Pharmacocinétique

Absorption
Le bromure d'aclidinium est rapidement résorbé dans le poumon et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans les 5 minutes après l'inhalation chez les sujets sains et dans les 15 minutes chez les patients avec BPCO. La proportion de la dose inhalée d'aclidinium qui parvient dans la circulation sanguine sous forme inchangée est faible, inférieure à 5%.
Les taux plasmatiques à l'état stationnaire étaient obtenus en l'espace de sept jours avec des doses biquotidiennes. Aucune accumulation n'a été rapportée à l'état stationnaire après doses répétées.
Distribution
La déposition pulmonaire du bromure d'aclidinium après inhalation avec l'appareil Genuair est en moyenne d'environ 30% de la dose mesurée.
La liaison aux protéines plasmatiques du bromure d'aclidinium observée in vitro correspond très vraisemblablement, compte tenu de son hydrolyse rapide dans le plasma, à la liaison aux protéines des métabolites correspondants; pour les métabolites de l'acide carboxylique, la liaison aux protéines était de 87% contre 15% pour les métabolites alcooliques. La principale protéine de liaison plasmatique pour le bromure d'aclidinium est l'albumine.
Métabolisme
Le bromure d'aclidinium est hydrolysé rapidement et pratiquement complètement en dérivés d'alcool et d'acide carboxylique pharmacologiquement inactifs. L'hydrolyse est à la fois chimique (non-enzymatique) et enzymatique par l'intermédiaire d'estérases, la butyrylcholinestérase étant la principale estérase dans le processus d'hydrolyse chez l'homme. Après l'inhalation, les taux plasmatiques des métabolites acides sont env. 100 fois supérieurs à ceux des métabolites alcooliques et de la substance mère inchangée.
En raison de la polarité du principe actif (liaison d'ammonium quaternaire), on peut s'attendre à une résorption orale minimale.
La biotransformation par les enzymes du CYP450 joue un rôle de second plan dans la clairance globale du bromure d'aclidinium.
Les études in vitro suggèrent que le bromure d'aclidinium à dose thérapeutique ou ses métabolites ne sont ni inhibiteurs ni inducteurs des enzymes du cytochrome P450 (CYP450) et n'inhibent pas les estérases (carboxylestérase, acétylcholinestérase et butyrylcholinestérase). Les études in vitro indiquent que le bromure d'aclidinium ou ses métabolites ne sont ni des substrats ni des inhibiteurs de la glycoprotéine P.
Elimination
La demi-vie effective du bromure d'aclidinium après l'inhalation d'une dose de 400 µg deux fois par jour par des patients atteints de BPCO est d'env. 10 heures.
Après l'administration intraveineuse de 400 µg de bromure d'aclidinium marqué par isotope radioactif chez des sujets sains, environ 1% de la dose a été éliminée dans l'urine sous forme de bromure d'aclidinium inchangé. Près de 65% de la dose étaient éliminés sous forme de métabolites dans l'urine et jusqu'à 33% dans les fèces.
Après l'inhalation de 200 µg et 400 µg de bromure d'aclidinium par des sujets en bonne santé et des patients avec BPCO, l'élimination urinaire de bromure d'aclidinium inchangé était très faible avec à peine 0,1% de la dose administrée, ce qui indique que la clairance rénale ne joue qu'un rôle secondaire dans la clairance plasmatique globale de l'aclidinium.
Linéarité/Non-linéarité
Le bromure d'aclidinium a présenté une linéarité cinétique dans la plage thérapeutique et un profil pharmacocinétique indépendant du temps.
Relations pharmacocinétique/Pharmacodynamique
Comme le bromure d'aclidinium agit avant tout au niveau local pulmonaire et qu'il est rapidement dégradé dans le plasma, il n'y a pas de relation directe entre pharmacocinétique et pharmacodynamique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Le bromure d'aclidinium semble présenter les mêmes propriétés pharmacocinétiques chez les patients avec BPCO modérée à sévère âgés de 40-59 ans et chez ceux de ≥70 ans. Aucun ajustement posologique n'est par conséquent requis chez les patients âgés atteints de BPCO.
Insuffisance hépatique
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients avec insuffisance hépatique. Comme le bromure d'aclidinium est principalement dégradé dans le plasma par scission chimique et enzymatique, il est peu probable qu'une insuffisance hépatique modifie l'exposition systémique. Aucun ajustement posologique n'est donc requis chez les patients avec BPCO et insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre les sujets avec fonction rénale normale et les sujets avec insuffisance rénale. Aucune adaptation posologique, ni surveillance particulière n'est requise chez les patients avec BPCO et insuffisance rénale.