Pharmacocinétique

Absorption
Après l'inhalation orale à l'aide de l'inhalateur Seebri Breezhaler, le glycopyrronium a été rapidement absorbé et la concentration plasmatique maximale a été atteinte 5 minutes après l'administration.
La biodisponibilité absolue du glycopyrronium inhalé avec l'inhalateur Seebri Breezhaler a été estimée à environ 40%. Environ 90% de l'exposition systémique après l'inhalation repose sur une absorption pulmonaire et 10% sur une absorption gastro-intestinale. La biodisponibilité absolue du glycopyrronium pris par voie orale est estimée à environ 5%.
Après des doses répétées à raison d'une inhalation par jour chez des patients avec BPCO, l'état d'équilibre pharmacocinétique (steady state) du glycopyrronium a été atteint en l'espace d'une semaine. Les valeurs moyennes des concentrations plasmatiques maximales et minimales de glycopyrronium à des doses de 50 µg une fois par jour se situaient respectivement autour de 166 pg/ml et 8 pg/ml. Sous des doses de 100 et 200 µg une fois par jour, l'exposition au glycopyrronium à l'état d'équilibre (AUC mesurée entre deux doses) était environ 1,4 à 1,7 fois plus élevée qu'après la première dose.
Distribution
Après injection i.v., le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) du glycopyrronium était de 83 l et le volume de distribution dans la phase terminale (Vz) était de 376 l. Le volume de distribution apparent dans la phase terminale après inhalation (Vz/F) était de 7310 l, ce qui traduit l'élimination beaucoup plus lente de la substance après l'inhalation. La liaison in vitro du glycopyrronium aux protéines plasmatiques humaines était de 38% à 41% pour des concentrations de 1 à 10 ng/ml. Ces concentrations étaient au moins 6 fois plus élevées que la moyenne des pics de concentration atteints à l'état d'équilibre dans le plasma avec le schéma posologique de 50 µg une fois par jour.
Métabolisme
Les études du métabolisme in vitro ont mis en évidence des voies métaboliques comparables chez l'animal et chez l'homme pour le bromure de glycopyrronium. On n'a pas trouvé de métabolites spécifiquement humains. Une hydroxylation qui a conduit à la formation de différents métabolites mono- et bihydroxylés, a été observée, de même qu'une hydrolyse directe ayant entraîné la formation d'un dérivé de l'acide carbonique (M9).
Les études in vitro ont montré que plusieurs isoenzymes du CYP contribuent à la biotransformation oxydative du glycopyrronium. L'hydrolyse en M9 est probablement catalysée par des enzymes de la famille des cholinestérases.
Après inhalation, l'exposition systémique au M9 était en moyenne du même ordre de grandeur que l'exposition à la substance mère. Comme les essais in vitro n'ont pas trouvé de métabolisme pulmonaire et que la présence du M9 dans la circulation à la suite d'une dose i.v. était peu importante (environ 4% de la Cmax et de l'AUC de la substance mère), on admet que le M9 est formé par hydrolyse présystémique de la fraction avalée de la dose de bromure de glycopyrronium inhalée et/ou à la suite d'un métabolisme de premier passage. Après inhalation, comme après injection i.v., on n'a retrouvé que des quantités infimes de M9 dans les urines (soit ≤0,5% de la dose administrée). Des glucuronides et/ou des conjugués sulfatés de glycopyrronium ont été trouvés dans l'urine chez l'homme après inhalations répétées et correspondaient à environ 3% de la dose administrée.
Les essais d'inhibition in vitro suggèrent que le bromure de glycopyrronium n'a pas de propriété significative d'inhibition des CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5, des transporteurs d'efflux MDR1, MRP2 et MXR, ni des transporteurs d'influx OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2.
Les essais d'induction enzymatique in vitro n'ont pas montré d'induction cliniquement significative des isoenzymes du cytochrome P450 testées, de l'UGT1A1, ni des transporteurs MDR1 et MRP2 par le bromure de glycopyrronium.
Élimination
Après l'injection i.v. de bromure de glycopyrronium marqué au [3H] chez l'homme, l'élimination urinaire moyenne de la radioactivité en 48 h correspondait à 85% de la dose. 5% de la dose ont en outre été retrouvés dans la bile. Le bilan des masses était donc presque équilibré.
L'élimination rénale de la substance mère est d'environ 60 à 70% de la clairance totale du glycopyrronium disponible au niveau systémique, tandis que les processus d'excrétion extrarénale représentent environ 30 à 40%. L'excrétion par voie biliaire contribue à l'élimination extrarénale, mais l'essentiel de la clairance extrarénale est le fait du métabolisme.
Après l'inhalation de doses monoquotidiennes uniques et répétées comprises entre 50 et 200 µg de glycopyrronium par des sujets sains et des patients avec BPCO, la clairance rénale moyenne du glycopyrronium se situait entre 17,4 et 24,4 l/h. Une sécrétion tubulaire active contribue à l'élimination rénale du glycopyrronium. Près de 20% de la dose ont été retrouvés dans l'urine sous forme de substance mère.
Les concentrations plasmatiques du glycopyrronium ont diminué de manière multiphasique. La demi-vie d'élimination terminale moyenne était beaucoup plus longue après inhalation (33 à 57 heures) qu'après injection intraveineuse (6,2 heures) et prise orale (2,8 heures). Le profil d'élimination suggère une absorption pulmonaire retardée et/ou un transfert de glycopyrronium dans la circulation systémique 24 h après l'inhalation et au-delà.
Linéarité
Chez les patients avec BPCO, l'exposition systémique et l'élimination urinaire totale du glycopyrronium à l'équilibre pharmacocinétique étaient augmentées à peu près proportionnellement aux doses sur une plage posologique allant de 50 µg à 200 µg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Une analyse pharmacocinétique de population des données de patients avec BPCO a identifié le poids corporel et l'âge comme étant des facteurs contribuant à la variabilité interindividuelle de l'exposition systémique. Les données suggèrent que Seebri Breezhaler 50 µg une fois par jour peut aussi être donné sans risque supplémentaire aux patients BPCO âgés et dans tous les groupes de poids.
Le sexe, un tabagisme et la valeur initiale du VEMS n'ont eu aucune influence manifeste sur l'exposition systémique.
Troubles de la fonction rénale
L'exposition systémique au bromure de glycopyrronium est influencée par les troubles de la fonction rénale. Une augmentation légère à modérée de l'exposition systémique totale (AUClast) allant jusqu'à 1,4 fois la valeur de base a été observée chez les patients avec insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients en insuffisance rénale sévère ou terminale, l'augmentation observée était d'un facteur allant jusqu'à 2,2. Une analyse pharmacocinétique de population a montré que Seebri Breezhaler peut être administré à la dose recommandée chez les patients atteints d'une BPCO et d'une insuffisance rénale légère à modérée (débit de filtration glomérulaire estimé DFGe ≥30 ml/min/1,73 m2).
Troubles de la fonction hépatique
Aucun essai clinique n'a été réalisé chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Le glycopyrronium est essentiellement éliminé de la circulation par voie rénale (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Seebri Breezhaler n'ont pas fait l'objet d'études chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Seebri Breezhaler ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques.
Patients âgés
Le mécanisme d'élimination et les résultats des analyses pharmacocinétiques de population suggèrent qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
Origine ethnique
On n'a pas observé de différences significatives, du point de vue de l'exposition systémique totale (AUC), entre des sujets japonais et caucasiens après l'inhalation de bromure de glycopyrronium. On ne dispose pas de données pharmacocinétiques suffisantes pour d'autres groupes ethniques ou races.