Composition

Principes actifs
Candésartan cilexétil
Excipients
Comprimé de 4 mg:
Carmellose calcique, hyprolose, stearate de magnésium, amidon de maïs, macrogol 8000
1 comprimé de 4 mg contient 93.4 mg lactose monohydraté.
Comprimés de 8, 16 et 32 mg:
Carmellose calcique, hyprolose, stearate de magnésium, amidon de maïs, macrogol 8000, oxyde de fer (E172)
1 comprimés de 8 mg contient 89.4 mg lactose monohydraté.
1 comprimés de 16 mg contient 81.3 mg lactose monohydraté.
1 comprimés de 32 mg contient 162.7 mg lactose monohydraté.

Indications/Possibilités d’emploi

Adultes
Hypertension essentielle.
Insuffisance cardiaque avec une fraction d’éjection ventriculaire gauche ≤40% en cas d’intolérance aux inhibiteurs de l’ECA ou en traitement adjuvant aux inhibiteurs de l’ECA chez les patients atteints d’une insuffisance cardiaque symptomatique malgré un traitement optimal en cas d’intolérance aux antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes. Des effets secondaires apparus suite à un traitement avec des inhibiteurs de l’ECA dus à une influence générale sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (p.ex. insuffisance rénale progressive, hyperkaliémie) ne constituent pas une indication pour CANDESARTAN CHEPLAPHARM.
Enfants et adolescents âgés de 1 à 17 ans
Hypertension chez l’enfant ou l’adolescent âgé de 1 à 17 ans

Posologie/Mode d’emploi

CANDESARTAN CHEPLAPHARM est administré une fois par jour. Il peut être pris lors des repas ou en dehors de ceux-ci.

*Chez les patients présentant une réduction insuffisante de la tension artérielle sous CANDESARTAN CHEPLAPHARM, il est recommandé d’associer un diurétique thiazidique.
**Pour l’augmentation de la dose au début du traitement, la dose est doublée à intervalles d’au moins 2 semaines jusqu’à ce que la dose cible de 32 mg ou la plus forte dose tolérée soit atteinte (voir «Mises en garde et précautions»).
Utilisation en association
CANDESARTAN CHEPLAPHARM peut être utilisé en association avec d’autres hypotenseurs et avec d’autres médicaments pour le traitement de l’insuffisance cardiaque, y compris des inhibiteurs de l’ECA, des bêta-bloquants, des diurétiques et des digitaliques ou une combinaison de ces médicaments. L’association d’un inhibiteur de l’ECA, d’un diurétique d’épargne potassique et de CANDESARTAN CHEPLAPHARM est déconseillée et ne doit être envisagée qu’après une évaluation soigneuse des bénéfices et risques potentiels (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Instructions spéciales pour le dosage
Utilisation chez les patients âgés
Une adaptation de la dose initiale n’est pas nécessaire chez les patients âgés.
Utilisation dans l’insuffisance rénale
Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients présentant une diminution légère à modérée de la fonction rénale (c.-à-d. une clearance de la créatinine de 30-89 ml/min/1.73 m² de surface corporelle). L’expérience clinique est limitée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (c.-à-d. clearance de la créatinine <30 ml/min/1.73 m² de surface corporelle). La dose initiale est de 4 mg (voir «Mises en garde et précautions»).
CANDESARTAN CHEPLAPHARM n’a pas été étudié chez les enfants présentant un débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 ml/min/1.73 m².
Utilisation dans l’insuffisance hépatique
Un ajustement de la posologie par titration est recommandé chez les patients atteints d’une maladie hépatique chronique légère à modérée. Une dose faible initiale de 4 mg devrait être envisagée. CANDESARTAN CHEPLAPHARM ne doit pas être administré en cas de trouble sévère de la fonction hépatique et/ou cholestase (voir «Contre-indications»).
Utilisation chez l’enfant et l’adolescent
CANDESARTAN CHEPLAPHARM est contre-indiqué chez l’enfant âgé de moins d’un an (voir «Contre-indications»). La sécurité d’emploi et l’efficacité n’ont pas été étudiées chez l’enfant et l’adolescent souffrant d'insuffisance cardiaque.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients
Insuffisance hépatique sévère et/ou cholestase
Grossesse et allaitement
Enfants âgés de moins d’un an
L’usage du candésartan est contre-indiqué chez les patients atteints d’œdème angioneurotique héréditaire ou qui ont présenté un œdème angioneurotique lors d’un traitement antérieur par un inhibiteur de l’ECA ou par un antagoniste du récepteur de l’angiotensine II.
Association de CANDESARTAN CHEPLAPHARM avec l’aliskirène chez les patients diabétiques (diabète type 1 et 2) ainsi que chez les patients insuffisants rénaux (GFR <60ml/min/1.73 m²; voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité/œdème angioneurotique
Chez des patients traités par le candésartan, on a observé, très rarement, des œdèmes angioneurotiques du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx. Dans ces cas, il faut immédiatement arrêter le traitement par CANDESARTAN CHEPLAPHARM et surveiller étroitement le patient jusqu’à disparition de la tuméfaction. Les patients qui ont des antécédents d’œdème angioneurotique non imputable à un traitement antihypertenseur pourraient être exposés à un risque accru d’œdème angioneurotique déclenché par le traitement par CANDESARTAN CHEPLAPHARM (voir «Contre-indications»).
Angio-œdème intestinal
Chez des patients traités par des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II, y compris du candésartan cilexétil, des angio-œdèmes intestinaux ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). Des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements ou de la diarrhée sont survenus chez ces patients. Les symptômes ont disparu après l’arrêt des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II. En cas de diagnostic d’un angio-œdème intestinal, il convient d’arrêter le candésartan cilexétil et d’instaurer une surveillance adéquate jusqu’à la disparition totale des symptômes.
Généralités
Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent principalement de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple patients atteints d’une insuffisance cardiaque grave décompensée ou de maladies rénales, y compris de sténose des artères rénales), on a établi une relation entre des manifestations telles qu’hypotension aiguë, azotémie, oligurie ou rare insuffisance rénale aiguë et le traitement par des médicaments actifs sur ce système.
Une hypotension peut survenir pendant le traitement par CANDESARTAN CHEPLAPHARM chez des patients insuffisants cardiaques. Comme décrit pour d’autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, une hypotension peut apparaître chez les patients présentant une hypovolémie. L’hypovolémie doit être corrigée avant le début du traitement et le début du traitement doit être effectué sous surveillance médicale stricte.
Comme pour tous les antihypertenseurs, une diminution excessive de la pression sanguine chez les patients atteints d’une maladie cardiaque ischémique ou de maladies artériosclérotiques cérébro-vasculaires peut entraîner un infarctus du myocarde ou une attaque d’apoplexie.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone
Voir «Interactions»
Patients atteints de sténoses des artères rénales
D’autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, comme les inhibiteurs de l’ECA, peuvent élever l’urémie et la créatininémie chez les patients ayant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténose de l’artère d’un rein unique. Ceci pourrait aussi être le cas avec les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II.
Insuffisance rénale
Comme pour d’autres substances bloquant le système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications au niveau de la fonction rénale sont prévisibles chez les patients sensibles prenant CANDESARTAN CHEPLAPHARM.
Une surveillance régulière des taux sanguins du potassium et de la créatinine doit être prise en considération chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale sévère et traités par CANDESARTAN CHEPLAPHARM. Des adaptations posologiques sont nécessaires chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi»). L’expérience chez le patient présentant une insuffisance rénale très sévère ou une insuffisance rénale en stade terminal est minime (par ex. clearance de la créatinine <15 ml/min/1.73 m² de surface corporelle).
Un contrôle régulier de la fonction rénale s’impose chez les patients insuffisants cardiaques. Une surveillance de la créatininémie et de la potassémie est recommandée durant la période de titration de la dose.
Patients pédiatriques souffrant d’insuffisance rénale: CANDESARTAN CHEPLAPHARM n’a pas été étudié chez les enfants présentant un débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 ml/min/1.73 m².
Transplantation rénale
Les expériences cliniques disponibles sur l’utilisation de CANDESARTAN CHEPLAPHARM chez les patients ayant subi uni transplantation rénale sont limitées.
Sténose des valvules aortiques et mitrales ou cardiopathie hypertrophique obstructive
Comme pour l’utilisation d’autres vasodilatateurs, une prudence toute particulière est requise chez les patients atteints de sténoses des valvules aortiques ou mitrales importantes sur le plan hémodynamique ou d’une cardiomyopathie hypertrophique obstructive.
Hyperkaliémie
Au vu de l’expérience acquise avec d’autres médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone, l’administration concomitante de diurétiques d’épargne potassique, de produits contenant du potassium (produits utilisés à titre de complément ou comme apport substitutif de sel de potassium) et d’autres substances qui augmentent la kaliémie (par exemple l’héparine, le cotrimoxazole) peut provoquer une augmentation des taux sériques de potassium chez les hypertendus.
Une hyperkaliémie peut survenir chez le patient insuffisant cardiaque traité par CANDESARTAN CHEPLAPHARM. Un contrôle régulier de la potassémie est recommandé chez les patients insuffisants cardiaques durant le traitement par CANDESARTAN CHEPLAPHARM, spécialement lorsqu’ils sont traités simultanément par un inhibiteur de l’ECA ou un diurétique d’épargne potassique comme par ex. la spironolactone.
Anesthésie et interventions chirurgicales
Chez les patients traités par des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II, une hypotension peut survenir pendant une anesthésie et lors des interventions chirurgicales, par suite de l’inhibition du système rénine-angiotensine. Dans de très rares cas, l’hypotension peut être suffisamment sévère pour exiger l’administration intraveineuse de liquide et/ou d’un vasopresseur.
Lactose
Ce médicament contient lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Interactions

Les études des interactions menées in vitro indiquent que le candésartan n’inhibe pas les iso-enzymes CYP2C9 et CYP3A4. Au vu des données recueillies in vitro, on peut conclure qu’in vivo il n’y a pas d’interactions entre le candésartan et les médicaments dont le métabolisme fait intervenir les iso-enzymes du cytochrome P450 appelées CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4.
Les principes actifs qui ont été examinés en clinique dans les études pharmacocinétiques sont entre autres l’hydrochlorothiazide, la warfarine, la digoxine, les contraceptifs oraux (par ex. éthinyloestradiol/lévonorgestrel), le glibenclamide, la nifédipine et l’énalapril. Aucune interaction présentant une signification clinique n’a été constatée dans ces études.
Etant donné que les enzymes participant au métabolisme de l’acénocoumarol et de la phénprocoumone sont largement inconnues, et que l’interaction avec le candésartan cilexétil n’a pas fait l’objet d’études, la prudence est recommandée lors de la prise simultanée de candésartan cilexétil et des anticoagulants mentionnés. Un contrôle étroit de la coagulation (temps de prothrombine) est indispensable, au moins au début du traitement, à l’arrêt du traitement et lors d’augmentations de la posologie.
En cas de traitement concomitant par des inhibiteurs de l’ECA et du lithium, on a rapporté une augmentation réversible de la lithémie accompagnée de manifestations toxiques. Un effet similaire pourrait aussi survenir avec des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II tels que CANDESARTAN CHEPLAPHARM. Il est donc nécessaire de contrôler soigneusement la concentration sérique de lithium en cas de traitement concomitant par CANDESARTAN CHEPLAPHARM.
Une diminution de la baisse tensionnelle peut apparaître lors de l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA-II), y compris CANDESARTAN CHEPLAPHARM, et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris des inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l’acide acétylsalicylique ou d’autres AINS non sélectifs).
L’association d’inhibiteurs de l’ECA ou d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II avec les AINS non stéroïdiens peut entraîner un risque accru d’aggravation de la fonction rénale allant jusqu’à une défaillance rénale aiguë. Des valeurs sériques élevées de potassium peuvent apparaître en particulier chez les patients ayant une insuffisance rénale existante. L’association de médicaments mentionnée doit être utilisée avec précaution, notamment chez le patient âgé. Les patients doivent être suffisamment hydratés et la fonction rénale doit être périodiquement contrôlée au début et pendant le traitement.
L’effet hypotenseur de CANDESARTAN CHEPLAPHARM peut être renforcé par la prise simultanée d’autres antihypertenseurs.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est prouvé que l’administration simultanée d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskirène augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris de défaillance rénale aigüe). Un double blocage du SRAA par l’administration simultanée d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskirène est donc déconseillé. Si le traitement par un double blocage s’avère absolument indispensable, il ne doit être utilisé que sous la surveillance d’un spécialiste, avec des contrôles réguliers de la fonction rénale, des taux d’électrolytes et de la pression artérielle. Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être utilisés simultanément chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
La prise simultanée de CANDESARTAN CHEPLAPHARM et d’aliskirène n’est pas recommandée. Chez certains patients, cette association est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
La triple association d’un inhibiteur de l’ECA, d’un antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes et de candésartan est également déconseillée. De telles associations ne doivent être utilisées que sous la surveillance d’un spécialiste, avec des contrôles réguliers de la fonction rénale, des taux d’électrolytes et de la pression artérielle.
La biodisponibilité du candésartan n’est pas influencée par l’alimentation.
Aucune étude sur les interactions n’a été menée auprès d’enfants ou d’adolescents (âgés de 1 à 17 ans).

Grossesse, Allaitement

L’utilisation de CANDESARTAN CHEPLAPHARM est contre-indiquée pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Les patientes sous CANDESARTAN CHEPLAPHARM doivent en être instruites avant d’envisager une grossesse, afin qu’elles puissent discuter les options appropriées avec le médecin traitant. Si une grossesse est constatée, il faut immédiatement arrêter le traitement par CANDESARTAN CHEPLAPHARM et éventuellement initier un traitement alternatif. Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II induisent des effets toxiques chez le foetus (altération de la fonction rénale, oligohydramnios, ossification retardée du crâne) et chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).
Allaitement: On ignore si le candésartan est éliminé dans le lait maternel chez la femme. On a en revanche retrouvé le candésartan dans le lait de rates. Il ne faut pas administrer CANDESARTAN CHEPLAPHARM pendant l’allaitement. Afin d’exclure tout effet indésirable potentiel pour l’enfant au sein, il est recommandé d’interrompre l’allaitement si le traitement par CANDESARTAN CHEPLAPHARM s’avère essentiel (voir «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

On ne dispose pas d’études concernant l’effet de CANDESARTAN CHEPLAPHARM sur la capacité de réaction lors de la conduite automobile ou de l’utilisation de machines. En raison des effets indésirables possibles (vertiges, fatigue) la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
Très fréquents (≥1/10); fréquents (<1/10, ≥1/100); occasionnels (<1/100, ≥1/1'000); rares (<1/1'000, ≥1/10'000); très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Traitement de l’hypertension
Des études cliniques contrôlées ont montré que CANDESARTAN CHEPLAPHARM présente un profil d’effets secondaires comparable au placebo. De façon générale, les effets secondaires ont été légers et transitoires. La survenue d’effets secondaires n’a pas de rapport avec le dosage, l’âge ou le sexe. L’arrêt du traitement à la suite d’effets secondaires a été presque identique avec le candésartan cilexétil (2.4%) et avec le placebo (2.6%).
Enfants et adolescents âgés de 1 à 17 ans
Les études sur les effets indésirables du traitement de l’hypertension chez l’enfant et l’adolescent ont fourni des résultats comparables à ceux obtenus dans les études chez l’adulte. Les données disponibles sur les enfants et les adolescents sont limitées.
Traitement de l’insuffisance cardiaque
Le profil des effets indésirables de CANDESARTAN CHEPLAPHARM observé chez les patients insuffisants cardiaques reflétait la pharmacologie du principe actif et l’état de santé des patients. Dans le programme d’études cliniques CHARM qui comparait CANDESARTAN CHEPLAPHARM à des doses allant jusqu’à 32 mg (n=3803) à un placebo (n=3796), un arrêt du traitement pour causes d’effets indésirables a été observé chez 21% des patients du groupe candésartan cilexétil et chez 16.1% des patients du groupe placebo.
Infections et infestations
Fréquents: infections des voies respiratoires
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rares: leucopénie, neutropénie, agranulocytose
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rares: hyperkaliémie*, hyponatrémie
Affections du système nerveux
Fréquents: obnubilation/vertiges, céphalées
Très rares: vertiges*
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquence inconnue: acouphènes (tinnitus)
Affections vasculaires
Fréquents (fréquent seulement chez des patients insuffisants cardiaques): hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rares: toux*
Affections gastro-intestinales
Très rares: nausée, angio-œdème intestinal
Affections hépatobiliares
Très rares: élévation des valeurs des enzymes hépatiques, anomalie des fonctions hépatiques ou hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rares: angioœdème, rash, urticaire, prurit
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: douleurs dorsales
Très rares: arthralgie, myalgie
Affections du rein et des voies urinaires
Très rares: insuffisance rénale* y compris défaillance rénale chez le patient sensible (voir «Mises en garde et précautions»)
Investigations
Très rares: élévation des taux de créatinine, d’acide urique et de potassium*
*Ces effets indésirables ont été très rarement observés chez des hypertendus après la mise sur le marché; par contre, ils ont été fréquents dans les études cliniques chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque.
Les autres effets indésirables observés pendant les études cliniques de l’hypertension sont les suivants (fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)): douleurs thoraciques, albuminurie, fièvre, paresthésies, tachycardie, palpitations, augmentation du taux de créatine-phosphokinase, hyperglycémie, hypertriglycéridémie, hyperuricémie, épistaxis, anxiété, dépression, dyspnée, hématurie, angine de poitrine, œdèmes et infarctus du myocarde. Un lien de causalité entre ces effets indésirables et le candésartan cilexétil n’est pas élucidé.
Examens de laboratoire
De façon générale, CANDESARTAN CHEPLAPHARM n’a pas eu d’effet significatif en clinique sur les examens de laboratoire courants. Comme pour d’autres inhibiteurs de l’axe rénine-angiotensine-aldostérone, une légère diminution de l’hémoglobine a été observée. Une élévation de la créatinine, de l’urée ou du potassium, ainsi qu’une diminution du sodium ont été observées.
Une augmentation des taux sériques d’ALAT (SGPT) a été observée un peu plus souvent sous CANDESARTAN CHEPLAPHARM que sous placebo (1.3% vs. 0.5%). Aucun examen de laboratoire de routine n’est nécessaire pour les hypertendus traités par CANDESARTAN CHEPLAPHARM.
Une surveillance régulière de la créatininémie et de la potassémie est recommandée chez le patient insuffisant cardiaque (voir «Mises en garde et précautions»).
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes
Les considérations pharmacologiques laissent présager qu’un surdosage de CANDESARTAN CHEPLAPHARM devrait se manifester par une hypotension et des vertiges. Quelques patients qui avaient pris des doses de candésartan cilexétil allant jusqu’à 672 mg ont parfaitement récupéré.
Mesures
Si une hypotension survient, un traitement symptomatique doit être mis en route et les fonctions vitales doivent être surveillées. Le patient doit être mis en décubitus dorsal avec les jambes relevées. Si cela n’est pas suffisant, le volume plasmatique doit être augmenté par une perfusion, par ex. avec une solution saline isotonique. Un sympathomimétique peut être administré si toutes ces mesures ne suffisent pas.
Le candésartan n’est pas excrété par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC
C09CA06
Mécanisme d’action
L’angiotensine II est l’hormone vasoactive la plus importante du système rénine-angiotensine-aldostérone et joue un rôle significatif dans la pathophysiologie de l’hypertension, de l’insuffisance cardiaque et d’autres maladies cardiovasculaires. Elle joue aussi un rôle important dans la pathogenèse de l’hypertrophie et des dégâts aux organes cibles. Les effets physiologiques les plus importants de l’angiotensine II, comme la vasoconstriction, la stimulation de l’aldostérone, la régulation du bilan hydrosodé et la stimulation de la croissance cellulaire, sont provoqués par l’intermédiaire des récepteurs du type 1 (AT1).
Le candésartan cilexétil est une prodrogue destinée à la prise orale. Elle est rapidement transformée par esterhydrolyse en candésartan, le principe actif, pendant l’absorption dans le tractus gastro-intestinal. Le candésartan est un antagoniste des récepteurs à l’angiotensine II, sélectif pour les récepteurs AT1, qui ne possède pas d’activité agoniste. Le candésartan présente une liaison stable aux récepteurs et une dissociation lente de ceux-ci.
Le candésartan n’inhibe pas l’ECA, qui transforme l’angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Comme il n’y a pas d’effet sur la dégradation des kinines ou sur le métabolisme d’autres substances comme la substance P, un rapport entre les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II et la toux est improbable. Cela a été confirmé lors d’études cliniques contrôlées avec CANDESARTAN CHEPLAPHARM, qui comparent le candésartan cilexétil à des inhibiteurs de l’ECA. Le candésartan ne lie, ni bloque aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique intervenant dans le contrôle des mécanismes cardio-vasculaires.
L’antagonisation des récepteurs à l’angiotensine II (AT1) provoque une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d’angiotensine I et d’angiotensine II. La concentration plasmatique d’aldostérone diminue.
Pharmacodynamique
Lors d’hypertension, CANDESARTAN CHEPLAPHARM provoque une baisse de la pression artérielle dose-dépendante et durable. L’action antihypertensive est due à une diminution de l’ensemble des résistances périphériques, tandis que la fréquence cardiaque, le volume systolique et le débit cardiaque ne sont pas perturbés. Il n’y a pas d’élément en faveur d’une hypotension de première dose sévère ou excessive ou d’un effet rebond à l’arrêt du traitement.
Après administration d’une dose unique, l’effet antihypertenseur apparaît en général en 2 heures. Si le traitement est poursuivi, la baisse maximale de tension artérielle avec chaque dosage est atteinte en 4 semaines et peut être maintenue par un traitement à long terme. CANDESARTAN CHEPLAPHARM provoque une baisse efficace de la tension artérielle pendant la totalité des 24 heures séparant deux prises, avec un rapport Trough/Peak qui confirme la possibilité d’une seule administration quotidienne. CANDESARTAN CHEPLAPHARM peut être pris en monothérapie ou, si son effet est insuffisant, en association avec d’autres antihypertenseurs, comme les diurétiques thiazidiques et les antagonistes du calcium du type dihydropyridine. CANDESARTAN CHEPLAPHARM a la même efficacité chez tous les patients, quel que soit leur âge ou leur sexe.
CANDESARTAN CHEPLAPHARM possède des effets hémodynamiques au niveau des reins. Il élève le débit sanguin rénal et maintient le taux de filtration glomérulaire constant voire l’élève, tandis qu’il réduit les résistances vasculaires rénales et la fraction de filtration.
Efficacité clinique
Hypertension
Adultes
Chez les hypertendus atteints de diabète de type II, un traitement de 12 semaines par 8 mg à 16 mg de CANDESARTAN CHEPLAPHARM ne modifie ni la glycémie ni le profil lipidique.
L’étude SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) a étudié les effets d’un traitement antihypertenseur par le candésartan cilexétil sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, la cognition et la qualité de vie auprès de 4'937 patients âgés (entre 70 et 89 ans) souffrant d’hypertension (pression systolique 160-179 mmHg et/ou pression diastolique 90-99 mmHg).
Le tableau ci-dessous résume les résultats de l’étude pour les paramètres d’efficacité primaires (événements cardiovasculaires sévères) et leur composition. Les deux schémas thérapeutiques ont conduit à une baisse efficace des pressions systolique et diastolique et étaient en général bien tolérés. La cognition et la qualité de vie se sont bien maintenues dans les deux bras de l’étude.

*Chaque traitement antihypertenseur préalable a été standardisé à 12.5 mg d’hydrochlorothiazide 1×/jour avant la randomisation. Lorsque les valeurs de la pression systolique restaient constantes >160 mmHg et/ou celles de la pression diastolique >90 mmHg, un traitement antihypertenseur additionnel a été administré en plus de la médication de l’étude en double aveugle (candésartan cilexétil 8-16 mg ou placebo 1×/jour). Ce traitement additionnel a été administré à 49% des patients du groupe candésartan cilexétil et à 66% de ceux du groupe de contrôle.
Enfants et adolescents
L’effet antihypertenseur de CANDESARTAN CHEPLAPHARM a été étudié chez des enfants et adolescents hypertendus (âgés de 1 à 6 ans et de 6 à 17 ans) dans deux études randomisées multicentriques de détermination de la dose optimale, réalisées en double aveugle sur une durée de quatre semaines.
93 enfants âgés de 1 à 6 ans, dont 74% souffraient d’une maladie rénale, ont été randomisés pour recevoir une fois par jour une dose de suspension buvable de candésartan cilexétil 0.05 mg/kg, 0.20 mg/kg ou 0.40 mg/kg. Cette étude a examiné les variations de la pression systolique en fonction de la dose. Étant donné que l’étude n’a pas inclus de groupe sous placebo, la différence par rapport à la valeur initiale a probablement été surestimée par rapport à la baisse de tension effectivement obtenue. Néanmoins, par rapport aux valeurs initiales, la pression systolique/diastolique a été baissée de 6.0/5.2 mmHg, à 12.0/11.1 mmHg (sur l’ensemble du domaine de dosage du candésartan).
Dans une deuxième étude, 240 enfants âgés de 6 à 17 ans ont été randomisés dans un rapport 1:2:2:2 pour recevoir un placebo, une faible dose de CANDESARTAN CHEPLAPHARM, une dose moyenne de CANDESARTAN CHEPLAPHARM ou une dose élevée de CANDESARTAN CHEPLAPHARM. Les enfants pesant moins de 50 kg ont reçu une fois par jour une dose de 2 mg, 8 mg ou 16 mg de CANDESARTAN CHEPLAPHARM. Les enfants pesant plus de 50 kg ont reçu une fois par jour une dose de 4 mg, 16 mg ou 32 mg de CANDESARTAN CHEPLAPHARM. 47% des enfants étaient des Afro-américains et 29% étaient de sexe féminin. L’âge moyen était de 12.9 ans.
L’effet placebo corrigé sur la pression systolique/diastolique, toujours mesurée en position assise, a été de 4.9/3.0 à 7.5/7.2 mmHg aux différentes doses.
Parmi les enfants âgés de 6 à 17 ans, on a constaté un plus faible effet sur la tension artérielle chez les Afro-américains que chez les autres patients. Cette observation ne peut pas être confirmée pour les âges de 1 à 6 ans en raison du nombre insuffisant d’enfants de cette tranche d’âge participant à l’étude.
Insuffisance cardiaque
CANDESARTAN CHEPLAPHARM a diminué la résistance vasculaire systémique et la pression capillaire pulmonaire dans une étude hémodynamique réalisée chez 174 patients présentant une insuffisance cardiaque chronique (ICC) et une diminution de la fonction systolique ventriculaire gauche (fraction d’éjection ventriculaire gauche FEVG ≤40%).
L’effet du candésartan sur la mortalité et la morbidité a été recherché dans deux études multinationales, en double aveugle, contrôlées contre placebo réalisées chez des patients présentant une insuffisance cardiaque (classe NYHA II-IV et FEVG ≤40%) qui ont été traités soit par candésartan (n=2028) ou par une association de candésartan et d’inhibiteur de l’ECA (n=2548). Les patients sous un traitement de base optimal ont été randomisés vers le placebo ou vers CANDESARTAN CHEPLAPHARM (titration de 4 mg ou de 8 mg une fois par jour jusqu’à 32 mg une fois par jour ou jusqu’à la dose tolérée la plus élevée, soit 23 mg en moyenne) et ont été suivis pendant 40 mois en moyenne. Après six mois de traitement, 60% des patients qui prenaient encore le candésartan cilexétil (89%) recevaient la dose cible de 32 mg.
Le critère de jugement combiné de mortalité cardio-vasculaire ou de première hospitalisation en raison d’une insuffisance cardiaque chronique a été significativement réduit sous candésartan (rapport de risque [RR] 0.77; intervalle de confiance (IC) à 95%: 0.67 à 0.89, p<0.001) et sous candésartan administré en association à un inhibiteur de l’ECA (RR 0.85; IC à 95%: 0.75 à 0.96, p=0.011). Ceci correspond à une réduction du risque relatif de 23%, respectivement de 15%.
De même, le critère de jugement combiné de mortalité totale ou de première hospitalisation en raison d’une insuffisance cardiaque chronique a été significativement réduit sous candésartan (RR 0.80; IC à 95%: 0.70 à 0.92, p=0.001) et sous candésartan administré en association à un inhibiteur de l’ECA (RR 0.87; IC à 95%: 0.78 à 0.98, p=0.021). Dans l’analyse conjointe des deux études, l’évaluation de la mortalité totale a montré un RR de 0.88, avec un IC à 95% de 0.79-0.98, p=0.018.
Le traitement par CANDESARTAN CHEPLAPHARM a entraîné une amélioration de la classe NYHA fonctionnelle dans les deux études (p=0.008 et p=0.020).

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé en candésartan, le principe actif. La biodisponibilité absolue moyenne du candésartan est d’environ 40% après une prise orale d’une solution de candésartan cilexétil. Comparativement à une solution orale identique, la biodisponibilité relative du candésartan en comprimé est d’environ 34% avec une très faible variabilité.
Le pic moyen de concentration sérique (Cmax) est atteint 3 à 4 heures après la prise du comprimé. La concentration sérique du candésartan augmente de façon linéaire avec l’élévation des doses, dans l’intervalle thérapeutique. Aucune différence liée au sexe n’a été observée dans la pharmacocinétique du candésartan. L’aire sous la courbe (AUC) des concentrations sériques du candésartan en fonction du temps n’est pas significativement influencée par l’alimentation.
Distribution
Le candésartan est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution apparent est de 0.1 l/kg.
Métabolisme
Le candésartan est excrété essentiellement sous forme inchangée par voie urinaire et biliaire, et n’est éliminé qu’en petite proportion par métabolisme hépatique (CYP2C9). La demi-vie terminale du candésartan est d’environ 9 heures. Il n’y a pas d’accumulation après administration répétée.
Élimination
La clearance plasmatique totale du candésartan est d’environ 0.37 ml/min/kg avec une clearance rénale d’environ 0.19 ml/min/kg. L’élimination du candésartan par voie rénale se produit aussi bien par filtration glomérulaire que par sécrétion tubulaire active.
Après administration orale de candésartan cilexétil marqué au 14C, on retrouve environ 26% de la dose dans l’urine sous forme de candésartan et 7% sous forme de métabolite inactif. On trouve dans les fèces environ 56% de la dose administrée sous forme de candésartan et 10% sous forme de métabolite inactif.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Adultes: Chez les patients atteints de troubles légers à modérés de la fonction rénale, on a observé après administration répétée une augmentation de la Cmax de candésartan d’environ 50% et de l’AUC d’environ 70% par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. Sa demi-vie terminale n’a toutefois pas augmenté.
Chez les patients dont la fonction rénale était fortement réduite, on a observé une élévation de la Cmax de 50% et de l’AUC de 110%. Chez ces patients, la demi-vie terminale a pratiquement doublé.
La pharmacocinétique est comparable chez les patients hémodialysés et chez ceux dont la fonction rénale est fortement limitée (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Enfants et adolescents âgés de 1 à 17 ans: La pharmacocinétique de CANDESARTAN CHEPLAPHARM n’a pas été étudiée chez l’enfant et l’adolescent souffrant d’insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Adultes: Chez les patients présentant un trouble léger à modéré de la fonction hépatique (Child-Pugh-Score 6-9) on a observé (en moyenne) une augmentation de 64% de Cmax et une augmentation de 78% de l’AUC. L’expérience acquise en matière d’utilisation de CANDESARTAN CHEPLAPHARM chez les patients présentant des maladies hépatiques graves (Child-Pugh-Score >9) et/ou une cholestase est limitée (voir «Contre-indications»).
Patients âgés
Chez les patients âgés (plus de 65 ans), la Cmax présente une élévation d’environ 50% et l’AUC une élévation d’environ 80% par rapport à celles de patients jeunes. L’effet sur la tension artérielle et la survenue d’effets indésirables après administration de CANDESARTAN CHEPLAPHARM est comparable chez les patients âgés et jeunes.
Patients pédiatriques
Chez les enfants et adolescents (âgés de 1 à 17 ans), le taux plasmatique maximal (atteint au bout d’environ 4 heures) est plus de dix fois supérieur au taux mesuré 24 h après une dose unique.
Chez les enfants âgés de 1 à 6 ans ayant reçu 0.2 mg/kg, les taux plasmatiques ont évolué de façon similaire à ceux d’adultes ayant reçu 8 mg.
Les enfants âgés de plus de 6 ans ont présenté des taux plasmatiques évoluant de façon similaire à ceux d’adultes ayant reçu la même dose.
Les études de détermination de la dose optimale de candésartan ont permis de constater une corrélation entre la dose et l’augmentation des concentrations plasmatiques de candésartan.
La pharmacocinétique (Cmax et AUC) n’a pas été modifiée par l’âge, le sexe ou le poids corporel.
La pharmacocinétique du candésartan cilexétil n’a pas été étudiée chez les enfants âgés de moins d’un an.

Données précliniques

Toxicité
Aucun signe de toxicité systémique anormale ni de toxicité sur l’organe cible n’a été observé lors de l’administration de doses cliniquement significatives. Dans des études de sécurité d’emploi précliniques, le candésartan administré à haute dose à la souris, au rat, au chien et au singe a montré des effets sur les reins et sur la lignée sanguine des globules rouges. Le candésartan a entraîné une baisse des paramètres dépendants de la lignée érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Des effets sur les reins ont été déclenchés par le candésartan (par ex. néphrite interstitielle, augmentation de la taille des tubules, présence de tubules basophiles, augmentation des concentrations plasmatiques d’urée et de créatinine). Ces effets pourraient être secondaires à l’action hypotensive qui entraîne une modification de la circulation rénale. De plus, le candésartan entraîne une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires. On suppose que ces modifications sont dues à l’effet pharmacologique du candésartan. Aux doses thérapeutiques de candésartan chez l’être humain, les effets de type hyperplasie/hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires semblent n’avoir aucune signification clinique.
Toxicité sur la reproduction
Dans des expérimentations animales avec le candésartan cilexétil, on a constaté des lésions rénales néonatales et chez le foetus en fin de gestation. On suppose que le mécanisme responsable agit pharmacologiquement par l’intermédiaire des effets sur le système rénine-angiotensine-aldostérone.
Potentiel mutagène et cancérogène
Les données provenant des tests de mutagénèse réalisés in vitro et in vivo montrent que le candésartan n’a aucun effet mutagène ni clastogène dans les conditions cliniques. Aucun signe d’un effet carcinogène n’a été mis en évidence.
Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) joue un rôle décisif dans le développement des reins. On a pu démontrer chez de jeunes souris que des inhibitions du SRAA entraînent un développement anormal des reins. L’administration de médicaments influençant directement le SRAA peut affecter le développement normal des reins. C’est pourquoi CANDESARTAN CHEPLAPHARM ne doit pas être administré aux enfants âgés de moins d’un an.

Remarques particulières

Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Chez les enfants qui ne peuvent pas avaler de comprimés, il existe la possibilité d’administrer les comprimés CANDESARTAN CHEPLAPHARM sous forme de suspension.
La suspension buvable de CANDESARTAN CHEPLAPHARM peut être préparée à des concentrations de 0.1 à 2.0 mg/ml. Une concentration de 1 mg/ml est généralement suffisante pour la dose prescrite. Tous les dosages des comprimés de CANDESARTAN CHEPLAPHARM comprimés peuvent être utilisés pour la préparation de la suspension, à condition de tenir compte que la somme totale des principes actifs et le volume du liquide utilisé pour la préparation de la suspension (par exemple *Ora-Plus®, *Ora-Sweet SF® ou *Ora-Blend SF®) aient été calculés correctement pour la concentration souhaitée.

Numéro d’autorisation

62569 (Swissmedic)

Présentation

7 comprimés CANDESARTAN CHEPLAPHARM 4 mg (avec sillon, sécable) [B]
28 et 98 comprimés CANDESARTAN CHEPLAPHARM 8 mg (avec sillon, sécable) [B]
28 et 98 comprimés CANDESARTAN CHEPLAPHARM 16 mg (avec sillon, sécable) [B]
28 et 98 comprimés CANDESARTAN CHEPLAPHARM 32 mg (avec sillon, sécable) [B]

Titulaire de l’autorisation

CHEPLAPHARM Schweiz GmbH, 4102 Binningen

Mise à jour de l’information

Avril 2025