Propriétés/Effets

Code ATC
L04AA29
Immunosuppresseur sélectif.
Mécanisme d'action
Le tofacitinib est un inhibiteur sélectif de la famille des Janus kinases (JAK1, JAK2, JAK3 ainsi que, dans une moindre mesure, TyK2). Au niveau cellulaire, là où la transmission des signaux par les Janus kinases est dépendante de la dimérisation des récepteurs, le tofacitinib inhibe préférentiellement la transmission des signaux par des hétérodimères des récepteurs JAK3 et/ou JAK1 avec une sélectivité fonctionnelle contre les récepteurs formés de dimères de JAK2. L'inhibition de JAK1 et de JAK3 par le tofacitinib a pour conséquence le blocage de la transmission des signaux par les récepteurs des cytokines disposant de cette chaîne gamma commune (récepteurs de l'IL-2, l'IL-4, l'IL-7, l'IL-9, l'IL-15 et l'IL-21). Ces cytokines participent essentiellement à l'activation, la prolifération et la fonction des lymphocytes, provoquant ainsi une modulation de différents aspects de la réponse immunitaire. Par ailleurs, l'inhibition de JAK1 entraîne une diminution de la transmission des signaux par des cytokines inflammatoires telles que l'IL-6 et l'IFN-γ. À des concentrations plus élevées, l'inhibition de la transmission des signaux JAK2 pourrait provoquer une inhibition de la transmission des signaux de l'érythropoïétine.
Pharmacodynamique
Polyarthrite rhumatoïde
Des diminutions dose-dépendantes du nombre de cellules natural killer (NK) (CD15/56+), avec un effet maximal environ 8-10 semaines après l'instauration du traitement, ont été mises en évidence. Après l'arrêt du traitement, ces modifications s'étaient généralement normalisées en l'espace de 2 à 6 semaines. Le traitement par Xeljanz s'accompagnait d'une augmentation dose-dépendante des lymphocytes B. Les variations du nombre de lymphocytes T circulants et de leurs sous-groupes (CD3+, CD4+ et CD8+) étaient minimes.
Après un traitement au long cours (durée moyenne du traitement par Xeljanz d'environ 5 ans), le nombre de CD4+ et de CD8+ a montré un recul moyen de 28% et 27% en comparaison du début de l'étude. Contrairement au recul observé après une administration de courte durée, le nombre de cellules natural killer CD16/56+ a montré une augmentation moyenne de 73% par en comparaison du début de l'étude. Le nombre de lymphocytes B CD19+ n'a pas augmenté davantage après un traitement au long cours par Xeljanz. Ces modifications sont revenues aux valeurs initiales lors d'une interruption temporaire du traitement. Les variations des taux d'IgG, d'IgM et d'IgA étaient minimes.
Après l'instauration du traitement par Xeljanz, une diminution rapide de la protéine C réactive (CRP) sérique a été observée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde; cette diminution a persisté pendant toute la durée du traitement et ne s'est pas normalisée complètement en l'espace de 2 semaines après l'arrêt du traitement.
Arthrite psoriasique
Chez les patients atteints d'arthrite psoriasique active, des modifications similaires des lymphocytes T, des lymphocytes B et de la CRP sérique ont été observées, cependant aucune réversibilité n'a été étudiée. Le taux total d'immunoglobuline sérique n'a pas été estimé chez les patients atteints d'arthrite psoriasique.
Analyses de laboratoire
Tests d'enzymes hépatiques
Dans l'étude PASS susmentionnée, les pourcentages de patients du bras de traitement sous 5 mg de Xeljanz 2x par jour présentant au moins une augmentation de l'ALAT par rapport à l'inclusion >1x LSN, 3x LSN et 5x LSN étaient respectivement de 52.83, 6.01 et 1.68. Dans le bras de traitement par Xeljanz 10 mg 2x par jour, les pourcentages étaient respectivement de 54.46, 6.54 et 1.97. Dans les bras de tous les groupes de traitement par Xeljanz (cumulant les deux posologies, 5 mg 2x par jour et 10 mg 2x par jour), les pourcentages étaient respectivement de 53.64, 6.27 et 1.82. Dans le bras de traitement par inhibiteurs du TNF, les pourcentages étaient respectivement de 43.33, 3.77 et 1.12.
Les pourcentages des patients dans le bras de traitement par Xeljanz 5 mg 2x par jour présentant au moins une augmentation de l'ASAT par rapport à l'inclusion >1x LSN, 3x LSN et 5x LSN étaient respectivement de 45.84, 3.21 et 0.98. Dans le bras de traitement par Xeljanz 10 mg 2x par jour, les pourcentages étaient respectivement de 51.58, 4.57 et 1.62. Dans les bras de tous les groupes de traitement par Xeljanz (cumulant les deux posologies, 5 mg 2x par jour et 10 mg 2x par jour), les pourcentages étaient respectivement de 48.70, 3.89 et 1.30. Dans le bras de traitement par inhibiteurs du TNF, les pourcentages étaient respectivement de 37.18, 2.38 et 0.70.
Lipides
Dans l'étude PASS susmentionnée, après 12 mois, le taux de cholestérol LDL dans le bras de traitement par Xeljanz 5 mg 2x par jour a augmenté en moyenne de 13.80%, dans le bras de traitement par Xeljanz 10 mg 2x par jour en moyenne de 17.04% et dans le bras de traitement par inhibiteurs du TNF en moyenne de 5.50%. Après 24 mois, l'augmentation moyenne des pourcentages était respectivement de 12.71, 18.14 et 3.64.
Après 12 mois, le taux de cholestérol HDL dans le bras de traitement par Xeljanz 5 mg 2x par jour avait augmenté en moyenne de 11.71%, dans le bras de traitement par Xeljanz 10 mg 2x par jour en moyenne de 13.63% et dans le bras de traitement par inhibiteurs du TNF en moyenne de 2.82%. Après 24 mois, l'augmentation moyenne des pourcentages était respectivement de 11.58, 13.54 et 1.42.
Efficacité clinique
Polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité de Xeljanz a été étudiée dans cinq études multicentriques, randomisées, en double aveugle, ayant inclus des patients de plus de 18 ans atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active diagnostiquée d'après les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Au moment de la randomisation, les patients présentaient au moins 4-6 articulations sensibles au toucher et 4-6 articulations gonflées. Les patients ayant présenté une réponse insuffisante aux DMARD ont reçu Xeljanz à la dose de 5 ou 10 mg 2x par jour, soit en monothérapie (étude I, 610 patients), soit en association avec des DMARD (étude II, 792 patients) ou en association avec du méthotrexate (MTX) lorsqu'une réponse insuffisante au MTX avait auparavant été constatée (étude III, 717 patients et étude IV, 797 patients), ou en cas d'efficacité insuffisante ou d'intolérance à au moins un agent biologique anti-TNF autorisé (étude V, 399 patients). Dans chaque étude, un traitement actif a été attribué, en aveugle, aux patients sous placebo après 3 (études I et V) ou 6 mois (études II, III, IV).
Les critères d'évaluation principaux de ces cinq études étaient la proportion de patients avec une réponse ACR20 (à 3 mois dans l'étude I et dans l'étude V et à 6 mois dans les études II, III et IV), la variation du HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index) à 3 mois et la proportion de patients ayant atteint un DAS28 (Disease Activity Score 28-4[ESR]) <2.6 (à 3 mois dans les études I et V et à 6 mois dans les études II, III et IV).
Réponse clinique
Réponse ACR
Chez les patients traités par 5 ou 10 mg de Xeljanz 2x par jour, de meilleurs taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 statistiquement significatifs en comparaison des patients des groupes placebo, ont été observés à 3 et à 6 mois dans toutes les études. Dans les cinq études, les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 des patients traités par 5 mg de Xeljanz 2x par jour étaient de 42-61%, 27-34% et 8-15%, ceux des patients traités par 10 mg de Xeljanz 2x par jour étaient de 48-66%, 28-37% et 11-20%, et ceux des patients sous placebo étaient de 24-27%, 7-13% et 2-6%.
Dans l'étude IV, le taux de réponse ACR20/50/70 a été maintenu du mois 12 au mois 24.
Dans les études I, II et V, une amélioration du taux de réponse ACR20 par rapport au placebo était mise en évidence en l'espace de 2 semaines.
Lors des périodes contrôlées de 3 mois (études I et V) et de 6 mois (études II, III et IV), les patients traités par 10 mg de Xeljanz 2x par jour présentaient des taux de réponse plus élevés que ceux traités par 5 mg de Xeljanz 2x par jour.
Dans l'étude III, les taux de réponse ACR70 à 6 mois étaient significativement plus élevés chez les patients sous 5 mg et 10 mg de Xeljanz 2x par jour que chez ceux sous adalimumab.
L'effet du traitement était comparable chez les patients, indépendamment du facteur rhumatoïde, de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, du nombre de traitements antérieurs ou du statut de la maladie. La durée jusqu'à l'apparition de l'effet était courte (seulement 2 semaines dans les études I, II et V) et l'ampleur de la réponse augmentait avec la poursuite du traitement. De même que pour la réponse ACR globale des patients traités par 5 mg ou 10 mg de Xeljanz 2x par jour, des améliorations des différentes composantes de la réponse ACR (nombre d'articulations sensibles au toucher et gonflées; évaluation globale par le patient et par le médecin; indice de handicap; évaluation de la douleur et CRP) ont été observées dans toutes les études par rapport aux valeurs à l'inclusion et en comparaison des patients ayant reçu le placebo plus MTX ou un autre DMARD.
Réponse DAS28-4(ESR)
Après 3 mois, des diminutions significatives du DAS28-4(ESR) par rapport à l'inclusion sont apparues chez les patients traités par 5 mg et 10 mg de Xeljanz: amélioration moyenne resp. de 1.8-2.0 et 1.9-2.2 contre 0.7-1.1 chez les patients ayant reçu un placebo. Dans les études II, III et IV, la proportion de patients avec une rémission clinique correspondant à un DAS28 (DAS28-4[ESR] <2.6) après 6 mois était significativement plus élevée chez les patients traités par 5 mg et 10 mg de Xeljanz (6-9% resp. 13-16%) que chez les patients ayant reçu un placebo (1-3%). Une analyse des données regroupées des études de phase 3 a montré que les effets positifs de la dose de 10 mg 2x par jour sur plusieurs paramètres d'évaluation des signes et des symptômes étaient plus marqués que ceux de la dose de 5 mg 2x par jour: amélioration par rapport au début de l'étude (taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70), variation moyenne du DAS28 par rapport au début de l'étude et atteinte d'un statut d'activité de la maladie (DAS28-4[ESR]) avec une valeur cible <2.6 ou ≤3.2. Pour les paramètres plus rigoureux, c.-à-d. réponse ACR70 et obtention d'un DAS28-4(ESR) <2.6, la dose de 10 mg présentait de plus grands avantages que celle de 5 mg.
Capacité fonctionnelle physique et résultats liés à l'état de santé
En comparaison du placebo, l'amélioration de la capacité fonctionnelle physique, mesurée à l'aide du HAQ-DI à 3 mois (études I, II, III et V) et à 6 mois (études II et III) par rapport à l'inclusion était significativement plus importante chez les patients ayant reçu Xeljanz. Après 3 mois, les modifications moyennes du HAQ-DI (selon la méthode des moindres carrés) par rapport à la valeur initiale étaient de 0.4-0.55 pour 5 mg de Xeljanz 2x par jour, de 0.46-0.61 pour 10 mg de Xeljanz 2x par jour et de 0.15-0.24 pour le placebo.
Dans les études I et II, des améliorations significativement plus importantes en comparaison du placebo étaient observées dès 2 semaines.
Les patients traités par Xeljanz présentaient en outre, en comparaison du placebo, des améliorations de la qualité de vie liée à l'état de santé (Short Form Health Survey; SF-36), de la fatigue (FACIT-F), de la qualité du sommeil (Medical Outcomes Study Sleep; MOS Sleep) et de la productivité au travail (Work Limitations Questionnaire; WLQ).
Arthrite psoriasique
L'efficacité et la sécurité d'emploi de Xeljanz ont été étudiées dans 2 études multicentriques, randomisées, en double aveugle de phase 3 menées chez 816 patients de plus de 18 ans. Tous les patients avaient une arthrite psoriasique active sur la base des critères de classification de l'arthrite psoriasique (CASPAR) sur une période de 6 mois, au moins 3 articulations sensibles/douloureuses et au moins 3 articulations gonflées et un psoriasis en plaques actif. Les patients de l'étude PsA-I (12 mois) montraient une réponse insuffisante à au moins 1 csDMARD et n'avaient pas été traités au préalable par un DMARD biologique inhibiteur de TNF (TNFi). En revanche, les patients de l'étude PsA-II (6 mois) montraient une réponse insuffisante à au moins un TNFi autorisé. Les patients recevaient 5 mg de Xeljanz 2x par jour ou un placebo, et dans l'étude PsA-I, 40 mg d'adalimumab 1x toutes les 2 semaines par voie sous-cutanée. Xeljanz était administré en association avec une dose constante de DMARD synthétique conventionnel (csDMARD; les patients recevaient du méthotrexate [79%], de la sulfasalazine [13%], du léflunomide [7%] ou d'autres csDMARD [1%]). L'administration supplémentaire d'une dose faible et constante d'un corticostéroïde oral (21% recevaient une dose correspondant à ≤10 mg/jour de prednisone) et/ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS; chez 57% des patients) était permise. Après 3 mois, les patients sous placebo des deux études ont été répartis à l'aveugle dans un groupe de traitement prédéfini par Xeljanz à une posologie de 5 mg 2x par jour.
Dans les deux études cliniques, les critères d'évaluation principaux étaient la réponse ACR20 et la modification de l'HAQ-DI à 3 mois.
Réponse clinique
Réponse ACR
À 3 mois, les patients traités par 5 mg de Xeljanz 2x par jour montraient, dans l'étude PsA-I, un taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 supérieur (p≤0.05) par rapport aux patients du groupe placebo, et dans l'étude PsA-II un taux de réponse ACR20 et ACR50 supérieur. Dans l'étude PsA-II, le taux de réponse ACR70 était également supérieur chez les patients traités par 5 mg de Xeljanz 2x par jour par rapport aux patients du groupe placebo, mais la différence n'était pas statistiquement significative (p>0.05). Dans les études PsA-I / PsA-II, les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 pour les patients traités par 5 mg de Xeljanz 2x par jour étaient respectivement de 50/50%, 28/30% et 17/17%, pour les patients traités par placebo, respectivement de 33/24%, 10/15% et 5/10%, et pour les patients traités par 40 mg d'adalimumab 1x toutes les deux semaines, respectivement de 52%, 33% et 19% (uniquement étude PsA-I).
Dans les deux études, des taux de réponse ACR20 significativement plus élevés étaient observés en l'espace de 2 semaines pour Xeljanz en comparaison du groupe placebo, et ceux-ci se maintenaient ou s'amélioraient encore à 3 mois et jusqu'à la fin de l'étude correspondante.
Les taux de réponse sous Xeljanz étaient indépendants de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, de l'activité de la maladie au début de l'étude et du sous-type d'arthrite psoriasique.
De même que pour la réponse ACR globale des patients traités par 5 mg de Xeljanz 2x par jour, des améliorations des différentes composantes de la réponse ACR ont été observées à 3 mois en comparaison des valeurs à l'inclusion, y compris le nombre d'articulations sensibles/douloureuses et gonflées, l'évaluation par le patient de la douleur due à l'arthrite, l'évaluation globale de l'arthrite par le patient et le médecin, l'HAQ-DI et la mesure de la CRP par rapport aux patients ayant reçu le placebo.
Enthésite et dactylite
Il existe des données en faveur d'une efficacité de Xeljanz dans l'enthésite et la dactylite.
Capacité fonctionnelle physique et résultats liés à l'état de santé
En comparaison du placebo, dans les deux études, l'amélioration de la capacité fonctionnelle physique, mesurée à l'aide du HAQ-DI à 3 mois par rapport à la valeur initiale était plus importante (p≤0.05) chez les patients ayant reçu 5 mg de Xeljanz 2x par jour. Les modifications par rapport à la valeur initiale chez les patients ayant reçu 5 mg de Xeljanz 2x par jour se maintenaient ou s'amélioraient jusqu'à la fin de l'étude.
À 3 mois, le taux de réponse HAQ-DI (une réponse étant définie par une diminution par rapport à la valeur initiale ≥0.35) dans l'étude PsA-I / PsA-II était de 53/50%, 31/28% et 53% respectivement chez les patients recevant 5 mg de Xeljanz 2x par jour, le placebo et 40 mg d'adalimumab 1x toutes les deux semaines (uniquement étude PsA-I).
À 3 mois, les patients traités par Xeljanz présentaient également des améliorations plus importantes et nominalement statistiquement significatives en comparaison de l'inclusion, sur le plan de l'évaluation de la qualité de vie liée à l'état de santé (Short Form Health Survey; SF-36 domaine de capacité fonctionnelle physique et résumé des composantes physiques) et de la fatigue (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue FACIT-F), qui se sont maintenues jusqu'à la fin de l'étude.
Symptômes cutanés
Les signes d'un succès thérapeutique en cas de symptômes cutanés de l'arthrite psoriasique ont été évalués à l'aide du score PASI 75 (≥75% d'amélioration par rapport à la valeur initiale selon le Psoriasis Area and Severity Index) chez des patients atteints d'arthrite psoriasique active, qui présentaient une BSA (body surface area) psoriasique globale ≥3%. Dans l'étude PsA-I, les taux de réponse PASI 75 à 3 mois pour 5 mg de Xeljanz 2x par jour étaient supérieurs par rapport au placebo. Dans l'étude PsA-II, les taux de réponse PASI 75 à 3 mois pour 5 mg de Xeljanz 2x par jour étaient supérieurs par rapport au placebo (mais non statistiquement significatifs). Après 3 mois, le succès thérapeutique se maintenait dans ce domaine ou s'améliorait jusqu'à la fin de l'étude.
Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)
Une étude de confirmation contrôlée par placebo (étude AS-I) a été menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Xeljanz en cas de SA.
L'étude AS-I était un essai thérapeutique randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, d'une durée de 48 semaines, portant sur 269 patients adultes ayant présenté une réponse insuffisante à au moins deux anti-inflammatoires non stéroïdiens (réponse clinique insuffisante ou intolérance). Les patients présentaient une maladie active, définie par l'indice d'activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath (BASDAI) et un score de douleur dorsale (BASDAI question 2) ≥4, malgré un traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), corticostéroïdes ou DMARD. Un traitement concomitant avec des doses stables de cDMARDs, d'AINS ou de corticostéroïdes (≤10 mg/j) était autorisé. Les patients ont été randomisés et traités en aveugle pendant 16 semaines par Xeljanz 5 mg 2x par jour ou par placebo. Ensuite, tous sont passés à Xeljanz 5 mg 2x par jour pendant 32 semaines supplémentaires. Le critère d'évaluation primaire était l'évaluation du pourcentage de patients ayant obtenu une réponse à l'ASAS20 à la semaine 16.
Environ 7% et 21% des patients ont également pris du méthotrexate ou de la sulfasalazine entre le début de l'étude et la semaine 16. Les patients ont été autorisés à recevoir une faible dose stable de corticostéroïdes oraux (8.6% en ont reçu) et/ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (81.8% en ont reçu) du début de l'étude jusqu'à la semaine 48. 22% des patients ont eu une réponse insuffisante à 1 ou 2 inhibiteurs du TNF.
Réponse clinique
Les patients atteints de spondylarthrite ankylosante (SA) active qui ont présenté une réponse inadéquate ou une intolérance aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et à au moins un inhibiteur du TNF (TNFi) et qui ont été traités avec 5 mg de Xeljanz 2 fois par jour ont obtenu des taux de réponse ASA20 et ASAS40 plus élevés à la semaine 16 que les patients du groupe placebo (Tableau 5).
Tableau 5: Réponses ASAS20 et ASAS40 à la semaine 16, étude AS-I

Abréviations: IC = intervalle de confiance; RI-TNFi = Réponse insuffisante à l'inhibiteur du facteur de nécrose tumorale.
Colite ulcéreuse
Le programme de développement clinique de phase 3 de Xeljanz sur le traitement de la colite ulcéreuse comprenait 3 études de confirmation (l'étude UC-I, l'étude UC-II et l'étude UC-III) ainsi qu'une étude ouverte d'extension à long terme (l'étude UC-IV).
Réponse clinique
La sécurité et l'efficacité de Xeljanz dans l'induction et le maintien de la rémission ont été étudiée dans 3 études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo: 2 études d'induction identiques (durée de 8 semaines; études UC-I et UC-II) et une étude d'entretien (durée de 52 semaines; étude UC-III). Ces études pivot incluaient des patients adultes présentant une colite ulcéreuse active modérée à sévère (score Mayo total de 6 à 12, sous-score endoscopique d'au moins 2, sous-score d'hémorragie rectale d'au moins 1) chez lesquels au moins un des traitements suivants avait échoué ou n'avait pas été toléré: corticostéroïdes oraux ou intraveineux, azathioprine, 6-MP ou antagoniste du TNF. L'activité de la maladie a été évaluée à l'aide du score Mayo (0 à 12) composé de 4 sous-scores (0 à 3 pour chacun des sous-scores): fréquence des selles, hémorragie rectale, bilan endoscopique et évaluation médicale globale (dans ces études, un sous-score endoscopique de 2 incluait la friabilité tous degrés confondus).
Les patients étaient autorisés à prendre des aminosalicylates et des corticostéroïdes oraux (jusqu'à 25 mg d'équivalent prednisone par jour) à une posologie stable. Au début de l'étude UC-III, les corticostéroïdes devaient être arrêtés progressivement. Dans les études, Xeljanz était administré en monothérapie (c.-à-d. sans administration concomitante de substances biologiques et immunosuppressives) de la colite ulcéreuse.
Outre les études mentionnées précédemment, la sécurité et l'efficacité de Xeljanz ont également été étudiées dans une étude ouverte d'extension à long terme (l'étude UC-IV). Les patients autorisés à participer à cette étude étaient des patients qui avaient terminé l'une des études d'induction (étude UC-I ou UC-II) et qui n'avaient pas montré de réponse clinique dans cette étude, ainsi que les patients ayant terminé l'étude d'entretien (étude UC-III) ou l'ayant arrêtée prématurément en raison d'un échec thérapeutique. Lorsque des patients issus des études UC-I et UC-II ne montraient aucune réponse clinique après 8 semaines de participation à l'étude UC-IV, ils devaient arrêter l'étude UC-IV. Au début de l'étude UC-IV, les corticostéroïdes devaient être arrêtés progressivement.
Études d'induction (études UC-I et UC-II)
Dans les études UC-I et UC-II, 1'139 patients ont été randomisés (respectivement 598 et 541 patients) et ont reçu soit Xeljanz 10 mg 2x par jour soit un placebo (selon un rapport de 4:1). Dans les études UC-I et UC-II, respectivement 51.7%, 73.2% et 71.9% des patients avaient connu un échec ou une intolérance à un traitement précédent par des antagonistes du TNF (51.3% dans l'étude UC-I et 52.1% dans l'étude UC-II), des corticostéroïdes (74.9% dans l'étude UC-I et 71.3% dans l'étude UC-II) et/ou des immunosuppresseurs (74.1% dans l'étude UC-I et 69.5% dans l'étude UC-II). Au début de l'étude, 46.1% des patients ont reçu des corticostéroïdes oraux parallèlement au traitement de la colite ulcéreuse (45.5% dans l'étude UC-I et 46.8% dans l'étude UC-II). Les caractéristiques cliniques au début de l'étude étaient globalement similaires entre les patients des groupes Xeljanz et placebo.
Le critère d'évaluation principal des études UC-I et UC-II était la proportion de patients en rémission à la semaine 8, le critère d'évaluation secondaire majeur était la proportion de patients présentant une amélioration du bilan muqueux endoscopique à la semaine 8. La rémission était définie par la présence d'une rémission clinique (score Mayo total ≤2 sans sous-score >1) et d'un sous-score d'hémorragie rectale de 0. Une amélioration du bilan muqueux endoscopique était définie par un sous-score endoscopique de 0 ou 1. Afin de déterminer la suite du traitement après 8 semaines, la réponse clinique, définie comme une réduction du score Mayo total ≥3 points et ≥30% de la valeur initiale, a été utilisée. En outre, une baisse de ≥1 du sous-score d'hémorragie rectale ou un sous-score absolu d'hémorragie rectale de 0 ou 1 était nécessaire. Les patients répondant à ces critères et montrant une réponse clinique après 8 semaines ont continué avec le traitement d'entretien (5 mg 2x par jour ou 10 mg 2x par jour) dans l'étude UC-III (voir «Propriétés/Effets - Étude d'entretien (étude UC-III)»).
Dans l'étude UC-I, une proportion significativement supérieure de patients traités par Xeljanz 10 mg 2x par jour a atteint les critères d'évaluation suivants à la semaine 8 en comparaison du placebo: rémission (18.5% contre 8.2%; p=0.0070), amélioration du bilan muqueux endoscopique (31.3% contre 15.6%; p=0.0005) et réponse clinique (59.9% contre 32.8%; p<0.0001).
Dans l'étude UC-II, une proportion significativement supérieure de patients traités par Xeljanz 10 mg 2x par jour a atteint les critères d'évaluation suivants à la semaine 8 en comparaison du placebo: rémission (16.6% contre 3.6%; p=0.0005), amélioration du bilan muqueux endoscopique (28.4% contre 11.6%; p=0.0002) et réponse clinique (55.0% contre 28.6%; p<0.0001).
Les résultats d'efficacité, qui reposaient sur les bilans endoscopiques transmis aux différents sites de l'étude, correspondaient aux résultats des bilans endoscopiques évalués de manière centralisée.
Dans les deux études et dans les deux sous-groupes de patients (avec ou sans échec précédent d'un traitement par des antagonistes du TNF), une proportion supérieure de patients traités par Xeljanz 10 mg 2x par jour a atteint une rémission à la semaine 8 en comparaison du placebo. Chez les patients ayant connu un échec à un traitement précédent par des antagonistes du TNF, la différence entre les traitements était de 9.5% (IC à 95%: 4.6, 14.5) dans l'étude UC-I et de 11.7% (IC à 95%: 7.5, 15.9) dans l'étude UC-II. Chez les patients n'ayant pas connu d'échec à un traitement précédent par des antagonistes du TNF, la différence entre les traitements était de 10.7% (IC à 95%: -0.2, 21.6) dans l'étude UC-I et de 14.0% (IC à 95%: 4.9, 23.2) dans l'étude UC-II. Les données regroupées (étude UC-I et UC-II) montraient dès la semaine 2 une différence significative entre le traitement par Xeljanz 10 mg 2x par jour et le placebo en termes de score Mayo partiel, d'hémorragies rectales et de fréquence des selles.
Étude d'entretien (étude UC-III)
Un total de 593 patients ayant terminé l'une des études d'induction de 8 semaines et montré une réponse clinique ont participé à l'étude UC-III; 179 (30.2%) patients étaient en rémission au début de l'étude UC-III. Les patients ont à nouveau été randomisés et ont reçu pendant 52 semaines Xeljanz 5 mg 2x par jour, Xeljanz 10 mg 2x par jour ou un placebo (selon un rapport de 1:1:1). Les patients qui recevaient des corticostéroïdes au début de l'étude devaient les arrêter progressivement.
Au début de l'étude UC-III, 289 (48.7%) patients recevaient des corticostéroïdes oraux; chez 265 (44.7%), 445 (75.0%) et 413 (69.6%) patients respectivement, un traitement précédent par des antagonistes du TNF, des corticostéroïdes ou des immunosuppresseurs avait échoué ou n'avait pas été toléré.
Le critère d'évaluation principal de l'étude UC-III était la proportion de patients en rémission à la semaine 52. Deux critères d'évaluation secondaires majeurs ont été étudiés: la proportion de patients présentant une amélioration du bilan muqueux endoscopique à la semaine 52 et la proportion de patients présentant une rémission durable sans corticostéroïdes aussi bien à la semaine 24 qu'à la semaine 52 parmi les patients qui étaient en rémission au début de l'étude UC-III.
Sur la base des bilans endoscopiques évalués de manière centralisée, une proportion significativement supérieure de patients a atteint les critères d'évaluation à la semaine 52 aussi bien dans le groupe des patients traités par Xeljanz 5 mg 2x par jour que dans le groupe des patients traités par Xeljanz 10 mg 2x par jour, en comparaison du placebo. Les différences entre les traitements dans les groupes ayant reçu Xeljanz 5 mg ou Xeljanz 10 mg 2x par jour en comparaison du placebo étaient les suivantes: rémission (23.2% et 29.5%), amélioration du bilan muqueux endoscopique (24.2% et 32.6%), normalisation du bilan muqueux endoscopique (10.6% et 12.7%), maintien de la réponse clinique (31.3% et 41.7%), rémission chez les patients qui étaient en rémission au début de l'étude (36.0% et 46.2%) et rémission durable sans corticostéroïdes aussi bien à la semaine 24 qu'à la semaine 52 chez les patients qui étaient en rémission au début de l'étude (30.3% et 42.2%).
Dans les deux sous-groupes de patients (avec ou sans échec précédent à un traitement par des antagonistes du TNF), une proportion supérieure de patients traités soit par Xeljanz 5 mg 2x par jour soit par Xeljanz 10 mg 2x par jour ont atteint les critères d'évaluation suivants à la semaine 52 de l'étude UC-III en comparaison du placebo: rémission, amélioration du bilan muqueux endoscopique ou rémission durable sans corticostéroïdes aussi bien à la semaine 24 qu'à la semaine 52 chez les patients qui étaient en rémission au début de l'étude. Dans le sous-groupe de patients chez lesquels un traitement précédent par des antagonistes du TNF avait échoué, la différence observée entre les traitements en comparaison du placebo chez les patients qui recevaient Xeljanz 10 mg 2x par jour était numériquement supérieure à celle observée chez les patients qui recevaient Xeljanz 5 mg 2x par jour, et ce, de respectivement 9.7 à 16.7 points de pourcentage pour le critère d'évaluation principal et les critères d'évaluation secondaires majeurs.
Autres résultats liés à l'état de santé
L'état de santé général a été évalué à l'aide de la forme abrégée du questionnaire sur la santé (SF-36). Dans les études d'induction UC-I et UC-II, les patients recevant Xeljanz 10 mg 2x par jour ont montré, en comparaison du placebo, une amélioration supérieure du score initial sur l'échelle globale physique (PCS) et mentale (MCS) et dans la totalité des 8 catégories du SF-36. Dans l'étude d'entretien UC-III, l'amélioration des scores PCS et MCS ainsi que des scores dans la totalité des 8 catégories du SF-36 s'est maintenue plus longtemps chez les patients recevant Xeljanz 5 mg 2x par jour ou Xeljanz 10 mg 2x par jour en comparaison du placebo (selon les investigations pratiquées à la semaine 24 et à la semaine 52). L'état de santé spécifiquement lié à la maladie des patients présentant une colite ulcéreuse a été évalué à l'aide de l'Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ). Dans les études d'induction UC-I et UC-II, les patients recevant Xeljanz 10 mg 2x par jour ont montré, en comparaison du placebo, une amélioration supérieure du score initial total et des scores des 4 sous-catégories de l'IBDQ à la semaine 8. Dans l'étude d'entretien UC-III, l'amélioration du score total et des scores des 4 sous-catégories de l'IBDQ s'est maintenue plus longtemps chez les patients recevant Xeljanz 5 mg 2x par jour ou Xeljanz 10 mg 2x par jour en comparaison du placebo (selon les investigations pratiquées à la semaine 24 et à la semaine 52).
Étude ouverte d'extension à long terme (étude UC-IV)
Au total, 944 patients ont participé à l'étude UC-IV et reçu soit Xeljanz 5 mg 2x par jour (patients en rémission au début de l'étude UC-IV) soit Xeljanz 10 mg 2x par jour (tous les autres participants à l'étude UC-IV).
Parmi les participants à l'étude UC-IV, 295 avaient reçu Xeljanz 10 mg 2x par jour dans l'une des deux études d'induction (UC-I ou UC-II) et n'avaient pas montré de réponse clinique; ils ont continué à recevoir Xeljanz 10 mg 2x par jour dans l'étude UC-IV. Après 8 semaines supplémentaires pendant lesquelles ils ont été traités par Xeljanz 10 mg 2x par jour (soit 16 semaines au total), 154/293 (52.6%) patients ont montré une réponse clinique, 42/293 (14.3%) patients ont obtenu une rémission.
En outre, chez 58 patients ayant reçu Xeljanz 10 mg 2x par jour dans le cadre de l'étude UC-I ou de l'étude UC-II et montré une réponse clinique, la dose a été réduite à Xeljanz 5 mg 2x par jour dans l'étude UC-III. Après un échec thérapeutique survenu à ce moment-là, leur dose a été augmentée à Xeljanz 10 mg 2x par jour dans l'étude UC-IV. Après un traitement de deux mois par Xeljanz 10 mg 2x par jour dans le cadre de l'étude UC-IV, 20/58 (34.5%) patients ont obtenu une rémission et 24/58 (41.4%) patients une guérison des muqueuses. Au mois 12 de l'étude UC-IV, une rémission a été constatée chez 25/48 (52.1%) de ces patients et une guérison des muqueuses chez 29/48 (60.4%) patients. En outre, 65 patients qui avaient reçu Xeljanz 5 mg 2x par jour ou Xeljanz 10 mg 2x par jour dans le cadre de l'étude UC-III et chez lesquels une rémission avait été constatée à la fin de cette étude ont participé à l'étude UC-IV pendant au moins un an jusqu'au jour d'échéance de la saisie des données (8 juillet 2016). Au mois 12 de l'étude UC-IV, 48/65 (73.8%) de ces patients étaient encore en rémission alors qu'ils recevaient Xeljanz 5 mg 2x par jour.