Composition

Principes actifs
Candésartan cilexétil, hydrochlorothiazide
Excipients
Carboxyméthylcellulose calcique, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium, amidon de maïs, polyethylenglycole (macrogol) 8000, ainsi que:
Comprimés de 8/12,5 mg: lactose monohydraté 76,9 mg
Comprimés de 16/12,5 mg: lactose monohydraté et oxyde de fer (E172) 68,835 mg
Comprimés de 32/12,5 mg: lactose monohydraté et oxyde de fer (E172) 150,17 mg
Comprimés de 32/25 mg: lactose monohydraté et oxyde de fer (E172) 137,67 mg

Indications/Possibilités d’emploi

Candesartan Plus CPS est indiqué pour le traitement de l’hypertension essentielle, lorsqu’une monothérapie ne permet d’obtenir qu’un effet insuffisant.

Posologie/Mode d’emploi

Les comprimés ont une rainure de décoration et ils ne sont pas destinés à la prise d'une demidose.
Posologie usuelle
La dose recommandée est de 1 comprimé de Candesartan Plus CPS 8/12,5 mg ou 1 comprimé de Candesartan Plus CPS 16/12,5 mg une fois par jour. Candesartan Plus CPS 32/12,5 mg ou 32/25 mg une fois par jour peut être utilisé chez les patients n’atteignant pas un contrôle optimal de la tension aux doses plus faibles. L’effet antihypertenseur maximal est atteint dans les 4 semaines après le début du traitement.
Candesartan Plus CPS peut être pris lors des repas ou en dehors de ceux-ci.
Instructions spéciales pour le dosage
Utilisation chez les patients âgés
Une adaptation de la dose n’est pas nécessaire chez les patients âgés.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez des patients atteints d’une insuffisance rénale il est préférable de recourir à des diurétiques de l’anse.
La dosistitration est recommandée chez les patients dont une dysfonction rénale légère à modérée (c.-à-d. clairance de la créatinine de 30 à 89 ml/min/1,73 m2 de surface corporelle).
Candesartan Plus CPS ne doit pas être administré aux patients souffrant de graves troubles de la fonction rénale (c.-à-d. clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m2 de surface corporelle).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La dosistitration est recommandée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère à modérée.
Candesartan Plus CPS ne devrait pas être administré aux patients atteints d’insuffisance hépatique sévère et/ou de cholestase.
Enfants et adolescents
La sécurité d’emploi et l’efficacité de Candesartan Plus CPS n’ont pas été étudiées chez l’enfant et l’adolescent (0 à 18 ans).

Contre-indications

Candesartan Plus CPS est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité aux principes actifs ou aux dérivés sulfamidés (l’hydrochlorothiazide est un dérivé sulfamidé) ou à l’un des excipients, ainsi que pendant la grossesse et l’allaitement.
L’usage du candésartan est contre-indiqué chez les patients atteints d’oedème angioneurotique héréditaire ou qui ont présenté un oedème angioneurotique lors d’un traitement antérieur par un inhibiteur de l’ECA ou par un antagoniste du récepteur de l’angiotensine II.
Candesartan Plus CPS ne doit pas non plus être pris en cas de troubles sévères de la fonction rénale (c’est-à-dire clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m2 de surface corporelle), de troubles graves de la fonction hépatique, de cholestase et de goutte. Candesartan Plus CPS ne doit pas non plus être pris en cas d’hypokaliémie résistante au traitement, d’hyponatrémie, d’hypercalcémie et d’anurie.
Combinaison de Candesartan Plus CPS avec l'aliskirène chez les patients diabétiques (type 1 et type 2) et chez les patients présentant une insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1,73 m2 (voir section «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone
Voir «Interactions»
Patients atteints de sténoses des artères rénales
D’autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, comme les inhibiteurs de l’ECA, peuvent élever l’urémie et la créatininémie chez les patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l’artère d’un rein unique. Ceci pourrait aussi se produire avec les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II.
Hypovolémie intravasculaire
Une hypotension symptomatique peut se produire chez les patients présentant une hypovolémie intravasculaire et/ou des pertes sodiques, comme cela arrive avec d’autres médicaments actifs sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Ces troubles doivent donc être corrigés avant le début du traitement par Candesartan Plus CPS.
Anesthésie et interventions chirurgicales
Chez les patients traités par des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II, une hypotension peut survenir pendant une anesthésie et lors des interventions chirurgicales, par suite de l’inhibition du système rénine-angiotensine. Dans de très rares cas, l’hypotension peut être suffisamment sévère pour exiger l’administration intraveineuse de liquide et/ou d’un vasopresseur.
Insuffisance rénale
Chez certains patients prédisposés, traités par Candesartan Plus CPS ou d’autres substances inhibant le sytème rénine-angiotensine-aldostérone, des changements de la fonction rénale peuvent survenir (voir «Contre-indications»).
Il est recommandé de surveiller périodiquement la kaliémie, la créatininémie et l’urémie chez les patients souffrant d’insuffisance rénale traités par Candesartan Plus CPS. Les diurétiques de l’anse sont à préférer aux diurétiques thiazidiques chez les patients souffrant d’insuffisance rénale grave.
Transplantation rénale
Les expériences cliniques disponibles sur l’utilisation de Candesartan Plus CPS chez les patients ayant subi une transplantation rénale sont limitées.
Sténose des valvules aortiques et mitrales ou cardiopathie hypertrophique obstructive
Comme pour l’utilisation d’autres vasodilatateurs, une prudence toute particulière est requise chez les patients atteints de sténoses des valvules aortiques ou mitrales importantes sur le plan hémodynamique ou d’une cardiomyopathie hypertrophique obstructive.
Troubles de l’équilibre électrolytique
Il est nécessaire de procéder à des contrôles périodiques des électrolytes sériques. Les diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, peuvent influencer l’équilibre hydro-électrolytique (hypercalcémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypomagnésiémie, alcalose hypochlorémique).
Sur la base des expériences acquises avec d’autres médicaments actifs sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, les inhibiteurs de l’ECA, aliskirène, les épargnants potassiques et les médicaments contenant du potassium administrés simultanément (en complément ou comme substitution des sels de potassium) ainsi que d’autres médicaments susceptibles d’augmenter le taux sérique de potassium (par exemple l’héparine, cotrimoxazol), peuvent augmenter les taux sériques de potassium.
L’hydrochlorothiazide provoque une élimination rénale de potassium dosedépendante; il peut ainsi causer une hypokaliémie. Cet effet de l’hydrochlorothiazide semble avoir une signification moins importante en combinaison avec le candésartan cilexétil. Le risque d’hypokaliémie peut être accru chez les patients souffrant d’une cirrhose du foie, les patients avec une diurèse excessive, les patients ayant un apport oral inapproprié d’électrolytes et les patients prenant en même temps des corticostéroïdes ou de l’hormone corticotrope (ACTH).
Effets métaboliques et endocriniens
Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut influencer négativement la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d’adapter la posologie des médicaments antidiabétiques, y compris de l’insuline. Un diabète sucré latent peut se manifester pendant un traitement par un dérivé thiazidique. On a observé une augmentation des valeurs du cholestérol et des triglycérides en rapport avec un traitement par des diurétiques thiazidiques. Les doses d’hydrochlorothiazide contenues dans Candesartan Plus CPS sont toutefois si faibles qu’il ne faut compter qu’avec un effet de ce type réduit.
Une hypercalcémie prononcée peut être un signe d’hyperparathyroïdie masquée. Avant un examen de la fonction surrénale, les traitements aux diurétiques thiazidiques doivent être suspendus.
Les diurétiques thiazidiques élèvent l’urémie et peuvent déclencher une crise de goutte chez les patients à risque.
Oedème angioneurotique
Chez des patients traités par le candésartan, on a observé, très rarement, des oedèmes angioneurotiques du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx. Dans ces cas, il faut immédiatement arrêter le traitement par Candesartan Plus CPS et surveiller étroitement le patient jusqu’à disparition de la tuméfaction. Les patients qui ont des antécédents d’oedème angioneurotique non imputables à un traitement antihypertenseur pourraient être exposés à un risque accru d’oedème angioneurotique déclenché par le traitement par Candesartan Plus CPS (voir «Contre-indications»).
Malignités cutanées non mélanocytaires
Dans deux études épidémiologiques fondées sur le registre national danois du cancer, on a observé un risque accru de tumeurs cutanées non mélanocytaires (NMSC) sous forme de carcinomes basocellulaires et squameux (BCC et SCC) avec une exposition cumulative accrue au chlorhydratothiazide (HCTZ). L'effet photosensibilisant de HCTZ peut être impliqué comme un mécanisme potentiel dans le développement des NMSC.
Les patients qui utilisent HCTZ doivent être informés du risque de NMSC et recevoir l'instruction de vérifier régulièrement si leur peau présente de nouvelles lésions et de signaler immédiatement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives telles qu'une exposition limitée aux rayons solaires/UV et une protection solaire appropriée lors de l'exposition sont recommandées aux patients pour minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées immédiatement, si nécessaire par une analyse histologique des biopsies. Chez les patients ayant des antécédents de NMSC, il peut être nécessaire de reconsidérer l'utilisation de HCTZ (voir aussi la section «Effets indésirables»).
Épanchement choroïdien (choroidal effusion), myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé
Les médicaments contenant des sulfamides ou leurs dérivés peuvent déclencher une réaction idiosyncrasique pouvant entraîner un épanchement choroïdien accompagné d'une perte du champ visuel, d'une myopie transitoire et d'un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes incluent une diminution de l'acuité visuelle survenant de manière aiguë ou des douleurs oculaires et surviennent typiquement dans les heures ou les semaines qui suivent le début du traitement. Un glaucome à angle fermé non traité peut entraîner une perte permanente de l'acuité visuelle. Le traitement de premier recours consiste en l'arrêt immédiat du médicament. Si la pression intraoculaire reste élevée, un traitement médical immédiat ou une intervention chirurgicale doivent être envisagés. Des antécédents d'allergie aux sulfamides ou aux pénicillines peuvent constituer un facteur de risque de développement d'un glaucome à angle fermé.
Toxicité respiratoire aiguë
De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’oedème pulmonaire se développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA est suspecté, X doit être retiré et un traitement approprié doit être administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide.
Divers
Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent principalement de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple patients atteints d’une insuffisance cardiaque grave décompensée ou de maladies rénales, y compris de sténose des artères rénales), on a établi une relation entre des manifestations telles qu’hypotension aiguë, azotémie, oligurie ou rare insuffisance rénale aiguë au cours du traitement par d’autres médicaments actifs sur ce système.
Comme pour tous les antihypertenseurs, une diminution excessive de la pression sanguine chez les patients atteints d’une maladie cardiaque ischémique ou de maladies artériosclérotiques cérébrovasculaires peut entraîner un infarctus du myocarde ou une attaque d’apoplexie.
Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent se produire chez des patients avec ou sans antécédents d’allergie comme d’asthme bronchique, mais le risque est plus important chez les patients avec de tels antécédents.
Il existe des rapports d’exacerbation ou d’activation du lupus érythémateux disséminé dans le cadre de traitements aux diurétiques thiazidiques.
Ce médicament contient du lactose en tant qu’excipient. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Candésartan cilexétil
Les études des interactions menées in vitro indiquent que le candésartan n’inhibe pas les iso-enzymes CYP2C9 et CYP3A4.
Au vu des données recueillies in vitro, on peut conclure qu’in vivo il n’y a pas d’interactions entre le candésartan et les médicaments dont le métabolisme fait intervenir les iso-enzymes du cytochrome P450 appelées CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4.
Les principes actifs qui ont été examinés en clinique dans les études pharmacocinétiques avec le candésartan cilexétil sont entre autres l’hydrochlorothiazide, la warfarine, la digoxine, les contraceptifs oraux (par exemple éthinylestradiol/lévonorgestrel), le glibenclamide, la nifédipine et l’énalapril. Aucune interaction pharmacocinétique présentant une signification Clinique n’a été constatée dans ces etudes.
Etant donné que la plupart des enzymes qui interviennent dans le métabolisme de l’acénocoumarol et de la phenprocoumone sont inconnues, et que l’interaction avec le candésartan cilexétil n’a pas fait l’objet d’études, il est recommandé d’être prudent lors d’une association du candésartan cilexétil et des anticoagulants cités ci-dessus. Une surveillance étroite de la coagulation (temps de la prothrombine) est indispensable au moins lors de la mise en route du traitement.
En cas de traitement concomitant par des inhibiteurs de l’ECA et du lithium, on a rapporté une augmentation réversible de la lithémie accompagnée de manifestations toxiques. Un effet similaire pourrait aussi survenir avec des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II tels que Candesartan Plus CPS. Il est donc nécessaire de contrôler soigneusement la concentration sérique de lithium en cas de traitement concomitant par Candesartan Plus CPS.
Une diminution de la baisse tensionnelle peut apparaître lors de l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine. II (ARA-II), y compriss Candesartan Plus CPS, et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris des inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique ou d’autres AINS non sélectifs. L’association des inhibiteurs de l’ECA ou d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II avec les AINS non stéroïdiens peut entraîner un risque accru d’aggravation de la fonction rénale allant jusqu’à une défaillance rénale aiguë. Des valeurs sériques élevées de potassium peuvent apparaître en particulier chez les patients ayant une insuffisance rénale existante. L’association de médicaments mentionnée doit être utilisée avec précaution, notamment chez le patient âgé. Les patients doivent être suffisamment hydratés et la fonction rénale doit être périodiquement contrôlée au début et pendant le traitement.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est prouvé que l’administration simultanée d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskirène augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris de défaillance rénale aigüe). Un double blocage du SRAA par l’administration simultanée d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskirène est donc déconseillé. Si le traitement par un double blocage s’avère absolument indispensable, il ne doit être utilisé que sous la surveillance d’un spécialiste, avec des contrôles réguliers de la fonction rénale, des taux d’électrolytes et de la pression artérielle. Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être utilisés simultanément chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
Pour les raisons indiquées précédemment, la prise simultanée de Candesartan Plus CPS et d’aliskirène n’est pas recommandée, ou contre-indiquée chez certains patients (voir «Contre-indications»).
La biodisponibilité du candésartan n’est pas influencée par l’alimentation.
L’effet hypotenseur de Candesartan Plus CPS peut être renforcé par la prise simultanée d’autres antihypertenseurs.
Hydrochlorothiazide
Les substances suivantes peuvent entraîner des interactions lorsqu’elles sont administrées simultanément:
Alcool, barbituriques, narcotiques: renforcement de l’hypotension orthostatique
Antidiabétiques (substances orales et insuline): une adaptation posologique de la médication antidiabétique peut s’avérer nécessaire.
Autres antihypertenseurs: effet additif
Glycosides digitaliques: une hypokaliémie et une hypomagnésémie causées par des diurétiques favorisent un effet cardiotoxique potentiel des glycosides de la digitale et des antiarythmiques. Il est recommandé de contrôler périodiquement la kaliémie lorsqu’ Candesartan Plus CPS est administré en même temps que ce type de substances.
Colestyramine et colestipol, résines échangeuses d’ions: l’absorption de l’hydrochlorothiazide diminue en cas d’utilisation de résines échangeuses d’ions. Des doses uniques de colestyramine respectivement de colestipol lient l’hydrochlorothiazide et réduisent son absorption gastro-intestinale jusqu’à 85 respectivement 43%.
Corticostéroïdes, ACTH: renforcement de carences électrolytiques, en particulier hypokaliémie
L’hydrochlorothiazide peut causer des pertes potassiques. Cet effet peut être renforcé par l’administration simultanée de substances également susceptibles de provoquer des pertes potassiques et une hypokaliémie (par exemple diurétiques kaliurétiques, laxatifs, amphotéricine, carbénoxolone, dérivés de l’acide salicylique).
Catécholamines (par exemple adrénaline): une réduction de son effet vasopresseur est possible, sans toutefois en interdire l’utilisation.
Myorelaxants non dépolarisants (par exemple tubocurarine): un renforcement de l’effet des myorelaxants est possible.
Lithium: on a observé une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium en cas d’administration simultanée de lithium et d’inhibiteur de l’ECA ou d’hydrochlorothiazide. Bien que l’on n’ait pas observé de tels effets sous Candesartan Plus CPS, une élévation de la lithémie reste possible. Il est recommandé de la contrôler soigneusement en cas de traitement simultané par ces substances.
Antirhumatismaux non stéroïdiens: chez certains patients, l’administration d’antirhumatismaux non stéroïdiens peut réduire l’effet diurétique, natriurétique et antihypertenseur des diurétiques. Chez les patients prédisposés, on a observé dans quelques cas isolés une aggravation de la fonction rénale.
Allopurinol: élévation de la fréquence des réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol
Antinéoplasiques (par exemple méthotrexate, cyclophosphamide): réduction de l’élimination rénale des antinéoplasiques
Amantadine: augmentation du risque d’effets indésirables de l’amantadine
Anticholinergiques (par exemple atropine, bipéridène): augmentation de la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques
Vitamine D: renforcement de l’augmentation de la calcémie
Ciclosporine: augmentation du risque d’hyperuricémie et de complications liées à la goutte
Sels de calcium: les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une hypercalcémie en augmentant la réabsorption tubulaire du calcium.
Diazoxide: renforcement de l’effet hyperglycémiant du diazoxide
Interactions avec des médicaments/analyses de laboratoire
En raison de leur effet sur le métabolisme calcique, les thiazides peuvent influencer les méthodes d’analyse de la fonction parathyroïdienne.
Il n’existe aucune interaction cliniquement significative entre l’hydrochlorothiazide et la prise simultanée de nourriture.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
L’utilisation de Candesartan Plus CPS est contre-indiquée pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Les patientes sous Candesartan Plus CPS doivent en être instruites avant d’envisager une grossesse, afin qu’elles puissent discuter les options appropriées avec le médecin traitant. Si une grossesse est constatée, il faut immédiatement arrêter le traitement par Candesartan Plus CPS et éventuellement initier un traitement alternatif.
Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II induisent des effets toxiques chez le foetus (altération de la fonction rénale, oligohydramnios, ossification retardée du crâne) et chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).
L’expérience disponible sur l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et plus particulièrement pendant le premier trimestre de la grossesse, est limitée. On ne dispose pas non plus de données suffisantes à partir d’expérimentations animales. L’hydrochlorothiazide passe la barrière placentaire. En raison du mécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, il est possible qu’une utilisation pendant la grossesse affecte la circulation foeto-placentaire, ce qui peut entraîner notamment un ictère, des déséquilibres électrolytiques et une thrombocytopénie chez le foetus ou le nouveau-né.
Allaitement
On ignore si le candésartan est éliminé dans le lait maternel chez la femme. On a en revanche retrouvé le candésartan dans le lait de rates. L’hydrochlorothiazide passe dans le lait maternel.
Il ne faut pas administrer Candesartan Plus CPS pendant l’allaitement. Afin d’exclure tout effet indésirable potentiel pour l’enfant au sein, il est recommandé d’interrompre l’allaitement si le traitement par Candesartan Plus CPS s’avère essentiel (voir «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

On ne dispose pas d’études concernant l’effet de Candesartan Plus CPS sur la capacité de réaction lors de la conduite automobile ou de l’utilisation de machines.
Les patients doivent être avertis que durant un traitement, des vertiges ou une fatigue peuvent fréquemment apparaître. En conséquence, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Des études cliniques contrôlées ont montré que la combinaison candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide (candésartan cilexétil jusqu’à 32 mg et hydrochlorothiazide jusqu’à 25 mg) possède un profil d’effets indésirables comparable au placebo. La survenue d’effets indésirables n’a pas de rapport avec l’âge ou le sexe. La fréquence d’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables a été presque identique avec la combinaison candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide (2,3 à 3,3%) et avec le placebo (2,7 à 4,3%).
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
Très fréquents (≥1/10); fréquents (<1/10, ≥1/100); occasionnels (<1/100, ≥1/1'000); rares (<1/1'000, ≥1/10'000); très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Dans une analyse récapitulative des données issues d’études cliniques, les événements indésirables fréquents (>1/100, <1/10) suivants ont été trouvés sous candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à une incidence d’au moins 1% plus élevée que celle observée sous placebo:
Effets indésirables du candésartan cilexétil
Infections et infestations
Fréquent: infections des voies respiratoires
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare: leucopénie, neutropénie, agranulocytose
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rare: hyperkaliémie, hyponatrémie
Affections du système nerveux
Fréquent: obnubilation/vertiges, céphalées
Très rare: vertiges
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquence inconnue: acouphènes (tinnitus)
Affections vasculaires
Très rare: hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rare: toux
Affections gastro-intestinales
Très rare: nausée
Affections hépato-biliaires
Très rare: élévation des valeurs des enzymes hépatiques, anomalie des fonctions hépatiques ou hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rare: angiooedème, rash, urticaire, prurit
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: douleurs dorsales
Très rare: arthralgie, myalgie
Affections du rein et des voies urinaires
Très rare: insuffisance rénale y compris défaillance rénale chez le patient sensible (voir «Mises en garde et précautions»)
Investigations
Très rare: élévation des taux de créatinine, d’acide urique et de potassium
Les autres effets indésirables observés pendant les études cliniques de l’hypertension sont les suivants: douleurs thoraciques, albuminurie, fièvre, paresthésies, tachycardie, palpitations, augmentation du taux de créatine-phosphokinase, hyperglycémie, hypertriglycéridémie, hyperuricémie, épistaxis, anxiété, dépression, dyspnée, hématurie, angine de poitrine, oedèmes et infarctus du myocarde.
Effets indésirables de l’hydrochlorothiazide
Les effets indésirables suivants ont été décrits sous une monothérapie par hydrochlorothiazide (généralement à des doses de 25 mg ou plus hautes:
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Des cas singuliers de cancer de la peau non-mélanome [CPNM] (carcinome basocellulaire [CBC] etcarcinome spinocellulaire [CSC])
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare: leucopénie, neutropénie, agranulocytose, thrombocytopénie (parfois avec purpura), dépression médullaire, anémie aplasique et hémolytique
Affections du système immunitaire
Rare: réactions anaphylactiques
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: hyperglycémie, hyperuricémie, troubles électrolytiques (y compris hyponatrémie, hypokaliémie, hypomagnésiémie, hypercalcémie)
Rare: aggravation d’un état diabétique
Isolé: alcalose hypochlorémique
Affections psychiatriques
Rare: troubles du sommeil, dépressions, agitation
Affections du système nerveux
Fréquent: obnubilation, vertiges
Rare: paresthésies
Affections oculaires
Rare: troubles visuels, surtout au cours des premières semaines de traitement
Très rare: myopie aiguë, glaucome aigu à angle fermé
Fréquence inconnue: épanchement choroïdien (choroidal effusion)
Affections cardiaques
Occasionnel: hypotension orthostatique, qui peut être renforcée par l’alcool, les anesthésiques ou les sédatifs
Rare: troubles du rythme cardiaque, angéite nécrosante (vasculite)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare: troubles respiratoires y compris pneumonie et oedème pulmonaire
Très rare: syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA)
Affections gastro-intestinales
Occasionnel: anorexie, perte d’appétit, troubles gastro-intestinaux (y compris légères nausées, vomissements, troubles abdominaux), diarrhée, constipation
Rare: pancréatite
Affections hépato-biliaires
Rare: ictère (ictère intra-hépatique cholestatique)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: rash, urticaire, photosensibilisation
Rare: épidermolyse toxique aiguë, lupus érythémateux disséminé, lupus érythémateux cutané
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Rare: crampes musculaires
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: glycosurie
Rare: dysfonction rénale, néphrite interstitielle
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: faiblesse
Rare: fièvre, céphalées
Investigations
Fréquent: augmentation du cholestérol et des triglycérides
Rare: augmentation du BUN et de la créatinine sérique
Examens de laboratoire
Des augmentations des taux de créatinine, d’urée, de potassium, d’acide urique, de glucose et d’ALAT (alanine aminotransférase) ainsi que des réductions du taux de sodium ont été observées. Dans des cas isolés, on a observé une faible diminution du taux d’hémoglobine et une augmentation du taux d’ASAT (aspartate aminotransférase).
Description des effets indésirables sélectionnés
Malignités cutanées non mélanocytaires (BCC et SCC): D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une relation dose-dépendante entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de NMSC a été observée (voir aussi les sections «Mises en garde et précautions» et «Propriétés / effets»).
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Les considérations pharmacologiques laissent présager qu’un surdosage de candésartan cilexétil devrait se manifester par une hypotension et des vertiges. Quelques patients qui avaient pris des doses de candésartan cilexétil allant jusqu’à 672 mg ont parfaitement récupéré.
La principale manifestation d’un surdosage d’hydrochlorothiazide consiste en une carence hydro-électrolytique aiguë. On peut aussi observer des symptômes comme vertige, hypotension, soif, tachycardie, arythmies ventriculaires, sédation, perte de conscience et crampes musculaires.
Mesures
En présence d’une hypotension, un traitement symptomatique doit être initié et les fonctions vitales doivent être surveillées. Le patient doit être mis en décubitus dorsal avec les jambes surélevées. Si cela ne suffit pas, le volume plasmatique doit être augmenté par une perfusion, par exemple avec une solution saline isotonique. Un sympathomimétique peut être administré si toutes ces mesures ne suffisent pas.
Le candésartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse. On ignore dans quelle mesure l’hydrochlorothiazide peut être éliminé par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC
C09DA06
Mécanisme d’action
L’angiotensine II est l’hormone vasoactive la plus importante du système rénine-angiotensinealdostérone; elle joue un rôle significatif dans la pathophysiologie de l’hypertension et d’autres maladies cardiovasculaires. Elle joue aussi un rôle important dans la pathogenèse de l’hypertrophie et des dégâts aux organes cibles. Les principaux effets physiologiques de l’angiotensine II, comme la vasoconstriction, la stimulation de l’aldostérone, la régulation du bilan hydrosodé et la stimulation de la croissance cellulaire, sont provoqués par l’intermédiaire des récepteurs de type 1 (AT1).
Le candésartan cilexétil est une prodrogue destinée à la prise orale. Elle est rapidement transformée par esterhydrolyse en candésartan, le principe actif, pendant l’absorption dans le tractus gastro-intestinal. Le candésartan est un antagoniste des récepteurs à l’angiotensine II, sélectif pour les récepteurs AT1, qui ne possède pas d’activité agoniste. La liaison du candésartan aux récepteurs est stable et il ne s’en dissocie que lentement.
L’antagonisation des récepteurs à l’angiotensine II (AT1) provoque une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d’angiotensine I et d’angiotensine II. La concentration plasmatique d’aldostérone diminue.
Le candésartan n’inhibe pas l’ECA ou d’autres systèmes enzymatiques associés à l’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA. Comme il n’y a pas d’effet sur la dégradation des kinines ou sur le métabolisme d’autres substances comme la substance P, un rapport entre les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II et la toux est improbable. Des études contrôlées qui comparent le candésartan cilexétil à des inhibiteurs de l’ECA montrent qu’on observe moins souvent des accès de toux chez les patients traités par le candésartan cilexétil.
Le candésartan ne lie ni ne bloque aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique intervenant dans le contrôle des mécanismes cardiovasculaires.
L’hydrochlorothiazide inhibe la réabsorption active du sodium principalement au niveau du tubule distal; il stimule l’excrétion de sodium, de chlorure et d’eau. L’élimination rénale de potassium et de magnésium augmente de façon dose-dépendante, alors que la réabsorption du calcium s’élève. L’hydrochlorothiazide provoque une réduction du volume plasmatique et du liquide extracellulaire, réduisant ainsi l’éjection cardiaque et la pression sanguine.
La réduction de la résistance périphérique contribue à diminuer la pression sanguine au cours d’un traitement au long cours.
Les deux principes actifs, le candésartan et l’hydrochlorothiazide, possèdent un effet antihypertenseur additif.
En cas d’hypertension, Candesartan Plus CPS exerce de façon dose-dépendante une baisse durable de la pression artérielle, sans augmentation-réflexe de la fréquence cardiaque. Il n’y a pas d’élément en faveur d’une hypotension de première dose sévère ou excessive ou d’un effet rebond à l’arrêt du traitement.
Après administration d’une dose unique de Candesartan Plus CPS, l’effet antihypertenseur apparaît en général en 2 heures. Si le traitement est poursuivi, la baisse maximale de tension artérielle est atteinte en 4 semaines et peut être maintenue par un traitement à long terme. Candesartan Plus CPS provoque une baisse légère et efficace de la tension artérielle pendant la totalité des 24 heures séparant deux prises, avec un rapport Trough/Peak qui confirme la possibilité d’une seule administration quotidienne.
Candesartan Plus CPS à la même efficacité chez tous les patients, quel que soit leur âge ou leur sexe.
Au cours des études randomisées en double aveugle, le traitement par Candesartan Plus CPS a montré une plus faible incidence d’effets indésirables. La toux en particulier est apparue moins souvent comparativement à des traitements combinant des inhibiteurs de l’ECA et l’hydrochlorothiazide.
Malignités cutanées non mélanocytaires (NCNM): D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une relation dose-dépendante entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de NCNM a été observée. Une étude comprenait une population de 71'553 cas de CCC et 8'629 cas de SCC et 1'430'883 et 172'462 témoins correspondants, respectivement.
Une forte exposition à la HCTZ (dose cumulative ≥ 50'000 mg) a été associée à un rapport de cotes ajusté de 1,29 (IC 95%: 1,23-1,35) pour le CCC et de 3,98 (IC 95%: 3,68-4,31) pour le SCC. Une relation dose-réponse cumulative claire a été observée tant pour le CCC que pour le SCC. Une autre étude a montré une association possible entre l'exposition à HCTZ et le carcinome labial (SCC): 633 cas de carcinome labial ont été comparés avec 63'067 témoins correspondants en utilisant la stratégie de Risk Set Sampling. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec une augmentation du RC ajusté de 2,1 (IC 95%: 1,7-2,6) à 3,9 (IC 95%: 3,0-4,9) à la dose cumulative élevée (≥25'000 mg) et à 7,7 (IC 95%: 5,7-10,5) à la dose cumulative maximale (≥100'000 mg) (voir aussi la section «Mises en garde et précautions»).
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d’action»
Efficacité clinique
L’étude SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) a étudié les effets d’un traitement antihypertenseur par le candésartan cilexétil sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, la cognition et la qualité de vie auprès de 4'937 patients âgés (entre 70 et 89 ans) souffrant d’hypertension (pression systolique 160-179 mm Hg et/ou pression diastolique 90-99 mm Hg).
Le tableau ci-dessous résume les résultats de l’étude pour les paramètres d’efficacité primaires (événements cardiovasculaires sévères) et leur composition. Les deux schémas thérapeutiques ont conduit à une baisse efficace des pressions systolique et diastolique et étaient en général bien tolérés. La cognition et la qualité de vie se sont bien maintenues dans les deux bras de l’étude.

*Chaque traitement antihypertenseur préalable a été standardisé à 12,5 mg d’hydrochlorothiazide 1×/jour avant la randomisation. Lorsque les valeurs de la pression systolique restaient constantes ≥160 mmHg et/ou celles de la pression diastolique ≥90 mmHg, un traitement antihypertenseur additionnel a été administré en plus de la médication de l’étude en double aveugle (candésartan cilexétil 8-16 mg ou placebo 1×/jour). Ce traitement additionnel a été administré à 49% des patients du groupe candésartan cilexétil et à 66% de ceux du groupe de contrôle.
Dans deux études cliniques randomisées, effectuées en double aveugle avec contrôle contre placebo auprès de 275 et 1'524 patients respectivement, l’association de candésartan cilexétil et d’hydrochlorothiazide a permis de baisser la tension artérielle de façon significativement plus puissante que chacun des agents actifs en monothérapie. Une baisse de tension de 21/14 mmHg a été atteinte avec la dose de 32/25 mg.
Dans une étude clinique randomisée et en double aveugle auprès de 1'975 patients insuffisamment contrôlés par 32 mg de candésartan cilexétil par jour, l’ajout de 12,5 mg ou de 25 mg d’hydrochlorothiazide a permis des réductions supplémentaires de la tension artérielle. L’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide 32/25 mg a été significativement plus efficace que la posologie de 32/12,5 mg; les réductions moyennes de la tension ont été de 16/10 mmHg et de 13/9 mmHg respectivement.

Pharmacocinétique

Absorption
L’administration simultanée de candésartan cilexétil et d’hydrochlorothiazide n’a aucun impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de ces deux agents actifs.
Candésartan cilexétil
Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé en candésartan, le principe actif. La biodisponibilité moyenne absolue du candésartan est d’environ 40% après une prise orale de candésartan cilexétil en solution. Comparativement à une solution orale identique, la biodisponibilité relative du candésartan cilexétil en comprimé est d’environ 34%, avec une très faible variabilité.
Hydrochlorothiazide
L’hydrochlorothiazide est rapidement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal. Sa biodisponibilité absolue est d’environ 70%.
L’absorption simultanée de nourriture peut aussi bien augmenter que diminuer le taux d’absorption de l’hydrochlorothiazide (environ 15%).
La biodisponibilité diminue chez les patients qui présentent une insuffisance cardiaque ou d’importants oedèmes.
Distribution
Candésartan cilexétil
Le pic moyen de concentration sérique (Cmax) est atteint 3 à 4 heures après la prise des comprimés. Dans l’intervalle thérapeutique, la concentration sérique de candésartan augmente de façon linéaire avec l’élévation des doses. On n’a observé aucune différence liée au sexe dans la pharmacocinétique du candésartan. L’alimentation n’influence pas significativement la surface sous la courbe (AUC) de la concentration plasmatique du candésartan en fonction du temps.
Le candésartan se lie à plus de 99% aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution est de 0,1 l/kg.
Hydrochlorothiazide
La liaison de l’hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est de près de 60%. Le volume de distribution atteint environ 0,8 l/ kg.
Métabolisme
Candésartan cilexétil
Le candésartan est excrété essentiellement sous forme inchangée par voie urinaire et biliaire; il n’est éliminé qu’en faible proportion par métabolisation hépatique (CYP2C9).
Hydrochlorothiazide
L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé; il est excrété sous forme inchangée presque totalement par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active.
Élimination
Candésartan cilexétil
La demi-vie terminale du candésartan est d’environ 9 heures. Il n’y a pas d’accumulation après administration répétée.
La demi-vie du candésartan (environ 9 heures) n’est pas modifiée par l’administration simultanée d’hydrochlorothiazide. Comparativement à une monothérapie, il n’y a pas d’accumulation de candésartan après administration répétée de la préparation combinée.
La clairance plasmatique totale du candésartan est d’environ 0,37 ml/min/kg avec une clairance rénale d’environ 0,19 ml/min/kg. L’élimination du candésartan par voie rénale se produit aussi bien par filtration glomérulaire que par sécrétion tubulaire active. Après administration orale de candésartan cilexétil marqué au 14C, on retrouve environ 26% de la dose dans l’urine sous forme de candésartan et 7% sous forme de métabolite inactif. On trouve dans les fèces 56% de la dose administrée sous forme de candésartan et 10% sous forme de métabolite inactif.
Hydrochlorothiazide
Son temps de demi-vie terminal atteint environ 8 heures. Près de 70% de la dose administrée par voie orale sont éliminés par voie urinaire dans les 48 heures.
La demi-vie de l’hydrochlorothiazide (environ 8 heures) ne subit aucune modification lorsqu’il est administré en même temps que le candésartan cilexétil. Comparativement à une monothérapie, il n’y a pas d’accumulation d’hydrochlorothiazide après administration répétée de la préparation combinée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Candésartan cilexétil
Patients âgés
Chez les patients âgés (plus de 65 ans), la Cmax présente une élévation de 50% et l’AUC une élévation de 80% par rapport à celles de patients jeunes. L’effet sur la tension artérielle et la survenue d’effets indésirables après administration de Candesartan Plus CPS sont comparables chez les patients âgés et jeunes (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients atteints de troubles légers à modérés de la fonction rénale, on a observé après administration répétée une augmentation de la Cmax de candésartan de 50% et de l’AUC de 70% par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. La demi-vie terminale n’a toutefois pas augmenté.
Chez les patients dont la fonction rénale était fortement réduite, on a observé une élévation de la Cmax de 50% et de l’AUC de 110%. Chez ces patients, la demi-vie terminale a pratiquement doublé.
La pharmacocinétique est comparable chez les patients hémodialysés et chez ceux dont la fonction rénale est fortement limitée.
Troubles de la fonction hépatique
Chez des patients présentant une perturbation légère à modérée de la fonction hépatique (Child-Pugh Score 6-9), on a observé (en moyenne) une augmentation de 64% de Cmax et une augmentation de 78% de l’AUC.
L’expérience acquise en matière d’utilisation de Candesartan Plus CPS chez les patients présentant des maladies hépatiques graves (Child-Pugh Score >9) et/ou une cholestase est limitée (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Contre-indications»).
Hydrochlorothiazide
La demi-vie terminale de l’hydrochlorothiazide augmente chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.

Données précliniques

Aucune nouvelle donnée de toxicologie n’a été mise en évidence avec l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothazide qui ne soit déjà connue pour les substances seules.
Toxicité
Dans des études de sécurité d’emploi précliniques, le candésartan administré à haute dose à la souris, au rat, au chien et au singe a montré des effets sur les reins et sur la lignée sanguine des globules rouges. Le candésartan a entraîné une baisse des paramètres dépendants de la lignée érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Le candésartan a également démontré des effets sur les reins (renouvellement, agrandissement et basophilie des tubules; augmentation des concentrations plasmatiques de l’urée et de la créatinine). Ces effets pourraient être secondaires à l’action hypotensive qui entraîne une modification de la circulation rénale. L’adjonction de l’hydrochlorothiazide potentialise la néphrotoxicité du candésartan. De plus, le candésartan a entraîné une hyperplasie/une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales. On suppose que ces modifications sont dues à l’effet pharmacologique du candésartan et que leur pertinence clinique est faible.
Toxicité sur la reproduction
Dans des expérimentations animales avec le candésartan cilexétil, on a constaté des lésions rénales néonatales et chez le foetus en fin de gestation. On suppose que le mécanisme responsable agit pharmacologiquement par l’intermédiaire des effets sur le système rénine-angiotensine-aldostérone.
Les résultats des études de développement foetal menées chez le rat, la souris et le lapin n’ont pas été influencés de manière significative par l’adjonction d’hydrochlorothiazide (voir «Grossesse/Allaitement»).
Potentiel mutagène et cancérogène
A des concentrations/doses très hautes, le candésartan et l’hydrochlorothiazide ont montré une activité génotoxique. Les données provenant des tests de génotoxicité in vitro et in vivo indiquent que le candésartan et l’hydrochlorothiazide ne montrent presque pas d’activité mutagène ou clastrogène dans les conditions cliniques.
Rien n’indique qu’un des deux principes actifs possède un potentiel cancérogène.

Remarques particulières

Stabilité
Candesartan Plus CPS ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62570 (Swissmedic)

Présentation

Candesartan Plus CPS 8/12,5 mg comprimés (avec rainure): 28 et 98 [B]
Candesartan Plus CPS 16/12,5 mg comprimés (avec rainure): 28 et 98 [B]
Candesartan Plus CPS 32/12,5 mg comprimés (avec rainure): 28 et 98 [B]
Candesartan Plus CPS 32/25 mg comprimés (avec rainure): 28 et 98 [B]

Titulaire de l’autorisation

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Mise à jour de l’information

Novembre 2022