Pharmacocinétique

La bioéquivalence de Kombiglyze XR et l'effet de la prise d'aliments ont été étudiés après l'ingestion d'un repas pauvre en calories (324 kcal, 11,1% de protéines, 10,5% de graisses et 78,4% de glucides). Les résultats d'études de bioéquivalence menées chez des volontaires sains montrent que, lors d'une prise simultanée de nourriture, les comprimés de Kombiglyze XR sont bioéquivalents à la co-administration de doses correspondantes de saxagliptine et de chlorhydrate de metformine à libération retardée sous forme de comprimés séparés.
Saxagliptine
La pharmacocinétique de la saxagliptine et de son principal métabolite s'est révélée similaire chez les sujets sains et les diabétiques de type 2.
Absorption
La saxagliptine a été rapidement absorbée après administration orale à jeun, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de saxagliptine et de son principal métabolite ont été atteintes en 2 et en 4 heures respectivement (Tmax). Les valeurs de la Cmax et de l'AUC de la saxagliptine et de son principal métabolite ont augmenté proportionnellement à l'augmentation de la dose de saxagliptine, et cette proportionnalité à la dose a été observée pour des doses allant de 2,5 mg à 400 mg. Après administration d'une dose orale unique de 5 mg de saxagliptine chez des sujets sains, les valeurs moyennes de l'AUC plasmatique de la saxagliptine et de son principal métabolite étaient de 78 ng•h/ml et de 214 ng•h/ml respectivement. Les valeurs correspondantes de la Cmax plasmatique ont été de 24 ng/ml et 47 ng/ml respectivement. Les coefficients de variation intra-individuelle pour la Cmax et l'AUC de la saxagliptine étaient inférieurs à 12%
Interactions avec les aliments: l'ingestion de nourriture a eu des effets relativement modestes sur la pharmacocinétique de la saxagliptine chez les sujets sains. Après administration en même temps que l'ingestion de nourriture (repas très riche en graisse), on n'a observé aucune modification de la Cmax de la saxagliptine, tandis que l'AUC était augmentée de 27% en comparaison avec l'administration à jeun. La prise avec un repas a prolongé d'environ 0,5 heure le temps nécessaire pour atteindre la Cmax de la saxagliptine (Tmax) par rapport à une administration à jeun. Ces modifications n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
Distribution
La liaison in vitro de la saxagliptine et de son principal métabolite aux protéines du sérum humain est négligeable. En conséquence, des modifications des taux sanguins de protéines dans le cadre de certaines maladies (par exemple insuffisance rénale ou hépatique) ne devraient pas modifier la distribution de la saxagliptine.
Métabolisme
Biotransformation: la biotransformation de la saxagliptine est principalement médiée par le cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Les inhibiteurs et inducteurs puissants du CYP 3A4/5 influenceront par conséquent la pharmacocinétique de la saxagliptine et de son métabolite actif. Le principal métabolite de la saxagliptine est également un inhibiteur la DPP-4 présentant environ la moitié de la puissance de la saxagliptine.
Élimination
Les valeurs moyennes de demi-vie terminale (t½) plasmatique de la saxagliptine et de son principal métabolite sont de 2,5 heures et de 3,1 heures respectivement, et la valeur moyenne de t½ pour l'inhibition de la DPP-4 était de 26,9 heures. La saxagliptine est éliminée par voies rénale et hépatique. Après administration d'une dose unique de 50 mg de saxagliptine marquée au 14C, 24% de la dose ont été retrouvés dans l'urine sous forme de saxagliptine, 36% sous la forme de son principal métabolite et 75% sous la forme de radioactivité totale. La clairance rénale moyenne de la saxagliptine (~230 ml/min) était supérieure au taux moyen de filtration glomérulaire estimé (~120 ml/min), ce qui indique une certaine excrétion rénale active. Pour le métabolite principal, les valeurs de clairance rénale étaient comparables au taux de filtration glomérulaire estimé. Au total, 22% de la radioactivité administrée ont été retrouvés dans les selles, ce qui correspond à la fraction de la dose de saxagliptine excrétée dans la bile et/ou à la part non absorbée du médicament dans l'appareil digestif.
Linéarité
La Cmax et l'AUC de la saxagliptine et de son métabolite principal augmentaient de manière proportionnelle à la dose de saxagliptine. Il n'a pas été observé d'accumulation notable de saxagliptine ni de son métabolite principal lors d'une administration quotidienne répétée. Lors d'une administration quotidienne de saxagliptine à des doses comprises entre 2,5 mg et 400 mg pendant 14 jours, aucune dépendance à la dose ou au temps n'a été constatée pour la clairance de la saxagliptine et de son métabolite principal.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de la saxagliptine a été examinée dans une étude ouverte avec une dose unique de 10 mg chez des patients présentant une insuffisance rénale chronique de divers degrés par comparaison avec des volontaires présentant une fonction rénale normale.
Le degré de l'insuffisance rénale n'a pas influencé la Cmax de la saxagliptine ni de son métabolite principal.
Chez les volontaires présentant une ClCr 50 ml/min (correspondant à un TFGe de ≥45 ml/min/1,73 m2 selon l'équation du TFGe par MDRD), les valeurs ASC de la saxagliptine et de son métabolite principal étaient multipliées par un facteur 1,2, resp. 1,7 par rapport aux volontaires présentant une fonction rénale normale. Étant donné que les augmentations de cet ordre ne sont pas pertinentes sur le plan clinique, un ajustement de la dose n'est pas recommandé chez ces patients.
Chez les volontaires atteints d'insuffisance rénale avec une ClCr de ≤50 ml/min (correspondant à un TFGe de <45 ml/min/1,73 m2) ainsi que chez les patients atteints d'insuffisance rénale en phase terminale (ESRD) soumis à la dialyse, les valeurs ASC de la saxagliptine et de son métabolite principal étaient multipliées par un facteur 2,1, resp. 4,5 par rapport aux volontaires présentant une fonction rénale normale. Chez ces patients, la dose est de 2,5 mg une fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction hépatique
Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A), modérée (classe Child-Pugh B) ou sévère (classe Child-Pugh C), les expositions à la saxagliptine étaient supérieures de 10%, 40% et 80% respectivement à celles observées chez les sujets sains, et l'exposition au BMS-510849 était réduite de 22%, 7% et 33%.
Sexe
Une adaptation de la dose en raison du sexe n'est pas recommandée. Aucune différence en termes de pharmacocinétique de la saxagliptine n'a été observée entre les hommes et les femmes. En comparaison avec les hommes, les femmes ont présenté une exposition au métabolite actif plus élevée d'environ 25% mais cette différence ne devrait toutefois pas revêtir une importance clinique. Dans l'analyse pharmacocinétique de population, le sexe ne s'est pas révélé être une covariable significative de la clairance apparente de la saxagliptine et de son métabolite actif.
Patients âgés
Les patients âgés (65 à 80 ans) ont une AUC de 60% supérieure à celle des patients plus jeunes (18 à 40 ans). Ceci n'est pas jugé cliniquement significatif. C'est pourquoi aucune adaptation de la dose de Kombiglyze XR n'est recommandée du fait de l'âge uniquement.
Enfants et adolescents
Il n'existe aucune étude sur la pharmacocinétique de la saxagliptine chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Body Mass Index
Une adaptation de la dose sur la base du Body Mass Index (BMI) n'est pas recommandée car, dans l'analyse pharmacocinétique de population, le BMI ne s'est pas révélé être une covariable significative de la clairance apparente de la saxagliptine et de son métabolite actif.
Origine ethnique
Une adaptation de la dose sur la base de l'origine ethnique n'est pas recommandée. Dans l'analyse pharmacocinétique de population, la pharmacocinétique de la saxagliptine et de son métabolite actif a été comparée chez 309 volontaires caucasiens et 105 volontaires non caucasiens (six différentes origines ethniques). Aucune différence significative en termes de pharmacocinétique de la saxagliptine et de son métabolite actif n'a été constatée entre ces deux populations.
Metformine
Absorption
Après administration d'une dose orale unique de metformine à libération retardée, la Cmax est atteinte en l'espace de 7 heures (médiane), avec une fourchette allant de 4 à 8 heures. Bien que l'importance de l'absorption (sur la base de l'AUC) de la metformine à partir de comprimés de metformine à libération retardée ait augmenté d'environ 50% lors d'une ingestion simultanée de nourriture, la prise de nourriture n'a pas eu de répercussions sur la Cmax ou la Tmax de la metformine. Des repas riches en graisses et pauvres en graisses ont eu le même effet sur la pharmacocinétique de la metformine à libération retardée. La prise de nourriture n'exerce pas de répercussions significatives sur la pharmacocinétique de la metformine lorsque cette dernière est administrée sous la forme de comprimés d'association Kombiglyze XR.
Distribution
Aucune étude n'a été réalisée sur la distribution de la metformine à libération retardée; le volume de distribution apparent (V/F) de la metformine après une administration orale unique de 850 mg de metformine à libération non retardée s'est élevé en moyenne à 654 ± 358 l. La metformine se lie en quantité négligeable aux protéines plasmatiques, contrairement aux sulfonylurées, dont la liaison aux protéines dépasse 90%. La metformine se distribue probablement, en fonction du temps, dans les érythrocytes. Comme la liaison de la metformine aux protéines est négligeable, des interactions avec des principes actifs fortement liés aux protéines tels que les salicylates, les sulfonamides, le chloramphénicol et le probénécide sont moins probables que dans le cas des sulfonylurées, qui se lient dans une forte proportion aux protéines sériques.
Métabolisme
Des études portant sur une administration veineuse unique à des volontaires en bonne santé montrent que la metformine est éliminée sous forme inchangée dans l'urine et ne subit ni un métabolisme hépatique (aucun métabolite n'a été trouvé chez l'homme) ni une excrétion biliaire.
Aucune étude sur le métabolisme de comprimés de metformine à libération retardée n'a été réalisée.
Élimination
La clairance rénale est environ 3,5 fois plus élevée que la clairance de la créatinine, ce qui suggère que la sécrétion tubulaire représente la voie principale d'élimination de la metformine. Après administration orale, environ 90% du principe actif absorbé sont éliminés par voie rénale en l'espace des 24 premières heures, avec une demi-vie d'élimination plasmatique de 6,2 heures environ. Dans le sang, la demi-vie d'élimination est d'environ 17,6 heures, ce qui fait supposer que la masse des érythrocytes constitue probablement un compartiment de distribution.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (sur la base de la mesure de la clairance de la créatinine), la demi-vie de la metformine dans le plasma et le sang est allongée et la clairance rénale est réduite proportionnellement à la diminution de la clairance de la créatinine. L'utilisation de metformine chez des patients atteints d'insuffisance rénale augmente le risque d'acidose lactique. Comme Kombiglyze XR contient de la metformine, il est contre-indiqué chez les patients qui présentent une insuffisance rénale (TFGe de <30 ml/min/1,73 m2) (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec la metformine chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. L'utilisation de metformine chez des patients atteints d'insuffisance hépatique a été associée dans quelques cas à une acidose lactique. Comme Kombiglyze XR contient de la metformine, il est contre-indiqué chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»)
Sexe
Chez des volontaires sains et chez des patients atteints de diabète de type 2, les paramètres pharmacocinétiques de la metformine n'ont pas présenté de différences significatives liées au sexe (hommes = 19, femmes = 16). De même, l'effet anti-hyperglycémiant de la metformine a été comparable entre les hommes et les femmes dans des études cliniques contrôlées menées auprès de patients atteints de diabète de type 2.
Patients âgés
Des données limitées issues d'études pharmacocinétiques réalisées avec la metformine chez des volontaires âgés en bonne santé suggèrent que la clairance plasmatique globale de la metformine est diminuée par rapport à celle de volontaires jeunes en bonne santé, que la demi-vie est allongée et que la Cmax est augmentée. Ces données font supposer que la variation de la pharmacocinétique de la metformine avec l'âge est imputable avant tout à une modification de la fonction rénale.
Indépendamment de l'âge du patient, Kombiglyze XR ne sera administré qu'après qu'une mesure de la clairance de la créatinine aura montré que la fonction rénale est normale (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Kombiglyze XR n'ont pas été démontrées chez l'enfant et l'adolescent.
Origine ethnique
Aucune étude pharmacocinétique avec la metformine n'a été réalisée à ce sujet. Dans des études cliniques contrôlées effectuées avec la metformine chez des patients atteints de diabète de type 2, l'effet antihyperglycémiant a été comparable chez des patients caucasiens (n = 249) et afro-américains (n = 51) ainsi que chez des patients d'origine hispanique (n = 24).