Propriétés/Effets

Code ATC: R03BB05.
Mécanisme d'action
Le bromure d'aclidinium est un antagoniste sélectif compétitif du récepteur muscarinique (également appelé anticholinergique), caractérisé par une liaison plus prolongée sur les récepteurs M3 que sur les récepteurs M2 et qui est rapidement métabolisé par des estérases dans le plasma. Les récepteurs M3 entraînent une contraction de la musculature lisse des voies aériennes. L'aclidinium inhalé agit localement au niveau du poumon en sa qualité d'antagoniste des récepteurs M3 de la musculature lisse des voies aériennes et induit une bronchodilatation. Des essais non-cliniques in vitro et in vivo ont montré sous bromure d'aclidinium une inhibition rapide, durable et dose-dépendante de la bronchoconstriction induite par l'acétylcholine. Le taux d'effets indésirables anticholinergiques systémiques est faible, car le bromure d'aclidinium est rapidement dégradé dans le plasma.
Effets pharmacodynamiques
Des essais cliniques sur l'efficacité ont montré que l'utilisation d'Eklira Genuair 322 µg deux fois par jour induit une amélioration cliniquement significative sur 12 heures de la fonction pulmonaire (mesurée par le volume expiratoire maximal en une seconde [VEMS]) après les doses du matin et du soir. Cet effet était décelable dès les 30 minutes suivant la première dose (augmentation de 124-133 ml par rapport à la valeur initiale). La bronchodilatation maximale a été atteinte en l'espace de 1-3 heures après l'inhalation, avec des améliorations moyennes du pic de VEMS versus valeurs initiales de 227-268 ml à l'état stationnaire.
Effets sur l'électrophysiologie du myocarde
Lors de l'administration d'Eklira Genuair (200 µg ou 800 µg) une fois par jour durant trois jours chez des sujets en bonne santé, une étude approfondie du QT n'a pas relevé de changements significatifs de l'intervalle QT (corrigé par la formule de Fridericia, la formule de Bazett ou individuellement).
Après un traitement de trois mois chez 336 patients (dont 164 avaient reçu Eklira Genuair 322 µg deux fois par jour), les tracés ECG sur 24 heures (Holter) n'ont pas montré d'effets vraiment significatifs d'Eklira Genuair sur le rythme cardiaque.
Efficacité clinique
Le programme de développement clinique de phase III avec Eklira Genuair incluait une étude sur six mois et une étude sur trois mois, randomisées et contrôlées par placebo, chez des patients avec BPCO cliniquement diagnostiquée comme modérée à sévère. L'efficacité a été évaluée dans l'étude sur six mois chez 269 patients recevant Eklira Genuair 322 µg deux fois par jour et dans l'étude sur trois mois chez 190 patients sous Eklira Genuair 322 µg deux fois par jour. L'efficacité a été évaluée sur la base de mesures de la fonction pulmonaire et des résultats sur les symptômes, tels que la dyspnée, l'état de santé spécifiquement lié à la maladie, l'utilisation de la médication de réserve et la survenue d'exacerbations.
Bronchodilatation
Dans l'étude sur six mois, les patients sous Eklira Genuair 322 µg deux fois par jour ont bénéficié d'une amélioration cliniquement significative de la fonction pulmonaire (sur la base du VEMS). Les effets bronchodilatateurs maximaux ont été observés dès le premier jour et tout au long des six mois du traitement. A l'issue de la phase de traitement de six mois, l'amélioration moyenne du VEMS avant la dose du matin (trough) était de 128 ml versus placebo (IC à 95% = 85-170; p <0,0001).
Des constatations semblables ont été faites sous Eklira Genuair dans l'étude sur trois mois.
Etat de santé spécifique lié à la maladie et amélioration symptomatique
Dans l'étude sur six mois, Eklira Genuair a induit une amélioration significative de la dyspnée versus valeurs initiales (mesurées par le Transitional Dyspnoea Index [TDI]) avec une différence versus placebo d'1,0 unité (cliniquement significatif, p<0,001). La proportion des patients ayant atteint un score TDI focal de ≥1,0 était de 56,9% sous Eklira Genuair contre 45,5% sous placebo (p=0,004).
Eklira Genuair a par ailleurs amélioré la qualité de vie liée à la santé (mesurée à l'aide du St. George's Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Après 6 mois de traitement, l'amélioration versus placebo était de 4,6 unités (p<0,0001) (la différence minimale cliniquement significative est de 4 unités). La proportion des patients ayant atteint un changement du score SGRQ d'au moins -4 unités était de 57,3% sous Eklira Genuair versus 41,0% sous placebo (p<0,001).
Les patients sous Eklira Genuair 322 µg deux fois par jour avaient moins besoin de recourir au médicament de réserve que les patients sous placebo (réduction de 0,95 bouffée par jour à 6 mois [p = 0,005]). Eklira Genuair a aussi amélioré les symptômes diurnes de la BPCO (dyspnée, toux et expectorations), de même que les symptômes nocturnes et les symptômes du début de matinée.
Les analyses d'efficacité cumulées des essais sur 3 et 6 mois ont montré une réduction statistiquement significative du taux d'exacerbations modérées à sévères (nécessitant une antibiothérapie, une corticothérapie ou une hospitalisation) sous aclidinium 322 µg deux fois par jour versus placebo (taux par patient par an: 0,31 vs 0,44; p=0,0149).
Étude de la sécurité et de l'efficacité au long cours (ASCENT) jusqu'à 3 ans
L'effet du bromure d'aclidinium comme thérapeutique adjuvant à un traitement de base de la BPCO sur la survenue d'événements cardiovasculaires sévères (MACE) a été examiné dans une étude de groupes parallèles, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo sur 3630 adultes atteints de BPCO moyennement sévère à très sévère qui ont été traités sur une période allant jusqu'à 36 mois. Le traitement de base de la BPCO comportait dans les deux bras des bêta-agonistes à longue durée d'action chez plus de 60% des patients. Le critère d'évaluation principal de la sécurité était la durée jusqu'à la première survenue de MACE, définie comme l'un des événements avérés suivants: décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel ou accident vasculaire cérébral ischémique non mortel. La fréquence des patients présentant au moins un MACE s'élevait à 3,85% dans le groupe Eklira Genuair et à 4,23% dans le groupe placebo. Par comparaison avec le placebo, Eklira Genuair n'a pas entraîné d'élévation du risque de MACE lorsqu'il était administré en plus du traitement de base courant (Hazard Ratio (HR)=0,89; IC à 95%=0,64-1,23). La limite supérieure de l'intervalle de confiance excluait une valeur limite du risque prédéfinie de 1,8.
La probabilité d'événement cumulée basée sur Kaplan-Meier est représentée en figure 1.
FIGURE 1: Incidence cumulée estimée pour le premier MACE

Le taux des exacerbations de BPCO moyennement sévères ou sévères par patient par an au cours de la première année de traitement a été évalué comme critère d'évaluation principal de l'efficacité de l'étude. Les exacerbations moyennement sévères à sévères étaient définies comme détérioration des symptômes de la BPCO (p.ex. dyspnée, toux, expectoration) pendant au moins 2 jours successifs qui exigeaient un traitement par antibiotiques et/ou corticostéroïdes systémiques ou entraînaient une hospitalisation ou le décès. Chez les patients qui ont été traités par une dose de 322 µg d'Eklira Genuair deux fois par jour, une réduction statistiquement significative de 22% par comparaison avec le placebo (Rate Ratio [RR]=0,78; IC à 95%=0,68-0,89; p<0,001) a été observée. En outre, Eklira Genuair a montré une réduction statistiquement significative de 35% du taux d'hospitalisation en raison d'une exacerbation de la BPCO par comparaison avec le placebo (RR=0,65; IC à 95%=0,48-0,89; p=0,006).
Tolérance à l'effort
Au cours d'une étude clinique, randomisée, en plan croisés de 3 semaines contrôlée comparativement au placebo, Eklira Genuair a été associé à une amélioration statistiquement significative de la durée d'endurance à l'effort de 58 secondes par rapport au groupe placebo (IC à 95% = 9-108; p=0,021; valeur moyenne avant le début du traitement: 486 secondes). Dans le groupe de patients traités par Eklira Genuair, il a été observé une diminution statistiquement significative de la distension pulmonaire au repos (capacité résiduelle fonctionnelle [CRF] = 0,197 l [IC à 95% = 0,321-0,072; p= 0,002] et du volume résiduel [VR]= 0,238 l [IC à 95% = 0,396-0,079; p= 0,004] ainsi qu'une amélioration de la capacité inspiratoire au matin avant l'administration de la dose (de 0,078 l; IC à 95% = 0,01-0,145; p=0,025) et une diminution de la dyspnée d'effort de 0,63 unités sur l'échelle de Borg (IC à 95% = 1,11-0,14; p=0,012).