Pharmacocinétique

Absorption
Sur la base d'études de pharmacocinétique de population, les paramètres pharmacocinétiques simulés pour les posologies recommandées sont représentés dans le tableau ci-dessous:

* Buccolam n'est pas indiqué pour les enfants âgés de 3 à 6 mois.
** Les paramètres pharmacocinétiques simulés chez les adultes ont été déterminés sur la base de données issues d'une étude de biodisponibilité réalisée sur des adultes sains. Aucun sujet de plus de 68 ans ni obèse n'a été inclus dans l'étude.
Après administration buccale, le midazolam est absorbé rapidement. La concentration plasmatique maximale est atteinte en 30 minutes. Chez l'adulte, la biodisponibilité absolue de midazolam administré par voie buccale est d'environ 75%. La biodisponibilité du midazolam administré par voie buccale a été évaluée à 87% chez des enfants présentant un paludisme sévère et des convulsions.
Distribution
Le midazolam est très lipophile et fortement distribué. Le volume de distribution à l'état d'équilibre après administration buccale est évalué à 5.3 l/kg.
La liaison du midazolam aux protéines plasmatiques est d'environ 96-98%. La majeure partie de la liaison aux protéines plasmatiques concerne l'albumine. Le midazolam passe lentement et en quantités non significatives dans le liquide céphalo-rachidien. Il a été démontré que chez l'être humain, le midazolam traverse lentement le placenta et pénètre dans la circulation fœtale. De faibles quantités de midazolam sont retrouvées dans le lait maternel.
Métabolisme
Le midazolam est presque entièrement éliminé par biotransformation. La fraction de la dose éliminée par le foie est évaluée à 30-60%. Le midazolam est hydroxylé par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 et le principal métabolite urinaire et plasmatique est l'alpha-hydroxy-midazolam. Après administration par voie buccale, le quotient AUC (aire sous la courbe) alpha-hydroxy-midazolam/midazolam est de 0.46 chez les enfants et 0.28 chez les adultes.
Une étude pharmacocinétique de population a montré des taux de métabolites plus élevés chez les patients pédiatriques plus jeunes que chez les patients pédiatriques plus âgés, ce qui permet de conclure que ces taux sont probablement plus importants chez les enfants que chez les adultes.
Élimination
Chez l'enfant la clairance plasmatique du midazolam administré par voie buccale est de 30 ml/kg/min. Les demi-vies d'élimination initiale et terminale sont respectivement de 27 et de 204 minutes. Le midazolam est éliminé principalement par voie rénale (60-80% de la dose injectée) et il est retrouvé sous forme d'alpha-hydroxy-midazolam glucuroconjugué. Moins de 1% de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme inchangée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
L'exposition au midazolam après utilisation dans la cavité buccale chez des sujets adultes sains entre 60 et 68 ans (n = 4) n'a montré aucune différence pertinente par rapport à des adultes sains plus jeunes. L'exposition après utilisation dans la cavité buccale chez des adultes de plus de 68 ans n'est pas connue. Elle peut cependant être accrue, étant donné que la demi-vie d'élimination peut être jusqu'à quatre fois plus longue après l'administration par voie intraveineuse.
Patients obèses
La demi-vie moyenne du midazolam après utilisation dans la cavité buccale chez les adultes ayant un IMC entre 30 et 34 (n = 6) n'a montré aucune différence pertinente par rapport aux adultes ayant un IMC entre 25 et 30 (8.4 heures contre 5.5 heures). La demi-vie moyenne n'est pas connue chez les adultes ayant un IMC de plus de 34. Elle peut cependant être accrue, étant donné que la demi-vie moyenne est plus longue chez les patients obèses que chez les patients non obèses (5.9 heures contre 2.3 heures). Cela est dû à une augmentation d'environ 50% du volume de distribution corrigé pour le poids corporel total. La clairance n'est pas significativement différente chez les patients obèses et non obèses.
Patients avec troubles de la fonction hépatique
Chez les patients cirrhotiques, la demi-vie d'élimination peut être plus longue et la clairance plus faible que chez les volontaires sains (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients avec troubles de la fonction rénale
La demi-vie d'élimination chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique est comparable à celle des volontaires sains.
Chez les patients en état critique, la demi-vie d'élimination du midazolam est prolongée jusqu'à six fois.
Patients avec insuffisance cardiaque
La demi-vie d'élimination est plus longue chez les patients présentant une insuffisance cardiaque décompensée que chez les volontaires sains (voir «Mises en garde et précautions»).
Exposition après une seconde dose au cours de la même crise convulsive
Les données d'exposition simulées montrent que l'AUC totale est à peu près doublée lorsqu'une seconde dose est administrée resp. 10, 30 et 60 minutes après la première dose.
Une seconde dose administrée 10 minutes après la première dose entraîne une multiplication significative par 1.7 à 1.9 de la Cmax moyenne. En cas d'administration après 30 et 60 minutes, une élimination significative du midazolam survient déjà, et de ce fait l'augmentation moyenne de la Cmax est moins prononcée: multiplication par 1.3 à 1.6, respectivement de 1.2 à 1.5 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).