Mises en garde et précautions

À ce jour, aucune étude spécifique sur la sécurité et l'efficacité de Kombiglyze XR n'a été menée chez des patients qui avaient passé d'un précédent traitement avec d'autres antidiabétiques oraux, y compris la metformine à libération non retardée, à Kombiglyze XR.
Généralités
Kombiglyze XR ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d'un diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique. L'utilisation de Kombiglyze XR en association avec l'insuline n'a pas été étudiée.
Kombiglyze XR n'est pas un substitut à l'insuline chez les patients requérant de l'insuline.
Acidose lactique
L'acidose lactique est une complication métabolique très rare mais sérieuse (mortalité élevée en l'absence d'un traitement immédiat) qui peut survenir lors d'une accumulation de metformine, l'un des composants de Kombiglyze XR. Les cas d'acidose lactique rapportés chez des patients sous metformine concernaient surtout des patients diabétiques présentant une insuffisance rénale très importante. L'incidence de l'acidose lactique peut être réduite par l'évaluation d'autres facteurs de risque tels que diabète mal contrôlé, cétose, carence alimentaire prolongée, consommation d'alcool excessive, insuffisance hépatique, déshydratation et tout état accompagné d'hypoxie ou entravant la fonction rénale.
Les patients et/ou les soignants doivent être informés sur le risque d'une acidose lactique. L'acidose lactique est caractérisée par des symptômes tels que dyspnée acidosique, douleurs abdominales et hypothermie, suivies d'un coma. Les analyses de laboratoire révèlent un pH sanguin réduit, un taux plasmatique de lactate supérieur à 5 mmol/l, un trou anionique augmenté et une valeur accrue du quotient lactates/pyruvates. En cas de suspicion d'acidose métabolique, le traitement par Kombiglyze XR doit être arrêté et le patient hospitalisé immédiatement (voir «Surdosage»). Les symptômes précurseurs sont peu spécifiques; ils peuvent inclure des crampes musculaires accompagnées de symptômes gastro-intestinaux, de douleurs abdominales, d'une fréquence respiratoire accrue et d'une grande faiblesse. Ces symptômes doivent être pris au sérieux par le médecin traitant. De plus, le médecin doit informer les patients des signes possibles d'une acidose lactique.
Fonction rénale
Étant donné que la metformine est éliminée par les reins et que le risque d'une accumulation de metformine et d'une acidose lactique augmente avec l'augmentation du degré d'atteinte de la fonction rénale, la fonction rénale doit être examinée avant l'instauration du traitement par Kombiglyze XR et, ensuite, régulièrement:
·au moins une fois par an chez les patients présentant une fonction rénale normale,
·au moins tous les 3 à 6 mois chez les patients présentant un TFGe atteignant la limite inférieure du domaine normal, resp. entre 45 et 59 ml/min/1,73 m2 ainsi que chez les patients âgés,
·au moins tous les 3 mois chez les patients présentant un TFGe entre 30 et 44 ml/min/1,73 m2.
L'instauration d'un traitement par Kombiglyze XR n'est pas recommandée chez les patients présentant un TFGe de <45 ml/min/1,73 m2.
Lorsque le TFGe baisse en permanence à des valeurs inférieures à 45 ml/min/1,73 m2 pendant le traitement, le bénéfice et le risque de la poursuite du traitement doivent être évalués et la dose maximale de Kombiglyze XR doit être limitée à 2,5 mg/1000 mg une fois par jour.
Chez les patients âgés, une réduction de la fonction rénale est fréquente et généralement sans symptôme. Une prudence particulière s'impose dans les situations faisant craindre une détérioration de la fonction rénale, par exemple lors de l'instauration d'un traitement antihypertenseur ou diurétique, ou lors d'un traitement avec un antiinflammatoire non stéroïdien (AINS).
Kombiglyze XR est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (TFGe de <30 ml/min/1,73 m2) (voir «Contre-indications»).
Affections aiguës associées à l'hypoxie ou à l'atteinte de la fonction rénale
Le collapsus cardiovasculaire (choc), l'insuffisance cardiaque congestive aiguë, l'infarctus du myocarde aigu et d'autres affections caractérisées par l'hypoxémie ont été associées à l'acidose lactique et peuvent provoquer en outre une azotémie pré-rénale. Des états aigus tels que la déshydratation, les infections graves et l'hypoperfusion peuvent porter atteinte à la fonction rénale. Dans ces situations, la metformine doit être arrêtée.
Insuffisance cardiaque
Dans l'étude SAVOR, une augmentation du taux d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été observée dans le groupe des patients traités par la saxagliptine comparé au groupe placebo, bien qu'une relation de causalité n'ait pas été établie. La prudence est recommandée lorsque Kombiglyze XR est utilisé chez des patients qui ont des facteurs de risque connus d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, tel qu'un antécédent d'insuffisance cardiaque ou d'insuffisance rénale modérée à sévère. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques d'une insuffisance cardiaque et signaler immédiatement de tels symptômes (voir «Propriétés/Effets»).
Arthralgie
Des cas de douleurs articulaires, parfois sévères, ont été rapportés en post-commercialisation pour les inhibiteurs de la DPP4. L'arrêt du médicament a entraîné une amélioration des symptômes. Chez certains patients, les symptômes sont réapparus à la reprise du traitement par le même ou par un autre inhibiteur de la DPP4. Les symptômes peuvent survenir soit peu après le début du traitement, soit après une durée de traitement plus longue. Si un patient présente une douleur articulaire sévère, la poursuite du traitement par le médicament doit être évaluée pour chaque cas (voir «Effets indésirables»).
Interventions chirurgicales
Kombiglyze XR contenant de la metformine, le traitement doit être suspendu 48 heures avant une intervention chirurgicale élective avec anesthésie générale, spinale ou épidurale. L'administration de Kombiglyze XR ne doit normalement pas être reprise avant 48 heures après l'intervention, et cela seulement si un nouveau contrôle montre que la fonction rénale est normale.
Administration de produits de contraste iodés
L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés pour des examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Chez des patients sous metformine, cette insuffisance rénale était associée à une acidose lactique. L'administration de Kombiglyze XR doit donc être arrêtée avant ou au moment de l'examen et ne pas être reprise avant 48 heures après l'examen, et cela seulement si un nouveau contrôle montre que la fonction rénale est normale (voir «Interactions»).
Pemphigoide bulleuse
Après commercialisation, des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés chez des patients traités par un inhibiteur de la DPP-4. Les patients doivent être informés qu'ils doivent contacter leur médecin en cas d'apparition de bulles (cloques) ou d'érosions cutanées pendant le traitement par Kombiglyze XR. En cas de suspicion de pemphigoïde bulleuse, le traitement par Kombiglyze XR devrait être arrêté.
Maladies de peau
Dans les études toxicologiques non cliniques sur la saxagliptine, des lésions cutanées ulcéro-nécrotiques ont été rapportées chez des singes au niveau des extrémités (voir «Données précliniques»). Bien qu'aucune augmentation de l'incidence des lésions cutanées n'ait été observée dans les études cliniques, l'expérience dont on dispose chez les patients présentant des complications cutanées diabétiques sont limitées. Des cas d'éruptions cutanées ont été rapportés post-commercialisation en rapport avec des médicaments appartenant à la classe des inhibiteurs de la DPP-4. Les éruptions cutanées font aussi partie des effets indésirables possibles de la saxagliptine (voir «Effets indésirables»). On surveillera donc l'apparition éventuelle d'affections cutanées telles que des vésicules, des ulcérations ou une éruption cutanée, comme indiqué dans la prise en charge habituelle des patients diabétiques.
Réactions d'hypersensibilité
Kombiglyze XR contenant de la saxagliptine et de la metformine, il ne doit pas être utilisé chez les patients ayant déjà eu par le passé une réaction sévère d'hypersensibilité à la saxagliptine ou à la metformine.
Si une réaction sévère d'hypersensibilité est suspectée, il faut interrompre l'administration de Kombiglyze XR, évaluer les autres causes possibles d'une telle réaction et commencer un autre traitement antidiabétique. Comme on ne peut pas exclure avec certitude une réaction croisée avec d'autres inhibiteurs de la DPP-4, Kombiglyze XR ne doit pas être utilisé par les patients ayant déjà subi une réaction sévère d'hypersensibilité à un autre inhibiteur de la DPP-4.
Pancréatite
Dans le cadre de l'expérience post-commercialisation sur la saxagliptine, des cas spontanés de pancréatite aiguë ont été rapportés. Les patients seront informés des symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë: douleurs abdominales sévères et persistantes. Au cas où une pancréatite serait supposée, on arrêtera le traitement par Kombiglyze XR.
Modification de l'état clinique chez les patients dont le diabète de type 2 était contrôlé auparavant
Kombiglyze XR contenant de la metformine, il faut rechercher immédiatement des signes d'acidocétose ou d'acidose lactique chez les patients diabétiques de type 2 précédemment bien contrôlés sous Kombiglyze XR qui développent des valeurs de laboratoire anormales ou des symptômes cliniques (en particulier des symptômes vagues et peu spécifiques). Les investigations doivent inclure les taux sériques d'électrolytes et des corps cétoniques, la glycémie et – si indiqué – le pH sanguin et les taux de lactates et de pyruvates. En présence d'une acidose de quelque forme que ce soit, il faut arrêter immédiatement l'administration de Kombiglyze XR et initier d'autres mesures médicales appropriées.
Patients âgés
L'expérience concernant l'utilisation de saxagliptine chez les patients de 75 ans ou plus âgés est très limitée. La prudence est donc de rigueur lors du traitement de ce groupe de patients (voir «Pharmacocinétique»)
Utilisation avec des inducteurs puissants du CYP3A4
L'utilisation d'inducteurs du CYP3A4 comme la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital, la phénytoïne et la rifampicine peut réduire l'effet hypoglycémiant de la saxagliptine (voir «Interactions»).
Utilisation avec des médicaments connus pour entraîner une hypoglycémie
Les antidiabétiques comme l'insuline et les sulfonylurées sont connus pour entraîner des hypoglycémies. C'est pourquoi une réduction de la dose d'insuline ou de sulfonylurée peut être nécessaire afin de diminuer le risque d'hypoglycémie, lors d'une utilisation en association à Kombiglyze XR.
Chez les patients atteints de diabète de type 2, les modifications de traitement doivent toujours se faire avec prudence et sous surveillance adéquate, en raison d'éventuelles perturbations du contrôle glycémique. Ceci s'applique également lors d'un passage des comprimés de metformine à libération rapide à des comprimés à libération retardée, comme par exemple Kombiglyze XR, et lors d'une modification de l'horaire d'administration, par exemple prise de la saxagliptine le soir à la place du matin, notamment lorsque le traitement comprend de l'insuline ou une sulfonylurée.
Myopathie/Rhabdomyolyse
Des cas de myopathie ont été rapportés dans le cadre de la prise de Kombiglyze XR et se manifestaient sous forme de douleurs musculaires, de faiblesse musculaire ou de sensibilité anormale des muscles, associées à une forte élévation de la créatine kinase (CK, dix fois la limite supérieure de la normale). Une myopathie peut parfois survenir sous forme d'une rhabdomyolyse associée ou non à une insuffisance rénale aiguë due à une myoglobinurie, avec une issue fatale dans de rares cas.
Kombiglyze XR doit être prescrit avec prudence chez les patients avec facteurs de prédisposition à la rhabdomyolyse. Le taux de créatine kinase doit être mesuré avant le début du traitement dans les situations suivantes:
·Atteinte de la fonction rénale
·Hypothyroïdie non contrôlée
·Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires
·Antécédents de toxicité musculaire avec des statines ou des fibrates
·Alcoolisme
·Personnes âgées (≥65 ans): la nécessité d'une telle mesure doit être évaluée en présence d'autres facteurs de prédisposition à la rhabdomyolyse
·Personnes de sexe féminin
Dans de telles situations, il convient d'évaluer le rapport bénéfice/risque du traitement.
Diminution de la vitamine B12/Carence en vitamine B12
Chlorhydrate de metformine
La metformine peut induire une diminution des taux sériques de vitamine B12. Le risque de diminution des taux de vitamine B12 augmente avec l'élévation de la dose de metformine, avec la prolongation de la durée du traitement et/ou chez les patients présentant des facteurs de risque connus de développement d'une carence en vitamine B12. En cas de suspicion de carence en vitamine B12 (par exemple en cas de survenue d'une anémie ou d'une neuropathie), le taux de vitamine B12 doit être surveillé. Des contrôles réguliers du taux de vitamine B12 peuvent être nécessaires chez les patients présentant des facteurs de risque de carence en vitamine B12. Le traitement par la metformine doit être poursuivi aussi longtemps qu'il est toléré et qu'il n'est pas contre-indiqué; en outre, un traitement correcteur adapté de la carence en vitamine B12 correspondant aux directives cliniques actuelles doit être doit être mis en œuvre.
Autres mesures de précaution
En principe, Kombiglyze XR doit être pris avec le repas du soir. Lors d'une prise en même temps que le repas, les effets secondaires gastro-intestinaux de la metformine peuvent être en partie réduits. Il faut en outre s'attendre à ce que la biodisponibilité de la metformine à libération retardée soit diminuée lors d'une prise à jeun. Cela pourrait rendre plus difficile le contrôle du diabète. Il faut tenir compte du fait que la biodisponibilité de la metformine à libération normale, c'est-à-dire non retardée, est réduite par la prise simultanée de nourriture - contrairement à ce qui se passe avec la metformine à libération retardée (voir ci-dessus).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».