Pharmacocinétique

Absorption
Par analogie avec le modèle du chien, la simvastatine est bien absorbée. La biodisponibilité du métabolite L-654.969 dans la circulation après une administration orale de simvastatine a été estimée à l'aide d'une dose de référence de L-654.969 administrée par voie i.v. (voir sous «Métabolisme»). En raison de l'effet prononcé de premier passage, la valeur obtenue était inférieure à 5% de la dose administrée.
Dans des études de relation dose-effet utilisant des doses de simvastatine de 5, 10, 20, 60, 90 et 120 mg, il n'y avait pas de déviation substantielle de la linéarité de l'AUC des inhibiteurs, dans la circulation générale, avec l'augmentation de la dose. Quant à l'état à jeun, le profil plasmatique des inhibiteurs n'était pas affecté lorsque la simvastatine était administrée immédiatement avant un repas. La pharmacocinétique de doses uniques et multiples de simvastatine a montré qu'il n'y avait pas d'accumulation de la substance active après des doses multiples. Dans toutes les études pharmacocinétiques, la concentration plasmatique maximale des inhibiteurs survenait 1,3 à 2,4 heures après l'administration.
Distribution
La simvastatine est extraite par effet de premier passage dans le foie, son site d'action primaire, avec excrétion subséquente des équivalents du médicament dans la bile (voir sous «Élimination»). La simvastatine et son métabolite L-654.969 sont tous deux fortement liés aux protéines plasmatiques humaines (95%). C'est pourquoi la disponibilité systémique du principe actif est faible.
Métabolisme
La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4 mais n'exerce pas d'activité inhibitrice sur le CYP3A4. C'est pourquoi aucune influence sur les taux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 n'est attendue. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter le risque de myopathie en diminuant l'élimination de la simvastatine.
La simvastatine est une lactone inactive qui est aussitôt hydrolysée in vivo en β-hydroxyacide correspondant, le L-654.969, un puissant inhibiteur de la HMG-CoA réductase. L'inhibition de la HMG-CoA réductase est le point de départ pour des études pharmacocinétiques des métabolites du β-hydroxyacide (inhibiteurs actifs) et, suite à une hydrolyse basique, des inhibiteurs actifs et latents (inhibiteurs totaux). Les deux types d'inhibiteurs sont mesurés dans le plasma après administration de simvastatine. Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le L-654.969 et quatre autres métabolites actifs.
Élimination
Au cours d'une étude de distribution avec de la simvastatine marquée au 14C, 100 mg (20 µCi) du médicament ont été administrés sous forme de capsules (5× 20 mg) et l'on a effectué ensuite des prélèvements de sang, d'urine et de selles. 13% de la radioactivité ont été retrouvés dans l'urine et 60% dans les selles. Cette dernière valeur représente l'équivalent de la quantité de médicament qui passe dans la bile ainsi que la part non absorbée du médicament. Moins de 0,5% de la dose a été retrouvé dans l'urine sous forme d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Dans le plasma, les inhibiteurs représentaient 14% et 28% (respectivement inhibiteurs actifs et totaux) de la radioactivité totale, indiquant que la majorité des espèces chimiques présentes étaient inactives ou faiblement inhibitrices. La demi-vie du métabolite β-hydroxyacide après injection intraveineuse est de 1,9 heure.
La simvastatine acide est activement absorbée dans les hépatocytes via la protéine de transport OATP1B1.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
Lors d'une étude avec des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), les concentrations plasmatiques de tous les inhibiteurs après une dose unique d'un inhibiteur apparenté de la HMG-CoA réductase étaient égales au double environ de celles mesurées chez des volontaires sains.
Patients âgés
Une étude pharmacocinétique a constaté chez des patients de 70 à 78 ans une augmentation d'environ 45% des concentrations plasmatiques moyennes de la simvastatine, en comparaison avec des patients de 18 à 30 ans.
Enfants et adolescents
On ne dispose pas de données sur l'utilisation chez l'enfant de moins de 10 ans.
Polymorphisme SLCO1B1
Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent une activité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (AUC) au principal métabolite actif la simvastatine acide est de 120% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT) et de 221% chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport à celle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle C est présent chez 18% de la population européenne. Chez les patients présentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue à la simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).