Pharmacocinétique

Absorption
Le profil pharmacocinétique a été établi après administration orale. Une dose unique de 1500 mg de lévétiracétam diluée dans 100 ml d’un solvant compatible et administrée en perfusion intraveineuse de 15 minutes est bioéquivalente à 1500 mg de lévétiracétam administrés per os, soit 3 comprimés à 500 mg.
Le profil pharmacocinétique se caractérise par la linéarité de la relation dose-taux plasmatique, associée à une faible variabilité intra- et interindividuelle. La clairance reste inchangée après administration répétée.
Le profil pharmacocinétique du lévétiracétam indépendant du temps a été confirmé après perfusion intraveineuse de 1500 mg deux fois par jour pendant 4 jours.
Il n’existe aucune preuve de variabilité significative liée au sexe, à l’origine ethnique, ou au cycle nycthéméral. Le profil pharmacocinétique des volontaires sains et des patients épileptiques est comparable.
Distribution
Le pic de concentration plasmatique (Cmax) observé après une dose unique intraveineuse de 1500 mg perfusée en 15 minutes était de 51 ± 19 µg/ml.
Ni le lévétiracétam ni son métabolite principal ne se lient de façon significative aux protéines plasmatiques (< 10%). Le volume de distribution du lévétiracétam est d’environ 0,5-0,7 l/kg, une valeur proche du volume de liquide intra- et extracellulaire. Une corrélation significative entre la concentration salivaire et la concentration plasmatique a pu être établie (le rapport des concentrations, salivaire/plasmatique, était de 1 à 1,6).
Métabolisme
La voie métabolique principale est l’hydrolyse enzymatique du groupe acétamide du lévétiracétam (24% de la dose) produisant un métabolite inactif. Les iso-enzymes du système cytochrome P450 hépatique ne participent pas à la formation de ce métabolite.
L’hydrolyse du groupe acétamide a lieu dans différents tissus et dans le sang total, mais pas dans le plasma. Par ailleurs, deux métabolites mineurs ont été identifiés, l’un est formé par hydroxylation du cycle pyrrolidine (1,6% de la dose), l’autre par ouverture du cycle pyrrolidine (0,9% de la dose). D’autres produits de dégradation non identifiés représentent 0,6% de la dose.
Une interconversion des énantiomères n’a été observée in vivo ni pour le lévétiracétam ni pour son principal métabolite inactif.
Élimination
La demi-vie plasmatique chez l’adulte est de 7,2 heures.
La clairance corporelle totale s’élève en moyenne à 0,96 ml/min/kg.
L’élimination se fait principalement par voie urinaire, soit environ 95% de la dose. Seulement 0,3% de la dose est éliminé par voie fécale. L’élimination rénale cumulée du lévétiracétam et de son métabolite principal dans les premières 48 heures s’élève à respectivement 66% et 24% de la dose administrée. La clairance rénale du lévétiracétam est de 0,6 ml/min/kg, celle de son métabolite de 4,2 ml/min/kg. Ces valeurs indiquent que le lévétiracétam est éliminé par filtration glomérulaire couplée à une réabsorption tubulaire consécutive, alors que le métabolite principal est filtré au niveau glomérulaire et de plus activement sécrété au niveau tubulaire.
L’élimination du lévétiracétam est en corrélation avec la clairance de la créatinine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction hépatique, la clairance du lévétiracétam est pratiquement inchangée. En revanche, chez la plupart des patients dont les troubles de la fonction hépatique sont sévères, la clairance du lévétiracétam est diminuée de plus de 50% en raison de la détérioration concomitante de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Troubles de la fonction rénale
La clairance corporelle totale du lévétiracétam et de son métabolite principal est en corrélation avec la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d’adapter la dose journalière d’entretien de Levetiracetam DESITIN en fonction de la clairance de la créatinine chez les patients atteints de troubles modérés à sévères de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Chez les patients anuriques adultes au stade terminal d’affection rénale, la demi-vie est d’environ 25 heures entre deux séances de dialyse et de 3,1 heures pendant la dialyse. Au cours d’une dialyse classique de 4 heures, 51% de la dose de lévétiracétam sont extraits du plasma.
Patients âgés
Chez les patients âgés, la demi-vie du lévétiracétam est prolongée d’environ 40%, atteignant 10-11 heures. Ce phénomène est en rapport avec la diminution de la fonction rénale dans ce groupe de personnes (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Enfants et adolescents
L’efficacité et la sécurité d’emploi de la solution à diluer pour perfusion de lévétiracétam n’ont pas été étudiées chez les enfants et adolescents de < 16 ans. C’est pourquoi on ne dispose que de données relatives aux formes d’administration orale (voir information professionnelle de Levetiracetam DESITIN mini-comprimés filmés et solution).