Données précliniques

Co-administration de saxagliptine et de metformine
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Une étude de 3 mois sur des chiens a examiné les effets de la saxagliptine et de la metformine à des expositions (AUC) 68 et 1,5 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD). Aucune toxicité n'a été constatée.
Développement embryofœtal
La co-administration orale de saxagliptine et de metformine à des rates et à des lapines gravides à des doses de saxagliptine/metformine allant jusqu'à 25/600 mg/kg (rates) et 40/50 mg/kg (lapines) - produisant chez le rat des expositions systémiques (AUC) 100 et 10 fois supérieures respectivement à la dose maximale recommandée chez l'homme (la dose recommandée étant 5 mg de saxagliptine et 2000 mg de metformine) et, chez le lapin, des expositions 249 fois et 1,1 fois supérieures à la dose recommandée chez l'homme - n'a pas conduit chez l'une ou l'autre espèce à des effets embryolétaux ou tératogènes au cours de la phase d'organogenèse.
Des défauts congénitaux de la fermeture du tube neural ont été observés chez 2 fœtus de rats d'une mère. Ce constat n'a pas pu être reproduit avec des doses plus élevées.
Chez le rat, la toxicité mineure observée sur le développement s'est limitée à une survenue accrue de retards de l'ossification («côtes ondulées»); la toxicité maternelle associée s'est limitée à des pertes de poids de 5 à 6% entre les jours 13 et 18 de la gestation et à des réductions de la prise alimentaire des mères. Chez le lapin, la co-administration a été mal tolérée par de nombreuses mères, avec mortalité, états moribonds et avortements. Toutefois, parmi les mères ayant survécu avec des portées évaluables, la toxicité maternelle s'est limitée à des réductions marginales du poids corporel entre les jours 21 et 29 de la gestation; et la toxicité sur le développement observée chez ces portées s'est limitée à des diminutions du poids corporel fœtal de 7% et à une faible incidence de retard de l'ossification au niveau de l'os hyoïde des fœtus.
Saxagliptine
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Chez des singes cynomolgus, la saxagliptine a produit des lésions cutanées (croûtes, ulcérations et nécroses) au niveau des extrémités (queue, doigts, scrotum et/ou nez) à des doses ≥3 mg/kg/jour. Ces lésions étaient réversibles sous une dose ≤3 mg/kg/jour (correspondant environ à ≥7 fois l'exposition de l'être humain après utilisation de la dose recommandée de 5 mg par jour). Aux doses plus élevées, les lésions cutanées étaient irréversibles et nécrosantes).
La dose NOEL (no-effect-level, dose associée à l'absence d'effet) pour les lésions correspond à 1 et à 2 fois l'exposition humaine à la saxagliptine et à son métabolite principal avec la dose thérapeutique recommandée de 5 mg/jour.
La signification clinique des lésions cutanées n'est pas connue. Aucune manifestation cutanée correspondant à ces lésions chez le singe n'a été observée dans le cadre des études cliniques humaines.
Des constats immunologiques – d'hyperplasie lymphoïde non progressive minimale au niveau de la rate, de ganglions lymphatiques et de la moelle osseuse sans aucune séquelle – ont été faits chez toutes les espèces testées à des expositions correspondant à ≥7 fois la dose recommandée chez l'homme.
Les résultats des études précliniques font supposer que la saxagliptine présente un potentiel d'allergie de contact lors d'une utilisation par application sur la peau.
Chez le chien, la saxagliptine à doses élevées a causé une toxicité gastro-intestinale incluant des selles sanguinolentes/mucoïdes et une entéropathie. La dose NOEL (dose avec une absence d'effet) correspondait à une exposition à la saxagliptine et à son métabolite principal 4 fois et 2 fois supérieure respectivement à celle recommandée chez l'homme.
Mutagénicité et cancérogénicité
Dans une série d'études de génotoxicité conventionnelles in vitro et in vivo, la saxagliptine n'a présenté aucune génotoxicité. Dans des expérimentations de deux ans sur des souris et des rats examinant la cancérogénicité, aucun potentiel cancérogène n'a été observé.
Toxicologie sur la reproduction
Des effets sur la fertilité ont été observés chez des rats mâles et des rats femelles à des doses élevées produisant clairement des signes de toxicité. La saxagliptine n'a pas montré d'effet tératogène aux doses auxquelles elle a été évaluée chez le rat et le lapin. À des doses élevées chez le rat, la saxagliptine a entraîné un retard de l'ossification (retard de développement) du pelvis fœtal et une diminution du poids corporel du fœtus (en présence d'une toxicité maternelle), avec une exposition NOEL (sans effet) respectivement 303 fois et 30 fois supérieure à l'exposition humaine à la saxagliptine et à son métabolite principal à la dose recommandée chez l'homme. Chez le lapin, les effets de la saxagliptine se sont limités à des variations mineures du squelette observées uniquement à des doses toxiques pour la mère (avec une dose NOEL [dose sans effet] correspondant respectivement à 158 et à 224 fois l'exposition humaine à la saxagliptine et à son métabolite principal à la dose thérapeutique recommandée). Dans une étude sur le développement pré et postnatal chez le rat, la saxagliptine a causé des diminutions du poids de la progéniture à des doses toxiques pour la mère, avec une dose NOEL (dose sans effet) correspondant respectivement à 488 fois et à 45 fois l'exposition humaine à la saxagliptine et à son métabolite principal à la dose thérapeutique recommandée. Les effets sur le poids corporel de la progéniture ont été observés jusqu'au jour 92 après la naissance chez les femelles et jusqu'au jour 120 après la naissance chez les mâles.
Des études expérimentales sur des animaux ont montré que la saxagliptine et/ou son métabolite passent dans le lait.
Metformine
Les données précliniques sur la metformine – issues d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de toxicité de la reproduction et du développement, de génotoxicité et de cancérogénicité – n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.