Données précliniques

Lors d'études non cliniques, des effets sur le système immunitaire et sur le système hématopoïétique ont été observés et attribués aux propriétés pharmacologiques (inhibition de JAK) du tofacitinib. À des doses cliniquement pertinentes, des effets secondaires d'une immunosuppression tels que des infections bactériennes et virales ainsi que des lymphomes ont été constatés. Les autres effets observés lors de l'administration de doses nettement plus élevées que celles utilisées chez l'homme étaient des effets sur le système hépatique et sur le système gastro-intestinal.
D'après les résultats d'une série de tests de mutations génétiques et d'aberrations chromosomiques in vitro et in vivo, le tofacitinib n'est ni mutagène ni génotoxique.
Le potentiel carcinogène du tofacitinib a été étudié au cours d'une étude de carcinogénicité de 6 mois chez des souris transgéniques rasH2 et au cours d'une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat. Chez la souris, le tofacitinib n'était pas cancérigène jusqu'à une dose de 200 mg/kg/jour (correspondant à ~19 fois l'exposition systémique après administration de 10 mg 2x par jour chez l'homme, substance non liée). Chez le rat, des tumeurs bénignes à cellules de Leydig sont survenues, mais, compte tenu de leur mécanisme d'apparition, celles-ci ne sont pas associées à un risque de tumeurs à cellules de Leydig chez l'homme. Chez des rattes, des hibernomes malins (tumeurs dans le tissu adipeux brun) se sont développés à des doses ≥30 mg/kg/jour (l'AUC de la substance non liée était ~41x plus élevée que l'AUC chez l'être humain après administration de 10 mg 2x par jour). Le mécanisme exact de développement n'est pas clair, toutefois, une participation de l'effet pharmacologique principal du tofacitinib et une stimulation du système nerveux sympathique ne sont pas exclues. Les angiomes bénins observés chez le rat (~5.3 fois l'exposition systémique après administration de 10 mg 2x par jour chez l'homme) sont pour l'essentiel des lymphangiomes dont le mécanisme de développement n'est pas connu. Aucun indice ne suggère cependant la survenue d'hémangiosarcomes.
Des thymomes bénins ne sont survenus que chez les rates chez qui la dose a été réduite de 100 à 75 mg/kg/jour (l'AUC de la substance non liée était ~94x plus élevée que l'AUC chez l'être humain après administration de 10 mg 2x par jour). Ces thymomes sont considérés comme un effet secondaire d'une immunosuppression persistante. Il en est de même en ce qui concerne les lymphomes observés chez des singes. Des lymphomes ont été observés chez 3 singes adultes sur 8 et chez aucun des 14 singes juvéniles ayant reçu une dose de tofacitinib de 5 mg/kg 2x par jour. Le no-observed-adverse-effect level (NOAEL) pour les lymphomes était de 1 mg/kg 2x par jour (correspondant à ~0.55 fois l'exposition systémique après administration de 10 mg 2x par jour chez l'homme, sur la base de l'AUC de la substance non liée à des protéines plasmatiques). Il n'est par conséquent pas possible d'exclure un risque de survenue de lymphomes chez les patients traités par 5 mg 2x par jour (voir «Mises en garde et précautions»). La survenue d'une hyperplasie lymphocytaire folliculaire dans cette espèce n'est pas associée à une hyperplasie plasmocytaire qui, chez l'homme, peut représenter un stade précurseur de lymphome, mais est considérée comme une hyperplasie réactionnelle.
Le tofacitinib s'est avéré tératogène chez le rat et le lapin et a eu des effets sur la fertilité des rattes et sur la mise bas et le développement péri- et post-natal des jeunes rats. Une embryotoxicité a été observée chez le lapin à des doses inférieures à celles ayant provoqué une toxicité maternelle. Sur la base de l'exposition systémique au NOAEL (AUC de la substance totale) comparée à l'AUC chez les patients traités par 10 mg 2x par jour, les marges de sécurité étaient de 1.5 fois. Chez les rats mâles, le tofacitinib n'a eu aucun effet sur la fertilité ni sur la motilité ou la concentration des spermatozoïdes.
Dans des études menées chez de jeunes rats et singes, les effets induits par le tofacitinib sur le système immunitaire étaient similaires à ceux observés chez les animaux adultes. Ces effets étaient réversibles et concordaient avec ceux observés aussi chez les animaux adultes à des expositions similaires. Aucun résultat en lien avec le tofacitinib n'a été observé dans les études sur les animaux juvéniles indiquant une plus grande sensibilité des populations pédiatriques par rapport aux adultes. Il n'y a eu aucun effet lié au tofacitinib sur le système reproducteur ou le développement osseux chez les animaux mâles ou femelles.
Aucun indice ne suggère une éventuelle phototoxicité du tofacitinib.