CompositionPrincipes actifs
Acidum Zoledronicum (ut Acidum Zoledronicum monohydricum).
Excipients
Natrii citras dihydricus (corresp. 7,0 mg sodium par 100 ml solution pour perfusion), Mannitolum, Aqua iniectabile.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement de l'ostéoporose chez les femmes postménopausées et chez les hommes.
Traitement de l'ostéopénie chez les femmes postménopausées avec au moins un facteur de risque.
Prévention des fractures cliniques après fracture du col du fémur chez les hommes et chez les femmes.
Traitement et prévention de l'ostéoporose induite par les glucocorticoïdes chez les femmes et chez les hommes. Traitement de la maladie de Paget de l'os (Osteodystrophia deformans).
Posologie/Mode d’emploiZolédronate Osteo Sandoz doit être administré à une vitesse de perfusion constante pendant au moins 15 minutes.
Un apport adéquat de calcium et de vitamine D doit être garanti (voir «Mises en garde et précautions»).
En cas d'ostéoporose, il est recommandé de perfuser une dose unique de 5 mg de Zolédronate Osteo Sandoz par voie intraveineuse une fois par année. La durée optimale d'un traitement par bisphosphonates dans l'ostéoporose est inconnue. Pour les patients présentant un faible risque de fracture, un arrêt du traitement après 3 à 5 ans est à prendre en considération. Les patients qui arrêtent le traitement devraient voir leur risque de fracture réévalué de façon régulière.
Pour le traitement de l'ostéopénie chez les femmes postménopausées, il est recommandé de perfuser une dose unique de 5 mg de Zolédronate Osteo Sandoz par voie intraveineuse. La décision de répéter éventuellement le traitement repose sur une évaluation annuelle du risque de fracture de la patiente et de la réponse au traitement.
Pour le traitement de la maladie de Paget, il est recommandé de perfuser une dose unique de 5 mg de Zolédronate Osteo Sandoz par voie intraveineuse.
Traitement ultérieur de la maladie de Paget: Après le premier traitement par l'acide zolédronique, une prolongation de la durée de la rémission a été observée chez les patients atteints de la maladie de Paget qui répondent traitement. Chez les patients qui présentent une rechute, le traitement ultérieur avec une perfusion supplémentaire de 5 mg de Zolédronate Osteo Sandoz ne peut être effectué qu'au plus tôt 1 année après le premier traitement (voir «Efficacité clinique»).
Zolédronate Osteo Sandoz ne doit être prescrit que par des médecins ayant de l'expérience dans le traitement de la maladie de Paget.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Zolédronate Osteo Sandoz est contre-indiqué chez les patients présentant une clairance de la créatinine <35 ml/min.
Une clairance de la créatinine de 35 ml/min ou plus ne nécessite pas d'adaptations posologiques particulières.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Cette situation ne nécessite pas d'adaptation posologique.
Patients âgés (de 65 ans ou plus)
Cette situation ne nécessite pas d'adaptation posologique, car chez les patients âgés, la biodisponibilité, la distribution et l'élimination sont similaires à celles rencontrées chez les sujets plus jeunes.
Enfants et adolescents
En raison de l'absence de données relatives à la sécurité et l'efficacité, Zolédronate Osteo Sandoz n'est pas recommandé aux enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Contre-indications·Troubles sévères de la fonction rénale avec clairance de la créatinine <35 ml/min.
·Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients ou à d'autres biphosphonates.
·Hypocalcémie.
·Grossesse et allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»).
Mises en garde et précautionsZolédronate Osteo Sandoz contient le même principe actif que Zometa (l'acide zolédronique) qui est utilisé en oncologie. Les patients traités par Zometa ne doivent pas être traités par Zolédronate Osteo Sandoz.
Troubles de la fonction rénale
L'utilisation de Zolédronate Osteo Sandoz est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <35 ml/min) en raison du risque élevé de défaillance rénale.
Des troubles de la fonction rénale ont été observés après l'administration de l'acide zolédronique (cf. «Effets indésirables»), en particulier chez les patients présentant une dysfonction rénale préexistante ou d'autres risques, y compris un âge avancé, une utilisation simultanée de médicaments néphrotoxiques, un traitement diurétique concomitant (cf. «Interactions») ou une déshydratation apparue après l'administration de l'acide zolédronique. Des troubles de la fonction rénale ont été observés chez des patients déjà après une seule application de l'acide zolédronique. Une insuffisance rénale nécessitant une dialyse ou d'issue fatale s'est produite chez des patients présentant un trouble préexistant de la fonction rénale ou d'autres facteurs de risques parmi ceux décrits ci-dessus.
Les mesures de précaution suivantes doivent être observées afin de diminuer le risque d'effet indésirable rénal:
·La clairance de la créatinine doit être calculée avant chaque administration d'une dose de Zolédronate Osteo Sandoz d'après la formule de Cockroft-Gault [(140 - âge du patient en années) x poids du patient en kg]/[72 x créatininémie en mg/dl] x (0,85, chez les femmes).
·Une élévation transitoire de la créatinine peut être plus importante chez les patients présentant un trouble préexistant de la fonction rénale. La créatininémie doit être surveillée chez les patients à risque.
·La période de latence entre le début du traitement et l'apparition de troubles aigus de la fonction rénale était dans la majorité des cas de deux semaines après la perfusion de l'acide zolédronique.
·Zolédronate Osteo Sandoz doit être utilisé avec prudence lors de l'utilisation simultanée d'autres médicaments qui peuvent influencer la fonction rénale (p.ex. les AINS, les diurétiques, les aminoglycosides et les produits de contraste radiologiques; cf. «Interactions»).
·Les patients, et particulièrement les patients âgés et ceux sous traitement diurétique, doivent être hydratés de façon convenable avant l'administration de Zolédronate Osteo Sandoz.
·Une dose unitaire de Zolédronate Osteo Sandoz ne doit pas dépasser 5 mg et la durée de la perfusion doit être d'au moins 15 minutes (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Une hypocalcémie préexistante doit être corrigée avant le début du traitement par Zolédronate Osteo Sandoz par des apports appropriés en calcium et en vitamine D (cf. «Contre-indications»). Les autres troubles se rapportant à l'équilibre minéral doivent également être traités de manière efficace (p.ex. réserves diminuées d'hormone parathyroïdienne, chirurgie de la thyroïde, chirurgie des parathyroïdes, malabsorption intestinale du calcium). Le médecin décide le cas échéant d'une surveillance clinique particulière chez ces patients.
·Une prise suffisante de calcium et de vitamine D est importante pour la néoformation osseuse lors d'un traitement par les biphosphonates; il est par conséquent recommandé de pourvoir à des apports supplémentaires.
·Chez les patients ayant présenté une fracture du col du fémur peu de temps avant le traitement, il est recommandé d'administrer 50'000 à 125'000 UI de vitamine D3 (par voie orale ou i.m.) avant la perfusion de Zolédronate Osteo Sandoz.
·La maladie de Paget se caractérise par un remaniement accéléré de la matière osseuse. Des apports suffisants en calcium et en vitamine D sont particulièrement importants dans ce cas. Au cours des 10 jours suivant l'administration de Zolédronate Osteo Sandoz, ces patients devraient recevoir chaque jour 1000 mg de calcium et une dose quotidienne de vitamine D. En raison de la rapidité de l'apparition de l'effet de l'acide zolédronique sur le remaniement osseux, une hypocalcémie passagère, parfois symptomatique, peut survenir; son maximum se produit habituellement au cours des 10 premiers jours suivant la perfusion.
Les patients doivent être informés des symptômes de l'hypocalcémie et être surveillés cliniquement de manière appropriée durant cette période critique.
On a rapporté quelques cas rares de douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires graves et parfois invalidantes chez des patients ayant reçu des biphosphonates (y c. l'acide zolédronique).
Ostéonécrose
Ostéonécrose maxillaire
Des cas d'ostéonécrose maxillaire ont été rapportés, en premier lieu chez des patients cancéreux qui ont reçu un traitement contenant des biphosphonates. Les facteurs de risque pour le développement d'ostéonécroses au niveau maxillaire sont un diagnostic de cancer, une chimiothérapie, les inhibiteurs de l'angiogénése, une radiothérapie, un traitement par des corticostéroïdes, une mauvaise hygiène buccale et des infections locales, y compris l'ostéomyélite. Beaucoup de ces patients ont également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes.
Un examen dentaire avec traitement préventif et évaluation individuelle des bénéfices-risques est recommandé avant le traitement avec l'acide zolédronique chez les patients avec facteurs de risque concomitants. Pendant le traitement avec l'acide zolédronique, il est indiqué de veiller à une bonne hygiène buccale, de se soumettre à des examens dentaires de contrôle réguliers et de mentionner immédiatement tout symptôme de l'espace buccal. Il convient d'éviter les interventions chirurgicales dentaires (par exemple, extractions) pendant le traitement.
La plupart des cas qui ont été signalés ont été associés à des interventions chirurgicales dentaires comme l'extraction de dents ou à des affections dentaires déjà présentes. Bon nombre d'entre eux ont présenté des signes d'infections locales, y compris une ostéomyélite.
Ostéonécrose d'autres os
Il existe également des cas d'ostéonécrose d'autres os (dont l'os de la cuisse, l'os de la hanche, le genou et l'os du bras); aucun lien de causalité n'a toutefois été établi avec la population traitée par l'acide zolédronique.
Ostéonécroses du conduit auditif
Des ostéonécroses du conduit auditif externe ont été signalées lors de l'utilisation de bisphosphonates, essentiellement en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque possibles d'une ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'une ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l'oreille.
Fractures atypiques du fémur
Des fractures fémorales atypiques, sous-trochantériennes et diaphysaires, ont été rapportées au cours du traitement par des bisphosphonates, en particulier chez des patients ayant reçu un traitement antiostéoporotique prolongé. Ces fractures transversales ou obliques peuvent survenir à un endroit quelconque du fémur, entre le petit trochanter et les condyles fémoraux. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou en l'absence de traumatisme. Certains patients présentaient déjà des douleurs au niveau de la cuisse ou de l'aine pendant des semaines ou des mois, avant l'apparition d'une fracture fémorale complète.
Les fractures étant souvent bilatérales, une fracture controlatérale doit être recherchée chez les patients traités par des bisphosphonates et ayant déjà souffert d'une fracture du col du fémur. Une mauvaise guérison de ces fractures a également été rapportée. Il faut envisager l'arrêt du traitement par les bisphosphonates après avoir examiné le patient, sur la base d'une évaluation du rapport bénéfice/risques individuelle. Aucun lien de causalité n'a été retrouvé à ce jour, car de telles fractures surviennent aussi chez les patients n'ayant pas été traités par des bisphosphonates.
Il faut demander aux patients traités par des bisphosphonates (dont l'acide zolédronique) de consulter un médecin en cas de sensation douloureuse dans la cuisse, la hanche ou la région de l'aine; tout patient présentant de tels symptômes doit être examiné dans le but de rechercher d'éventuelles fractures fémorales.
Les patients qui présentent des facteurs de risque (p.ex. cancer, chimiothérapie, corticostéroϊdes, mauvaise hygiène buccale) devraient être soumis à un examen dentaire, tout en tenant compte d'une prévention médico-dentaire appropriée, avant de débuter un traitement aux biphosphonates. Pendant le traitement, il convient si possible d'éviter de pratiquer des interventions dentaires invasives. Une intervention dentaire peut péjorer la situation chez les patients ayant développé une ostéonécrose maxillaire pendant le traitement par des biphosphonates.
En général
La fréquence de survenue de symptômes associés à des médicaments, qui apparaissent au cours des trois premiers jours suivant l'administration de Zolédronate Osteo Sandoz, peut être réduite par la prise de paracétamol ou d'ibuprofène peu après la perfusion de Zolédronate Osteo Sandoz.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par solution pour perfusion, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsDes études spécifiques portant sur les interactions médicamenteuses n'ont pas été conduites avec l'acide zolédronique. L'acide zolédronique n'est pas métabolisé par voie systémique et, in vitro, il n'influence pas les enzymes humains basés sur le cytochrome P450 (cf. «Pharmacocinétique»). L'acide zolédronique ne se lie que faiblement aux protéines plasmatiques (environ 23 à 40% sont liés), ce qui rend improbable les interactions par déplacement de médicaments se liant aux protéines à un taux élevé.
L'élimination de l'acide zolédronique s'effectue par voie rénale. La prudence est de rigueur lorsque Zolédronate Osteo Sandoz est utilisé en même temps que d'autres médicaments qui peuvent influencer la fonction rénale d'une façon significative (p.ex. les aminoglycosides ou les diurétiques qui peuvent entraîner une déshydratation) (cf. «Mises en garde et précautions»).
Chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale, l'exposition systémique à des médicaments associés principalement éliminés par voie rénale peut être augmentée.
Grossesse, allaitementFemmes en âge de procréer
Il existe un risque potentiel d'effet nocif sur le fœtus (tel qu'anomalie du squelette ou autres malformations), si une femme traitée par biphosphonates tombe enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant leur traitement par Zolédronate Osteo Sandoz, si celui-ci ne peut être évité ou repoussé.
Le zolendronate s'accumule dans la matrice osseuse. Après la fin du traitement, il est progressivement libéré pendant des semaines voire des années. La quantité de produit libéré dépend de la dose totale administrée. L'exposition systémique liée à cette libération n'est pas connue et le risque en découlant en cas de grossesse ne peut être évalué.
Grossesse
Zolédronate Osteo Sandoz est contre-indiqué pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»). On ne dispose pas de données relatives à l'utilisation de Zolédronate Osteo Sandoz chez les femmes enceintes. Les études sur le rat ont montré la présence d'effets toxiques sur la reproduction (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu.
Allaitement
Il n'est par ailleurs pas connu si l'acide zolédronique passe dans le lait maternel. Zolédronate Osteo Sandoz est contre-indiqué chez les femmes enceintes et pendant l'allaitement (cf. «Contre-indications»).
Fertilité
L'acide zolédronique diminue la fertilité chez les rats (cf. «Données précliniques»). On ne dispose d'aucune donnée chez l'humain.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesOn ne dispose d'aucune information qui indiquerait que Zolédronate Osteo Sandoz influence l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.
Effets indésirablesLes symptômes suivants avec suspicion de lien causal ont été observés le plus souvent suite à l'administration de l'acide zolédronique et se sont manifestés pour la plupart dans les 3 jours suivant l'administration: fièvre (18,1%), myalgie (9,4%), symptômes grippaux (7,8%), arthralgie (6,8%) et céphalées (6,5%). La majorité des symptômes étaient de nature légère à modérée et ont disparu en l'espace de 3 jours.
La fréquence de ces symptômes peut si nécessaire être réduite par l'administration de paracétamol ou d'ibuprofène peu après l'administration de Zolédronate Osteo Sandoz.
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000). «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Occasionnels: influenza, rhinopharyngite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnel: anémie.
Affections du système immunitaire
Réactions d'hypersensibilité y compris de rares cas de bronchospasme, d'urticaire et d'angiœdème et de très rares cas de réaction/choc anaphylactique ont été notifiés.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: baisse de l'appétit, hypocalcémie.
Affections psychiatriques
Occasionnels: insomnie, anxiété.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, vertiges.
Occasionnels: léthargie, paresthésie, hypoesthésie, somnolence, tremblement, syncope, dysgueusie.
Affections oculaires
Occasionnels: conjonctivite, douleurs oculaires, vision trouble.
Rares: uvéite, épisclérite, iritis.
Fréquence inconnue: sclérite, panophthalmie (inflammation du globe oculaire), parophtalmie (inflammation de l'orbite).
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnel: vertiges.
Affections cardiaques
Occasionnels: hypertension, flush, fibrillation auriculaire.
Fréquence inconnue: hypotension (certains patients avaient des facteurs de risque sous-jacents).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: toux, dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées, vomissements, diarrhée.
Occasionnels: dyspepsie, douleurs épigastriques, douleurs abdominales, reflux gastro-œsophagien, constipation, sécheresse buccale, œsophagite, gastrite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: sueurs nocturnes.
Occasionnels: rash, hyperhidrose, érythème, prurit.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: myalgies, arthralgies, douleurs osseuses, douleurs dorsales, douleurs au niveau des extrémités, douleurs maxillaires.
Occasionnels: douleurs au niveau de la nuque, raideur musculo-squelettique, tuméfaction des articulations, spasmes musculaires, douleurs musculo-squelettiques au niveau du thorax, douleurs musculo-squelettiques, raideur articulaire, arthrite, faiblesse musculaire, douleurs aux flancs.
Fréquence inconnue: ostéonécrose maxillaire.
Fréquence inconnue: des fractures fémorales atypiques, sous-trochantériennes et diaphysaires, (effet de classe des bisphosphonates) ont été rapportées chez des patients traités par des bisphosphonates (cf. «Mises en garde et précautions»).
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: augmentation de la créatinine sérique, pollakisurie, protéinurie.
Fréquence inconnue **: troubles de la fonction rénale.
Des troubles de la fonction rénale ont été observés déjà après l'administration d'une dose unique.
Dans de rares cas**, une insuffisance rénale nécessitant une dialyse ou d'issue fatale a été rapportée chez des patients présentant une dysfonction rénale préexistante ou d'autres facteurs de risque, comme p.ex. un âge avancé, une utilisation simultanée de médicaments néphrotoxiques, un traitement diurétique concomitant ou une déshydratation au cours de la période qui a suivi la perfusion.
** Sur la base de rapports postérieurs à l'introduction sur le marché. La fréquence ne peut pas être évaluée sur la base des données disponibles.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquente: pyrexie (13,8%).
Fréquents: état grippal, sensation de froid, fatigue, asthénie, douleurs, sensation de malaise.
Occasionnels: œdèmes périphériques, soif, réaction de la phase aiguë, douleurs thoraciques non cardiaques, réactions au site d'application telles que rougeur, tuméfaction et/ou douleurs.
Fréquence inconnue: déshydratation en raison de symptômes qui se sont produits après la perfusion tels que fièvre, vomissements et diarrhée, hypophosphatémie.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageOn ne dispose d'aucune expérience sur les intoxications aiguës par Zolédronate Osteo Sandoz. Les patients qui auraient reçu une dose supérieure à celle recommandée doivent être surveillés soigneusement. Une hypocalcémie cliniquement significative doit être corrigée par perfusion de gluconate de calcium.
Propriétés/EffetsCode ATC
M05BA08
Mécanisme d'action
L'acide zolédronique appartient à la classe des biphosphonates azotés et agit en premier lieu sur l'os. Il s'agit d'un inhibiteur de la résorption osseuse par les ostéoclastes.
Pharmacodynamique
L'effet sélectif des biphosphonates sur l'os se base sur leur haute affinité pour l'os minéralisé. Après administration intraveineuse, l'acide zolédronique se concentre rapidement dans l'os et, notamment, comme les autres biphosphonates, préférentiellement aux sites de remaniement osseux important. Au niveau moléculaire, l'acide zolédronique agit principalement sur l'enzyme farnésylpyrophosphate synthase des ostéoclastes, ce qui n'exclut cependant pas la possibilité d'autres mécanismes d'action. La relative longue durée d'action de l'acide zolédronique résulte de sa haute affinité de liaison pour le site de liaison catalytique de la farnésylpyrophosphate synthétase et de sa haute affinité pour les substances minérales osseuses.
Les études à long terme ont montré une inhibition de la résorption osseuse par l'acide zolédronique sans que la formation osseuse, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l'os ne soient influencées négativement. Les données histomorphométriques ont révélé une diminution dose-dépendante de l'activité des ostéoclastes ainsi qu'une activation moins fréquente de nouveaux sites de remaniement osseux dans l'os spongieux et l'os compact.
Efficacité clinique
Ostéoporose postménopausique
Étude principale
Lors d'une étude en double aveugle, randomisée contre placebo (HORIZON-PFT), 7736 femmes âgées entre 65 et 89 ans et présentant soit un score T de densité minérale osseuse ≤-1,5 pour le col du fémur et au moins deux fractures vertébrales légères ou une fracture vertébrale moyennement grave, soit un score T de DMO ≤-2,5 pour le col du fémur avec ou sans signe d'une fracture vertébrale existante ont reçu 5 mg d'acide zolédronique une fois par an pendant trois ans consécutifs. Toutes les femmes ont reçu quotidiennement des suppléments de calcium (1000 à 1500 mg de calcium élémentaire) et de vitamine D (400 à 1200 UI). Dans la strate I ( l'acide zolédronique 3045, placebo 3039), aucune autre médication contre l'ostéoporose n'était autorisée, les patientes de la strate II ( l'acide zolédronique 830; placebo 822) étaient autorisées à recevoir un traitement anti-ostéoporotique complémentaire, à l'exclusion d'autres biphosphonates. Les deux variables d'évaluation primaire de l'efficacité étaient l'incidence des fractures vertébrales morphométriques après 3 ans dans la strate I et l'incidence des fractures de la hanche sur une durée médiane de 3 ans dans toute la population de l'étude.
Concernant l'incidence des fractures vertébrales morphométriques, une évaluation a été possible chez 5661 patientes de la strate I. l'acide zolédronique a réduit significativement le risque d'une ou plusieurs nouvelles fractures vertébrales sur 3 ans: l'incidence de telles fractures pendant la période sous l'acide zolédronique a été de 3,3 %, contre 10,9 % sous placebo (p<0,0001; RR 0,30 [IC 0,24, 0,38]).
Le taux d'incidence des fractures de la hanche a été de 1,44% chez les patientes sous l'acide zolédronique et, comparativement, de 2,49% chez les patientes sous placebo (p=0,0024). La réduction du risque était de 40% dans la strate I et de 42% dans la strate II.
Des fractures cliniques sont survenues chez 8,4% des patientes sous l'acide zolédronique vs. 12,8% sous placebo (p<0,0001), des fractures vertébrales cliniques chez 0,5% vs. 2,6% (p<0,0001) et des fractures périphériques chez 8,0% vs. 10,7% des patientes (p<0,001).
l'acide zolédronique a significativement augmenté la DMO au niveau de la colonne vertébrale lombaire, des hanches et du radius distal par rapport au placebo à tous les moments de mesure (6, 12, 24 et 36 mois). Comparé au placebo, le traitement par l'acide zolédronique pendant 3 ans a conduit à une augmentation de la DMO de 6,7% au niveau de la colonne vertébrale lombaire, de 6,0% au niveau des hanches, de 5,1% au niveau du col du fémur et de 3,2% au niveau du radius distal.
Des analyses histomorphométriques ont été réalisées dans un sous-groupe de l'étude (n=89). Elles ont fourni des valeurs significativement meilleures pour l'acide zolédronique que pour le placebo.
Après 3 ans, la diminution de la taille corporelle était plus faible sous l'acide zolédronique que sous placebo (4,2 mm vs. 7,0 mm, p<0,0001).
L'acide zolédronique a permis de réduire, par rapport au placebo, aussi bien le nombre de jours d'activité réduite que le nombre de jours d'alitement suite à des douleurs dorsales et à des fractures (p <0,01 pour tous ces critères).
Étude d'extension
Lors d'une prolongation de l'étude principale, des patients ayant reçu de l'acide zolédronique au cours de l'étude principale ont été randomisés en proportion 1:1 dans un groupe acide zolédronique (bras d'étude Z6) ou dans un groupe placebo (bras d'étude Z3P3). Les patients ayant reçu le placebo dans l'étude principale ont reçu dans l'étude d'extension de l'acide zolédronique (bras d'étude P3Z3) afin de ne pas divulguer l'allocation des traitements de l'étude principale alors qu'elle était encore en cours en aveugle. Par comparaison au placebo, il y avait dans le groupe acide zolédronique de l'étude d'extension, une réduction significative du risque de nouvelle fracture vertébrale morphométrique (52%, IC de 95%: de 10% à 74%, p<0,05) et le risque de nouvelle fracture, ou d'aggravation de la fracture vertébrale morphométrique (51%, IC de 95%: de 13% à 63%, p<0,05). En outre, des effets significatifs sur la DMO du col fémoral, qui était défini comme le critère d'évaluation principal de l'étude d'extension (différence 1,04%, IC: de 0,43% à 1,65%, p<0,01) ainsi que sur la DMO d'autres sites (DMO globale des hanches: différence 1,22%; DMO dorso-lombaire: différence 2,03%). En ce qui concerne les fractures de hanche et autres fractures cliniques, aucune différence significative n'a été observée entre le groupe acide zolédronique et le groupe placebo. Le profil de sécurité de l'étude d'extension était comparable à celui de l'étude principale.
Traitement de l'ostéopénie chez les femmes postménopausées
Étude principale
Lors d'une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo, 581 femmes postménopausées (strate I (n=224) <5 ans depuis la ménopause; strate II (n=357) >5 ans depuis la ménopause) ont reçu une dose unique de 5 mg de l'acide zolédronique ou un placebo. Toutes les femmes ont reçu quotidiennement des suppléments de calcium (500 à 1200 mg de calcium élémentaire) et de vitamine D (400 à 800 UI).
La variable d'évaluation principale était la modification en pour-cent de la densité minérale osseuse (DMO) après 24 mois en comparaison à la valeur initiale.
La DMO a significativement augmenté de 6,9% chez les patientes de la strate I et de 6,2% chez les patientes de la strate II (p<0,0001 dans les deux cas) par rapport au placebo.
La DMO au niveau des hanches a également significativement augmenté de 4,8% chez les patientes de la strate I et de 4,1% chez les patientes de la strate II.
Les marqueurs du remodelage osseux (résorption osseuse b-CTx et formation osseuse BSAP, P1NP) ont été examinés chez 571 patientes. On a observé une réduction pour tous les marqueurs.
Prévention des fractures cliniques après la survenue d'une fracture du col du fémur
Une étude en double aveugle contre placebo incluant 2127 hommes et femmes âgés de 50 à 95 ans (âge moyen 74,5 ans) a évalué l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'acide zolédronique pour la prévention des fractures cliniques chez des patients ayant récemment souffert d'une fracture du col du fémur survenue après un traumatisme minime.
Le traitement par l'acide zolédronique a permis de réduire la fréquence des fractures cliniques, qui est passée de 13,9% à 8,6%, odds ratio 0,65 (0,50, 0,84), p=0,001. Pour le sous-groupe des fractures cliniques vertébrales, l'odds ratio était de 0,54 (0,32, 0,92), p=0,021; pour les fractures non vertébrales, l'odds ratio était de 0,73 (0,55, 0,98), p=0,034 et pour les fractures de hanche l'odds ratio était de 0,70 (0,41, 1,19), p=0,18.
Dans le groupe sous l'acide zolédronique, la mortalité globale s'élevait à 10% (101 patients) contre 13% (141 patients) dans le groupe sous placebo.
En l'espace de 24 mois, le traitement par l'acide zolédronique a entraîné une augmentation, par rapport au placebo, de la DMO de 5,4% au niveau de la hanche et de 4,3% au niveau du col du fémur.
Traitement de l'ostéoporose chez l'homme
L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'acide zolédronique chez l'homme souffrant d'ostéoporose ou d'ostéoporose secondaire à un hypogonadisme ont été évaluées au cours d'une étude comparative de deux ans avec de l'alendronate une fois par semaine en double aveugle. Cet essai incluait 302 hommes âgés de 25 à 86 ans (âge moyen 64 ans).
Par rapport à sa valeur à l'inclusion, l'augmentation de la DMO au niveau de la colonne vertébrale lombaire, en pourcentage, était de 6,1% sous l'acide zolédronique et de 6,2% sous alendronate après 24 mois de traitement.
Traitement et prévention de l'ostéoporose induite par les glucocorticoïdes
Dans une étude contrôlée en double aveugle avec traitement actif incluant 833 hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans (âge moyen 54,4 ans), le Zolédronate Osteo Sandoz était comparé au risédronate.
Après 12 mois de traitement, l'augmentation de la DMO au niveau de la colonne vertébrale lombaire, du col du fémur, de l'ensemble de la hanche, du trochanter et de la partie distale du radius était significativement plus marquée dans le groupe l'acide zolédronique que dans le groupe risédronate (p<0,03 pour tous ces critères).
Des biopsies osseuses ont été prélevées, après 12 mois, chez 23 patients (12 sous l'acide zolédronique et 11 sous risédronate). Les examens tant qualitatifs que quantitatifs ont mis en évidence la présence de tissu osseux d'architecture et de qualité normale, sans défauts de minéralisation.
Maladie de Paget
L'efficacité a été étudiée dans deux études en double aveugle portant sur 357 patients atteints de la maladie de Paget. Ces études ont comparé l'effet d'une administration unique de 5 mg d'acide zolédronique par voie i.v. et d'un traitement oral par 30 mg de risédronate durant 60 jours. La moitié des patients avaient déjà été traités auparavant par des biphosphonates. La population de l'étude était composée majoritairement d'hommes d'un âge moyen de 70 ans. 26,7% des patients présentaient des antécédents de fractures ou une perte auditive.
Le critère d'évaluation primaire était le taux de patients répondants. La définition de la réponse était «soit la normalisation des taux sériques de phosphatase alcaline, soit une diminution d'au moins 75% des taux de phosphatase alcaline spécifique à l'os après 6 mois». Dans les deux études, le taux de réponse a été significativement plus élevé pour l'acide zolédronique que pour le risédronate (97% vs. 73% dans une des études, 95% vs. 75% dans l'autre, p<0,0001). Les résultats étaient également significativement meilleurs pour l'acide zolédronique en ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires (marqueurs biochimiques osseux comme le télopeptide C ou le propeptide N-terminal du collagène de type 1) et la réduction moyenne ou la normalisation des taux de phosphatase alcaline.
La réponse thérapeutique s'est maintenue chez 135 des 153 patients qui ont été suivis en moyenne pendant 3,8 ans. Chez 11 patients (7,2%), un traitement ultérieur précoce s'est avéré nécessaire. Les patients atteints de la maladie de Paget ont été tributaires d'un traitement ultérieur après 7,7 ans en moyenne après la dose initiale de l'acide zolédronique.
6 patients qui avaient présenté une réponse thérapeutique 6 mois après le traitement initial par l'acide zolédronique ont présenté une rechute par la suite et ont à nouveau été traités 6,5 ans en moyenne (valeur médiane) après le traitement initial par l'acide zolédronique. Après 6 mois, 5 de ces 6 patients ont présenté des taux sériques normaux de phosphatase alcaline.
L'effet sur le remaniement osseux de l'os sain a été apprécié chez 7 patients atteints de la maladie de Paget 6 mois après l'administration de 5 mg d'acide zolédronique. Les biopsies osseuses ont montré un tissu qualitativement sain sans perturbation du remaniement osseux et sans défaut de minéralisation. L'effet sur le remaniement osseux pathologique n'a pas été étudié par des données histomorphométriques basées sur des biopsies osseuses.
PharmacocinétiqueAbsorption
Après le début de la perfusion d'acide zolédronique, les taux plasmatiques du principe actif s'élèvent rapidement et le taux maximal est atteint à la fin de la perfusion.
Distribution
Après les premières 24 heures, on retrouve 39±16% de la dose administrée dans les urines tandis que le reste est principalement lié au tissu osseux. Le principe actif est ensuite très lentement relâché par le tissu osseux dans la circulation et est éliminé par voie rénale. L'acide zolédronique ne se lie aux protéines plasmatiques qu'à un taux d'environ 23 à 40% et ce taux de liaison ne dépend pas de sa concentration.
Métabolisme
L'acide zolédronique n'est pas métabolisé. La clairance totale ne dépend pas de la dose administrée et s'élève à 5,04±2,5 l/h. Elle n'est influencée ni par le sexe ni par l'âge ni par l'ethnie ni par la masse corporelle.
L'acide zolédronique se lie principalement au tissu osseux. L'absorption dans les os est typique de tous les bisphosphonates et elle est vraisemblablement une conséquence de leur similitude structurelle avec le pyrophosphate. Comme pour les autres bisphosphonates, le temps de rétention de l'acide zolédronique dans les os est très long.
Élimination
L'élimination de l'acide zolédronique s'effectue sous forme inchangée par voie rénale. L'acide zolédronique administré par voie intraveineuse est éliminé en trois phases: une première élimination rapide biphasique de la circulation avec des demi-vies t½α =0,24 h et t½β=1,87 h, suivie d'une phase lente avec une demi-vie d'élimination terminale t½γ=146 h. Une accumulation du principe actif dans le plasma n'a pas été observée après administration répétée tous les 28 jours.
Cinétique pour certains groupes de patients
La clairance rénale de l'acide zolédronique est corrélée avec la clairance de la créatinine et correspond notamment à 75±33% de celle-ci. Chez les 64 patients étudiés, elle s'est élevée à 84±29 ml/min en moyenne (étendue entre 22 et 143 ml/min). Lors d'insuffisance rénale légère à modérée, on a observé une légère augmentation d'environ 30-40% de l'aire sous la courbe entre 0 et 24 h (AUC(0-24h)) par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale, et, indépendamment de la fonction rénale, on n'a pas observé d'accumulation du principe actif après administration répétée. On peut donc en conclure qu'une adaptation de la dose d'acide zolédronique n'est pas nécessaire lors d'insuffisance rénale légère (Cl=50-80 ml/min) ou modérée (Cl=30-50 ml/min).
Données précliniquesÉtudes toxicologiques
Dans les études par bolus, l'acide zolédronique a été bien toléré lorsqu'il était administré par voie sous-cutanée aux rats et par voie intraveineuse aux chiens à des doses de 0,02 mg/kg/jour pendant 4 semaines. L'administration de 0,001 mg/kg/jour par voie sous-cutanée chez le rat et de 0,005 mg/kg une fois tous les 2 à 3 jours par voie intraveineuse chez le chien sur une période allant jusqu'à 52 semaines a été également bien tolérée.
Les reins ont été identifiés comme un organe cible de la toxicité dans les études menées avec administration de l'acide zolédronique par voie parentérale. La perfusion intraveineuse avec des intervalles d'administration variés a été bien tolérée, jusqu'à 0,6 mg/kg chez le rat et jusqu'à 0,25 mg/kg chez le chien. Le résultat le plus fréquent dans les études à doses répétées était une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, ce qui reflète l'activité pharmacologique de la substance sur la résorption osseuse.
Mutagénicité
Lors des tests de mutagénicité, l'acide zolédronique s'est révélé non mutagène, in vitro et in vivo.
Cancérogénicité
Les études de cancérogénèse n'ont pas mis en évidence un potentiel carcinogène chez le rongeur après administration d'acide zolédronique par voie orale.
Toxicologie de la reproduction
Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire chez le rat, l'administration d'une dose de 0,1 mg/kg/jour d'acide zolédronique par voie sous-cutanée a diminué la fertilité. À 0,03 mg/kg/jour, des pertes de pré et post-implantations ont été observées.
Les études tératologiques ont été conduites sur deux espèces, toujours par application sous-cutanée d'acide zolédronique. Chez le rat, une tératogénicité à partir de doses de 0,2 mg/kg/jour de poids corporel (PC) s'est manifestée par des malformations externes et internes (viscérales) ainsi que des malformations du squelette. À la plus petite dose étudiée chez le rat (0,01 mg/kg/jour), on a observé un déroulement anormal de la mise bas (dystocie). Chez le lapin, on n'a pas observé d'effets tératogènes sur les embryons et les fœtus; cependant, on a constaté une toxicité prononcée chez les femelles portantes à des doses de 0,1 mg/kg/jour, avec des avortements et des cas de décès, laissant un faible nombre de fœtus exploitables. Les effets indésirables sur la femelle ont peut-être été causés par l'hypocalcémie induite par le médicament.
Remarques particulièresIncompatibilités
La solution pour perfusion Zolédronate Osteo Sandoz ne doit pas entrer en contact avec des solutions contenant du calcium, ni avec d'autres solutions contenant des cations bivalents.
Zolédronate Osteo Sandoz est compatible avec les tuyaux de perfusion en chlorure de polyvinyle (PVC), en polyuréthane (PUR) et en polyéthylène (PE).
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
La préparation ne contient pas d'agents conservateurs. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après ouverture de l'emballage.
Les médicaments doivent être conservés hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Zolédronate Osteo Sandoz ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments ou administré avec eux par la même voie intraveineuse. L'utilisation de Zolédronate Osteo Sandoz (solution pour perfusion prête à l'emploi, 5 mg dans 100 ml) nécessite l'utilisation d'une tubulure de perfusion séparée aérée ainsi qu'une vitesse de perfusion constante. La durée de perfusion doit être d'au moins 15 minutes (cf. «Mises en garde et précautions»). Lors de conservation au réfrigérateur, veiller à laisser la solution se réchauffer à température ambiante avant d'appliquer la perfusion. La préparation de la perfusion doit être effectuée dans des conditions aseptiques.
Strictement pour usage unique. Un éventuel reste de solution devra être jeté. N'utilisez la solution que si elle est parfaitement limpide et sans coloration.
Numéro d’autorisation62626 (Swissmedic)
PrésentationEmballage de 1x100 ml. [B]
Titulaire de l’autorisationSandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz
Mise à jour de l’informationFévrier 2024
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