Effets indésirables

Aucune étude clinique n'a été effectuée sur les comprimés de Kombiglyze XR, mais la bioéquivalence de Kombiglyze XR avec la saxagliptine et la metformine à libération retardée co-administrées a été démontrée (voir «Pharmacocinétique»).
Les effets indésirables observés dans les études cliniques sous l'association saxagliptine-metformine à libération non retardée sont indiqués ci-dessous.
Les effets indésirables décrits sont ceux qui ont été observés chez ≥5% des patients sous saxagliptine 5 mg et plus fréquemment que chez les patients traités par placebo, ou qui ont été rapportés chez ≥2% des patients sous saxagliptine 5 mg avec une différence de ≥1% par rapport au placebo.
La fréquence doit être indiquée comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10 000, <1/1000), «très rares» (<1/10 000), Cas isolés (fréquence non estimable sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Fréquents: infection respiratoire supérieure, sinusite, rhinopharyngite, infection des voies urinaires, gastro-entérite.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: vomissements.
Metformine
Les effets indésirables proviennent d'études cliniques et de données post-commercialisation. Les fréquences reposent sur les indications fournies dans l'information professionnelle suisse de Glucophage.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Cas isolés: leucopénie, de thrombopénie et d'anémie hémolytique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: diminution de la vitamine B12/carence en vitamine B12.
Très rares: acidose lactique (incidence de 3 cas sur 100 000 patients-années, cf. «Mises en garde et précautions»).
Affections du système nerveux
Fréquents: altération du goût.
Affections gastro-intestinales
Fréquents à très fréquents: troubles gastro-intestinaux (5 à 15%) comme par exemple nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, pertes d'appétit.
Ces symptômes se manifestent le plus souvent au début du traitement et régressent en général spontanément par la suite.
Affections hépatobiliaires
Cas isolés: valeurs anormales dans les examens de la fonction hépatique, p.ex. taux de transaminases accrus ou hépatite (réversibles après l'arrêt du traitement par metformine).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rares: réactions cutanées telles qu'urticaire, érythème, prurit.
Informations supplémentaires concernant les effets indésirables
Description de certains effets indésirables
Outre les effets indésirables décrits ci-dessus, les effets indésirables suivants ont été rapportés – indépendamment du lien causal avec le médicament – plus souvent chez les patients sous saxagliptine que chez ceux sous placebo: hypersensibilité (0,6% vs 0%) et éruption cutanée (1,4% vs 1,0%).
Les effets indésirables dont l'investigateur a jugé du moins possible qu'ils soient dus au médicament et qui ont été observés chez au moins 2 patients de plus du groupe sous saxagliptine 5 mg que du groupe de contrôle sont indiqués ci-dessous par régime de traitement.
Monothérapie: vertiges (fréquent) et épuisement (fréquent).
Association avec la metformine: dyspepsie (fréquente) et myalgie (fréquente), gastrite (fréquente), arthralgie (occasionnelle), myalgie (occasionnelle) et dysfonction érectile (occasionnelle).
Hypoglycémie
Les effets indésirables hypoglycémiques étaient basés sur tous les rapports d'hypoglycémies sans exiger en même temps un dosage de la glycémie. L'incidence des hypoglycémies rapportées a été de 3,4% à 7,8% chez les patients sous saxagliptine 2,5 mg et 5 mg en plus de la metformine, et de 3,8% à 5% sous metformine seule.
Lorsqu'utilisé en traitement adjuvant associé avec de l'insuline, l'incidence globale des cas d'hypoglycémie rapportés était de 18,4% pour la saxagliptine 5 mg et de 19,9% pour le placebo.
Lorsqu'utilisé en traitement adjuvant associé avec une sulfonylurée, l'incidence globale des cas d'hypoglycémie rapportés était de 10,1% pour la saxagliptine 5 mg et de 6,3% pour le placebo.
Thrombocytopénie
Un cas de thrombocytopénie correspondant à un diagnostic de purpura thrombocytopénique idiopathique a été rapporté dans le cadre du programme d'études cliniques. On ignore quel est le rapport de cet événement avec la saxagliptine.
Réactions d'hypersensibilité
Des événements en rapport avec des réactions d'hypersensibilité telles qu'une urticaire ou un œdème facial ont été rapportés dans une analyse cumulative des données de 24 semaines, issues de 5 études sur la saxagliptine. Ils ont été rapportés chez 1,5% des patients sous saxagliptine 2,5 mg, 1,5% des patients sous saxagliptine 5 mg et 0,4% des patients sous placebo. Aucun de ces événements survenus chez les patients sous saxagliptine n'a exigé une hospitalisation et aucun n'a été rapporté par l'investigateur comme un événement menaçant le pronostic vital. Dans l'analyse cumulative, un patient traité par saxagliptine a quitté l'étude prématurément à cause d'une urticaire généralisée et d'un œdème facial.
Effets indésirables après commercialisation
Après l'autorisation de la saxagliptine, on a observé des cas de pancréatite aiguë et de réactions d'hypersensibilité sévères avec anaphylaxie, angio-œdème, éruption cutanée et urticaire.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: cholélithiase et cholécystite.
Résultats de l'étude SAVOR (détails voir ci-dessous): L'étude SAVOR a inclus 8240 patients traités par saxagliptine 5 mg ou 2,5 mg une fois par jour et 8173 patients recevant un placebo. L'incidence des événements indésirables sous saxagliptine et sous placebo était de 72,5% contre 72,2%.
Une pancréatite a été observée chez 0,3% des patients sous saxagliptine et sous placebo.
L'incidence des réactions d'hypersensibilité a été de 1,1% chez les patients traités par saxagliptine et chez ceux sous placebo.
17,1% des sujets traités par saxagliptine et 14,8% des patients sous placebo ont eu des épisodes d'hypoglycémie. Le pourcentage de sujets ayant présenté des épisodes d'hypoglycémie majeure (définie comme un événement nécessitant l'assistance d'une autre personne) a été de 2,1% sous saxagliptine contre 1,6% sous placebo. L'augmentation du risque d'hypoglycémie a principalement touché les sujets traités par une sulfonylurée à l'inclusion, et non les sujets recevant de l'insuline ou de la metformine en monothérapie à l'inclusion; elle a été observée principalement chez les sujets présentant à l'inclusion une HbA1C <7%.
Tuberculose
Dans la banque de données d'une étude clinique contrôlée ouverte sur la saxagliptine, 6 (0,12%) cas de tuberculose parmi les 4959 patients traités ont été annoncés (1,1 pour 1000 patients-années), alors qu'aucun cas n'était annoncé parmi les 2868 patients traités avec la médication de référence. Deux de ces six cas ont été confirmés par des examens de laboratoire appropriés. Dans les autres cas, on ne disposait que d'informations lacunaires ou il s'agissait de diagnostics suspectés. Aucun des six cas ne s'est produit aux États-Unis ou en Europe occidentale. Un cas est survenu au Canada chez un patient originaire d'Indonésie qui avait qui s'était rendu dans son pays d'origine peu de temps auparavant. La durée du traitement par la saxagliptine jusqu'à l'annonce de la tuberculose a varié de 144 à 929 jours. Dans quatre cas, le nombre de leucocytes était largement à l'intérieur du domaine de référence après le traitement. Un patient présentait avant le début du traitement par la saxagliptine une lymphopénie, qui est restée stable pendant toute la durée du traitement par la saxagliptine. Chez le dernier patient, il y a eu, environ quatre mois avant le rapport de tuberculose, à une reprise un nombre de lymphocytes en-dessous du domaine normal. Il n'y a pas eu d'annonces spontanées de tuberculose en rapport avec l'utilisation de saxagliptine. Le lien de causalité n'a pas pu être démontré et, en raison du petit nombre de cas, il n'est pas possible de juger si la tuberculose est en lien avec l'utilisation de saxagliptine.
Pemphigoïde bulleuse
Fréquence inconnue.
Rhabdomyolyse
Observation provenant de données après commercialisation. Fréquence inconnue.
Investigations
Saxagliptine
Nombre absolu de lymphocytes: sous saxagliptine, on a observé une réduction moyenne du nombre absolu de lymphocytes en fonction de la dose utilisée. Dans une analyse cumulative de 5 études cliniques contrôlées versus placebo, au bout de 24 semaines les nombres absolus moyens de lymphocytes (d'environ 2200 cellules/μl initialement) avaient diminué en moyenne d'environ 100 cellules/μl sous saxagliptine 5 mg et de 120 cellules par/μl sous saxagliptine 10 mg par rapport au placebo. Des effets similaires ont été observés par rapport à un traitement par metformine seule lorsque la saxagliptine 5 mg était administrée initialement en association avec la metformine. Aucune différence n'a été constatée entre la saxagliptine 2,5 mg et le placebo. Les pourcentages de patients avec un nombre de lymphocytes ≤750 cellules/μl étaient de 0,5% (saxagliptine 2,5 mg), de 1,5% (saxagliptine 5 mg), de 1,4% (saxagliptine 10 mg) et de 0,4% (placebo). Chez la majorité des patients, cet événement ne s'est plus produit par la suite après l'exposition répétée à la saxagliptine. Certains patients ont cependant présenté à nouveau des réductions après une nouvelle exposition, ce qui a conduit à l'arrêt du traitement par saxagliptine. Ces réductions du nombre de lymphocytes n'ont pas été accompagnées de réactions cliniquement significatives.
Dans le cadre de l'étude SAVOR, une diminution du taux de lymphocytes a été rapportée chez 0,5% des patients sous saxagliptine et chez 0,4% des patients sous placebo; 0,3% des patients sous saxagliptine et 0,2% des patients sous placebo avaient ≤0,5 x 109 cellules/l.
La signification clinique de ce nombre réduit de lymphocytes est inconnue. Dans le cas d'une infection sortant de l'ordinaire ou d'une infection persistante, il faut procéder à une numération des lymphocytes. On ignore quelle est l'influence de la saxagliptine sur le nombre de lymphocytes chez les patients présentant des anomalies lymphocytaires (dues par exemple au virus de l'immunodéficience humaine).
Metformine
Cas isolés: valeurs anormales dans les examens de la fonction hépatique, p.ex. taux de transaminases accrus ou hépatite (réversibles après l'arrêt du traitement par metformine).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.