herpès simplex, éruption maculo-papuleuse, hémorragies cutanées, sensation de brûlure cutanée, dépigmentation de la peau, irritation cutanée.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnels: réactions locales au site d'application, p.ex. sensation de brûlure, dermatite, sécheresse de la peau et érythème.
Rares: réactions locales au site d'application, p.ex. irritation, tuméfaction, érosion de la peau, coloration anormale de la peau, démangeaisons, desquamation, sensation de chaleur, douleurs.
Population pédiatrique
Le profil de sécurité observé chez les patients pédiatriques (âgés de 12 à 17 ans) dans les études cliniques a correspondu à celui observé dans l'ensemble de la population.
L'incidence de la sécheresse de la peau a été légèrement plus élevée dans la population des adolescents (âgés de 12 à 17 ans) inclus dans les études cliniques que dans l'ensemble de la population.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Acnatac gel est exclusivement destiné à un usage topique. Une utilisation excessive d'Acnatac gel peut causer une forte rougeur, une exfoliation de la peau ou d'autres symptômes. Dans le cas d'une utilisation accidentelle ou excessive, le visage doit être lavé délicatement avec un savon doux et de l'eau tiède. Le traitement par Acnatac gel doit être suspendu pour quelques jours, après quoi il peut être repris.
Le phosphate de clindamycine topique d'Acnatac gel peut être absorbé dans des quantités pouvant provoquer des effets systémiques. Un surdosage peut causer des effets indésirables gastro-intestinaux tels que douleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhée.
Un traitement symptomatique est indiqué dans le cas d'une ingestion accidentelle. Il faut s'attendre aux mêmes effets indésirables qu'avec la clindamycine (p.ex. douleurs abdominales, nausées, vomissement et diarrhée) et la trétinoïne (y compris effets tératogènes chez les femmes en âge de procréer). Il faut alors interrompre le traitement par Acnatac gel et chez les femmes en âge de procréer, faire un test de grossesse.

Propriétés/Effets

Code ATC
D10AF51
Mécanisme d'action
Acnatac gel est un gel aqueux topique, contenant une association de phosphate de clindamycine (un antibiotique du groupe des lincosamides) et de trétinoïne (un rétinoïde). Les informations plus détaillées sur les monosubstances clindamycine et trétinoïne sont indiquées ci-dessous.
Clindamycine
La clindamycine est un dérivé semi-synthétique de la substance mère lincomycine produite par Streptomyces lincolnensis. Elle possède essentiellement un effet bactériostatique. La clindamycine se lie aux sous-unités 50S des ribosomes des bactéries sensibles et empêche l'élongation des chaînes peptidiques en intervenant dans le transfert de peptidyle. Elle supprime ainsi la synthèse de protéines par les bactéries. Le phosphate de clindamycine est inactif in vitro, mais est rapidement soumis in vivo à une hydrolyse qui le transforme en clindamycine active contre les bactéries.
La clindamycine s'est montrée efficace in vitro contre le germe Propionibacterium acnes, un des facteurs physiopathologiques les plus importants pour le développement de l'acné vulgaire; la signification clinique de cette efficacité contre P. acnes n'a toutefois pas été examinée dans les études cliniques sur Acnatac gel.
La clindamycine exerce des effets antiphlogistiques sur les lésions d'acné vulgaire. Ces effets anti-inflammatoires sont probablement obtenus par l'intermédiaire des mécanismes suivants:
·Suppression du chimiotactisme des leucocytes.
·Réduction du nombre de P. acnes.
·Réduction du pourcentage d'acides gras libres pro-inflammatoires (lipase produite par P. acnes) à la surface de la peau.
Trétinoïne
D'après les preuves disponibles à ce jour, la trétinoïne topique présente des propriétés comédolytiques et des propriétés anti-inflammatoires. La trétinoïne affaiblit la cohésion entre les cellules épithéliales des follicules et réduit ainsi la formation de micro-comédons. En outre, la trétinoïne stimule l'activité mitotique et augmente le renouvellement cellulaire de l'épithélium folliculaire, ce qui conduit à l'expulsion des comédons. L'effet comédolytique est associé à une normalisation de la desquamation de l'épithélium folliculaire. La trétinoïne exerce des effets anti-inflammatoires par une suppression du récepteur de type Toll (toll-like receptor, TLR).
Le traitement associant la clindamycine et la trétinoïne, comme dans Acnatac gel, allie non seulement les effets des deux monosubstances, mais procure aussi des effets complémentaires pour certaines actions. Ainsi, l'utilisation concomitante de la trétinoïne augmente les effets anti-inflammatoires de la clindamycine. La littérature scientifique indique en outre que la trétinoïne accroît la pénétration de la clindamycine en cas d'administration concomitante. Le traitement par cette association intervient donc à plusieurs niveaux de la pathogenèse: la kératinisation anormale des follicules, la prolifération de P. acnes, l'inflammation et la production accrue de sébum.
Pharmacodynamique
Voir Mécanisme d'action.
Efficacité clinique
Au total, 4550 patients atteints d'acné vulgaire avec des lésions inflammatoires ou non inflammatoires ont été évalués dans trois études cliniques randomisées et en double aveugle. 1853 de ces patients ont été traités par Acnatac gel, 846 par la trétinoïne, 1428 par le phosphate de clindamycine et 423 par l'excipient d'Acnatac gel. Ces produits ont été appliqués une fois par jour pendant 12 semaines, à la suite de quoi les patients ont été évalués et leurs lésions ont été comptées.
Les études 7001.G2HP-06-02 et 7001.G2HP-07-02 ont comparé Acnatac gel avec les deux monothérapies et l'excipient d'Acnatac gel. Les traitements ont été appliqués en double aveugle pour éviter dans la mesure du possible d'obtenir des résultats biaisés. La troisième étude clinique (MP1501-02) a examiné Acnatac gel versus clindamycine seule.
Le succès thérapeutique et les variations moyennes (en %) du nombre de lésions constatées à 12 semaines sont présentés dans les tableaux suivants.

La réduction des lésions inflammatoires, des lésions non inflammatoires et de toutes les lésions confondues était significativement supérieure par rapport à la clindamycine, à la trétinoïne et à l'excipient dans les études cumulées G2 HP-06-02 et G2 HP-07-02, et par rapport à la clindamycine dans l'étude MP1501-02.
Population pédiatrique
Le succès thérapeutique et la variation moyenne (en %) à 12 semaines du nombre de lésions chez les adolescents de 12 à 17 ans sont indiqués ci-dessous.

Pharmacocinétique

Absorption
Une étude en ouvert auprès de 12 personnes atteintes d'acné modérée à sévère a montré que l'absorption percutanée de trétinoïne était minime après 14 applications quotidiennes successives de 4 g d'Acnatac gel.
Distribution
Les concentrations plasmatiques de trétinoïne étaient à tout moment inférieures à la limite inférieure de quantification (LLOQ) de 1 ng/ml chez 50 à 92% des participants à l'étude et comprises entre 1,0 à 1,6 ng/ml chez le reste des patients. Les concentrations plasmatiques des principaux métabolites de la trétinoïne, l'acide 13-cis-rétinoïque et l'acide 4-oxo-13-cis-rétinoïque, étaient respectivement de 1,0 à 1,4 ng/ml et de 1,6 à 6,5 ng/ml. Les concentrations plasmatiques de clindamycine n'ont pas dépassé 3,5 ng/ml, sauf dans un seul cas où une concentration plasmatique de 13,1 ng/ml a été atteinte.
Métabolisme
-
Élimination
-

Données précliniques

Toxicité aiguë
Chez le rat, la dose létale aigüe d'Acnatac gel par voie orale est de >5000 mg de la formulation/kg. La dose équivalente chez l'être humain est >7,6 mg de clindamycine/kg/jour et >0,19 mg de trétinoïne/kg/jour, soit 46 fois la dose thérapeutique d'Acnatac gel recommandée pour le traitement de l'acné (1 g du médicament pour 60 kg de poids corporel) en supposant une absorption complète et en se basant sur une comparaison de la surface corporelle entre les espèces.
Toxicité cutanée chronique
Chez des mini-porcs Hanford, une application cutanée sur 13 semaines consécutives n'a causé aucun signe de toxicité systémique due aux principes actifs du produit, à l'exception d'une légère irritation locale (érythème). Deux études de tolérance locale effectuées sur des lapins n'ont démontré aucun effet irritant primaire sur la peau ou sur les yeux. Une étude sur des cobayes n'a révélé aucun effet de sensibilisation de contact. La dose sans effet toxique (NOAEL = No Observed Adverse Effect Level) pour la toxicité systémique à la suite d'une application cutanée a été élevée, à savoir de 125 mg de la formulation/kg/jour, ce qui correspond chez l'être humain à 5 fois la dose thérapeutique d'Acnatac gel recommandée pour le traitement de l'acné (1 g du médicament pour 60 kg de poids corporel) en supposant une absorption complète et en se basant sur une comparaison de la surface corporelle entre les espèces.
Génotoxicité et mutagénicité
La génotoxicité et la mutagénicité de la formulation d'Acnatac gel n'ont pas été étudiées. La génotoxicité et la mutagénicité des principes actifs d'Acnatac gel (phosphate de clindamycine et trétinoïne) ont été examinées séparément pour chacune des monosubstances.
Clindamycine
La clindamycine ne s'est pas révélée mutagène ou clastogène dans les études standards de génotoxicité in vitro. La clindamycine (à la dose limite testée de 5000 μg/ml) n'a pas induit d'aberrations chromosomiques structurelles ou numériques dans des lymphocytes du sang périphérique humain et dans des systèmes de test avec ou sans activation par un extrait de foie S9. La clindamycine (à la dose limite testée de 5000 μg/plaque) ne s'est pas révélée mutagène au test bactérien de mutation inverse (test d'Ames). La clindamycine ne s'est pas révélée mutagène ou clastogène in vitro dans des tests cytogénétiques du micronoyau chez le rat.
Trétinoïne
La trétinoïne ne s'est pas révélée mutagène ou clastogène dans des études standards de génotoxicité in vitro et/ou in vivo. La trétinoïne (à la dose élevée de 200 μg/ml) n'a pas induit d'aberrations chromosomiques structurelles ou numériques dans des lymphocytes du sang périphérique humain et dans des systèmes de test avec ou sans activation par un extrait de foie S9. La trétinoïne (à la dose limite testée de 5000 μg/plaque) ne s'est pas révélée mutagène au test bactérien de mutation inverse (test d'Ames). La trétinoïne (à la dose limite testée de 2000 mg/kg) ne s'est pas révélée mutagène au test du micronoyau in vivo chez le rat.
Carcinogénicité cutanée
La carcinogénicité cutanée de la formulation d'Acnatac gel n'a pas été étudiée. La carcinogénicité cutanée d'un gel topique de phosphate de clindamycine à 1,2% (similaire à Acnatac gel) et d'un gel topique de trétinoïne ayant une concentration supérieure à celle d'Acnatac gel ont été étudiées dans des expérimentations animales séparées.
Clindamycine
La clindamycine en application cutanée pendant toute la vie ne s'est pas révélée carcinogène chez la souris. La carcinogénicité cutanée de la clindamycine sous forme de gel topique de phosphate de clindamycine à 1,2% (similaire à Acnatac gel) a été évaluée dans le cadre d'une application topique quotidienne sur deux ans chez des souris CD-1. Les doses examinées de phosphate de clindamycine en application cutanée étaient équivalentes à 13 et à 72 fois la dose thérapeutique d'Acnatac gel recommandée chez l'être humain pour le traitement de l'acné (1 g du médicament pour 60 kg de poids corporel) en supposant une absorption complète et en se basant sur une comparaison de la surface corporelle entre les espèces.
Trétinoïne
La trétinoïne en application cutanée pendant toute la vie ne s'est pas révélée carcinogène chez la souris. La carcinogénicité cutanée de la trétinoïne sous forme de gel topique présentant une concentration de 0,1%, supérieure à celle d'Acnatac gel, a été évaluée dans le cadre d'une application topique trois fois par semaine sur deux ans chez des souris CD-1. Les doses examinées de trétinoïne en application cutanée étaient équivalentes à 29 fois la dose thérapeutique d'Acnatac gel recommandée pour le traitement de l'acné (1 g du médicament pour 60 kg de poids corporel) en supposant une absorption complète et en se basant sur une comparaison de la surface corporelle entre les espèces.
Carcinogénicité systémique
La carcinogénicité systémique a été étudiée dans des expérimentations animales pour le phosphate de clindamycine, mais non pour la trétinoïne.
Clindamycine
La clindamycine administrée par voie orale pendant toute la vie ne s'est pas révélée carcinogène chez le rat. La carcinogénicité orale de la clindamycine a été évaluée à l'aide d'une administration orale forcée d'un gel de phosphate de clindamycine à 1% chez des rats Sprague-Dawley sur une période de 2 ans. Les doses examinées de phosphate de clindamycine en administration orale étaient équivalentes à 9 et à 29 fois la dose thérapeutique d'Acnatac gel recommandée chez l'être humain pour le traitement de l'acné en supposant une absorption complète et en se basant sur une comparaison de la surface corporelle entre les espèces.
Trétinoïne
La trétinoïne n'a pas été étudiée quant à sa carcinogénicité systémique.
Photocarcinogénicité
La photocarcinogénicité de la formulation d'Acnatac gel n'a pas été étudiée. La photocarcinogénicité d'un gel topique de phosphate de clindamycine à 1% (similaire à Acnatac gel) et d'un gel topique de la trétinoïne ont été évaluées dans des expérimentations animales séparées.
Clindamycine
La preuve existante d'une photocarcinogenèse accrue due au phosphate de clindamycine topique ne permet pas de tirer des conclusions définitives. La photocarcinogénicité de la clindamycine sous forme de gel topique de phosphate de clindamycine à 1,2% (similaire à Acnatac gel) a été évaluée chez des souris albinos sans poils SKH1(hr/hr)BR à l'aide d'une exposition à des rayons UV 5 jours par semaine sur 40 semaines avec et sans application du gel, avec une durée d'observation de 52 semaines. En comparaison avec le gel de contrôle (excipient), la clindamycine n'a pas raccourci le temps écoulé jusqu'au développement de tumeurs. La dose examinée de clindamycine en application cutanée était équivalente à 43 fois la dose thérapeutique d'Acnatac gel recommandée chez l'être humain pour le traitement de l'acné (1 g du médicament pour 60 kg de poids corporel) en supposant une absorption complète et en se basant sur une comparaison de la surface corporelle entre les espèces.
Trétinoïne
La trétinoïne topique accroît la photocarcinogénicité chez les souris sans poils. La photocarcinogénicité d'un gel de trétinoïne a été évaluée chez des souris albinos sans poils SKH1 à l'aide d'une exposition aux UV pendant 28 semaines, lors d'une application topique quotidienne du gel, avec une durée d'observation de 55 semaines. Lors d'une exposition aux UV dans le cadre d'un traitement topique par la trétinoïne (0,001% et 0,01%) à des doses équivalentes à 0,2 et à 2 fois la dose thérapeutique d'Acnatac gel recommandée chez l'être humain pour le traitement de l'acné (1 g du médicament pour 60 kg de poids corporel) en supposant une absorption complète et en se basant sur une comparaison de la surface corporelle entre les espèces, la durée médiane jusqu'au développement de tumeurs était raccourcie et le nombre de tumeurs était accru. Aucune valeur NOAEL n'a été définie pour la photocarcinogénicité de la trétinoïne.
Toxicité sur la reproduction et le développement
Dans une étude sur la fertilité et la toxicité embryo-fœtale chez le lapin, Acnatac gel en application topique n'a eu aucun effet sur la fertilité ou sur le développement embryo-fœtal. Chez des lapines de la race néo-zélandaise blanche, on a procédé pendant une période commençant deux semaines avant une insémination artificielle et allant jusqu'au 18e jour de la gestation à l'application topique d'Acnatac gel à des doses équivalentes à 1,2, 3,5 et à 12 fois la dose thérapeutique d'Acnatac gel recommandée chez l'être humain pour le traitement de l'acné (1 g du médicament pour 60 kg de poids corporel) en supposant une absorption complète et en se basant sur une comparaison de la surface corporelle entre les espèces. On n'a constaté aucune toxicité pour la mère et aucune toxicité pour le développement.
Clindamycine
La clindamycine en administration systémique n'influence pas la fertilité, la capacité d'accouplement, le développement embryonnaire ou le développement postnatal. Les doses examinées de clindamycine orale ne se sont pas révélées tératogènes chez le rat et la souris. Les doses étaient équivalentes à plus de 575 fois et à 48 fois la dose thérapeutique d'Acnatac gel recommandée chez l'être humain pour le traitement de l'acné (1 g du médicament pour 60 kg de poids corporel) en supposant une absorption complète et en se basant sur une comparaison de la surface corporelle entre les espèces. La clindamycine en administration sous-cutanée n'a pas été tératogène chez le rat à des doses équivalentes à 170 fois la dose thérapeutique d'Acnatac gel recommandée chez l'être humain pour le traitement de l'acné en supposant une absorption complète et en se basant sur une comparaison de la surface corporelle entre les espèces.
Trétinoïne
Les effets tératogènes de la trétinoïne en administration systémique ainsi que ses effets sérieux sur la fertilité et sur le développement périnatal et postnatal sont déjà bien connus. Dans différents modèles animaux, l'administration orale de trétinoïne pendant le développement embryonnaire a provoqué des anomalies du développement, la mort du fœtus et des altérations du comportement. Il est apparu que ces effets dépendent de la dose utilisée, du degré d'exposition systémique de la mère à la substance, du stade de l'organogenèse et de la localisation de la trétinoïne chez l'embryon. La trétinoïne a aussi des effets sérieux sur la fertilité, la mise bas, le déroulement de la mise bas, la lactation, l'activité néonatale et la viabilité, la croissance postnatale et le développement postnatal des petits. La plus faible valeur NOAEL de la trétinoïne mentionnée dans la littérature pour la toxicité développementale est de 1 mg/kg/jour; elle a été déterminée dans le cadre d'une administration orale chez le rat. Cette dose correspond à une dose de 0,15 mg/kg/jour chez l'être humain, équivalente à 37 fois la dose thérapeutique maximale recommandée pour le traitement de l'acné sur la base d'une comparaison de la surface corporelle entre les espèces. L'exposition systémique à la trétinoïne est nettement plus faible à la suite d'une application topique qu'à la suite d'une administration orale. Dans neuf études tératologiques sur dix avec application topique chez le rat et le lapin, les différentes formulations de trétinoïne n'ont pas entraîné d'effets tératogènes. Dans une des dix études, l'application topique de trétinoïne a provoqué des effets sur les fœtus liés au traitement, incluant un retard d'ossification et une survenue accrue de côtes surnuméraires, à des doses cutanées équivalentes à 40 fois la dose thérapeutique d'Acnatac gel recommandée chez l'être humain pour le traitement de l'acné en supposant une absorption complète et en se basant sur une comparaison de la surface corporelle entre les espèces.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
À utiliser dans les 3 mois après ouverture
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Ne pas congeler.
Conserver le tube bien fermé.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62513 (Swissmedic).

Présentation

Acnatac gel est disponible en tube d'aluminium de 30 grammes. [A]

Titulaire de l’autorisation

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Avril 2023.