Propriétés/Effets

Code ATC
N03AX14
Le principe actif lévétiracétam est un dérivé de la pyrrolidone, à savoir le S-énantiomère de l’acétamide α-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine, d’une structure chimique non apparentée à celle d’antiépileptiques connus.
Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action du lévétiracétam n’est pas encore complètement élucidé, mais semble être différent des mécanismes d’action d’antiépileptiques connus.
Les expériences in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifie ni les fonctions cellulaires essentielles ni la neurotransmission normale.
Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur le taux de Ca2+ intraneuronal en inhibant partiellement le flux de Ca2+ médié par les canaux calciques de type N et en diminuant la libération du Ca2+ des réserves intra-neuronales. Il inverse, en outre, partiellement la diminution des flux GABAergiques et glycinergiques qu’induisent le zinc et les b-carbolines.
Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site est la protéine vésiculaire synaptique 2A qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l’exocytose des neurotransmetteurs.
Le lévétiracétam et ses analogues montrent un degré d’affinité pour la protéine vésiculaire synaptique 2A en corrélation avec la puissance de protection anticonvulsive dans le modèle d’épilepsie audiogène de la souris. Cette découverte suggère que l’interaction entre le lévétiracétam et la protéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuer à l’effet antiépileptique de la substance.
Pharmacodynamique
Le lévétiracétam est inactif dans les modèles classiques de sélection d’anticonvulsifs. Cependant, le lévétiracétam assure, dans de nombreux modèles animaux, une haute protection contre les crises focales et primaires généralisées, associée à une marge de sécurité particulièrement importante entre les doses thérapeutiques et les doses susceptibles de déclencher des effets secondaires.
Efficacité clinique
Études cliniques relatives à la solution à diluer pour perfusion
Les données relatives à l’utilisation de la solution à diluer pour perfusion sont limitées et proviennent pour la plupart d’études cliniques menées avec la forme d’administration orale (comprimés filmés).
Les études menées chez les adultes avec la solution à diluer pour perfusion duraient au maximum 4 jours et portaient sur la comparaison des paramètres pharmacocinétiques des différentes formes galéniques.
Pour évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance, une étude ouverte à un bras a été menée chez 25 patients recevant des doses de 1000 à 3000 mg/jour de lévétiracétam. Au lieu de la posologie orale usuelle, la même dose de lévétiracétam était administrée en perfusion intraveineuse pendant 15 minutes en traitement adjuvant (deux fois par jour pendant 4 jours) chez des patients adultes atteints de crises focales. Aucune aggravation des crises n’a été observée durant cette étude clinique ou durant son suivi de courte durée.
Les effets secondaires observés correspondaient au profil d’effets secondaires connu du lévétiracétam. Des modifications de l’ECG et une chute de pression artérielle (diastolique inférieure à 40 mmHg) ont été, en outre, observées.
Études cliniques avec la forme d’administration orale
Traitement adjuvant de crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez des épileptiques adultes et enfants à partir de 4 ans
L’efficacité thérapeutique et la sécurité d’emploi du lévétiracétam ont été étudiées chez plus de 3000 patients et volontaires qui recevaient le traitement par voie orale (comprimés filmés). La preuve fondamentale de l’efficacité a été fournie par trois études randomisées et contrôlées contre placebo chez 904 patients adultes au total. Les participants étaient atteints d’épilepsie réfractaire présentant des crises avec ou sans généralisation secondaire en dépit d’un schéma posologique stable comprenant au maximum deux antiépileptiques usuels. Un bénéfice clinique significatif sous lévétiracétam a été démontré dans cet effectif de patients. Le lévétiracétam en traitement adjuvant à raison de 1000 à 3000 mg par jour a significativement diminué par rapport au placebo la fréquence des crises des patients atteints d’épilepsie partielle réfractaire. La diminution de la fréquence des crises se situait entre 17% et 40% par rapport à la valeur initiale, contre 6-7% sous placebo. Le taux de réponse dans le groupe actif se situait entre 22% et 42% (placebo 10-16%).
Traitement adjuvant des crises myocloniques chez des adultes et adolescents à partir de 12 ans atteints d’épilepsie myoclonique juvénile
L’efficacité du lévétiracétam a été établie dans une étude de 16 semaines en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez des patients de 12 ans et plus atteints de syndromes divers d’épilepsie idiopathique généralisée à crises myocloniques. Les patients présentaient en majorité une épilepsie myoclonique juvénile. Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour, répartie en deux prises. Chez 58,3% des patients sous lévétiracétam et 23,3% des patients sous placebo, une diminution de 50% du nombre de jours à crises myocloniques par semaine est intervenue. Sous traitement maintenu à plus long terme, 28,6% des patients sont resté exempts de crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21% pendant au moins 1 an.
Traitement adjuvant des crises généralisées tonico-clonique primaires chez des adultes et adolescents à partir de 12 ans atteints d’épilepsie généralisée idiopathique
L’efficacité du lévétiracétam a été examinée dans une étude de 24 semaines en double aveugle, contrôlée contre placebo, incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d’enfants atteints de divers syndromes d’épilepsie généralisée idiopathique avec des crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP), à savoir épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie absence de l’adolescence, épilepsie absence de l’enfant ou épilepsie avec crises grand mal du réveil. Au cours de cette étude, les adultes et adolescents étaient traités par 3000 mg/jour, les enfants par 60 mg/kg/jour. L’administration du médicament était répartie en deux prises quotidiennes égales. Chez 72,2% des patients sous lévétiracétam et 45,2% des patients sous placebo, la fréquence des crises de GTCP a diminué de 50% ou plus. Sous traitement maintenu à long terme, 47,4% des patients sont restés exempts de crises tonico-cloniques pendant au moins six mois et 31,5% pendant au moins un an.
Monothérapie de crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez des patients épileptiques à partir de 16 ans
L’efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie dans une étude comparative de non-infériorité en double aveugle et groupes parallèles contre la carbamazépine à libération contrôlée (controlled release, CR) chez 576 patients de 16 ans ou plus atteints d’épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée.
Les patients devaient présenter, soit des crises focales non provoquées, soit des crises tonico-cloniques généralisées. Ils étaient randomisés pour recevoir 400-1200 mg par jour de carbamazépine CR ou 1000-3000 mg par jour de lévétiracétam. Le traitement pouvait durer jusqu’à 121 semaines en fonction de la réponse. L’absence de crises pendant 6 mois a été obtenue chez 73,0% des patients sous lévétiracétam et chez 72,8% des patients sous carbamazépine CR; la différence absolue calculée entre les traitements était de 0,2% (IC 95%: -7,8; 8,2). Plus de la moitié des patients sont restés exempts de crises pendant 12 mois (56,6% sous lévétiracétam et 58,5% sous carbamazépine CR).
Passage à une monothérapie
Chez 36 des 69 patients (52%) atteints d’épilepsie focale ayant bien répondu à un traitement adjuvant par lévétiracétam, cet effet était également démontrable pendant 12 semaines après le passage à une monothérapie par lévétiracétam seul.