Mises en garde et précautions

Utilisation chez les patients âgés de plus de 65 ans
Étant donné le risque accru d'infections sévères, d'infarctus du myocarde et de tumeurs malignes qui est associé à Xeljanz chez les patients âgés de plus de 65 ans, Xeljanz ne doit être utilisé chez ces patients que s'il n'existe pas d'alternatives thérapeutiques appropriées (pour de plus amples détails, voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Infections graves
Xeljanz ne doit pas être administré à des patients atteints d'une infection active systémique ou localisée. Des cas de tuberculose ou d'autres infections mycobactériennes, d'infections cryptococciques, d'histoplasmose, de candidose œsophagienne, de zona touchant plusieurs dermatomes, d'infections à cytomégalovirus et d'infections au virus BK, de listériose, de pneumonie, d'infections des voies urinaires, de cellulite (infection), de bronchite, de choc septique, de diverticulite, de gastro-entérite, d'appendicite et de sepsis ont été rapportés en relation avec l'utilisation de Xeljanz. Sous traitement par des DMARD biologiques, d'autres infections graves telles que coccidioïdomycose et leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont également été rapportées.
Dans l'étude de sécurité A3921133 (voir «Effets indésirables» - paragraphe «Études de sécurité après l'autorisation (Post-authorisation Safety Studies, PASS)»), une augmentation dose-dépendante des infections sévères et parfois d'issue fatale (y compris opportunistes) a été observée sous tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF.
Dans les groupes de patients suivants, les risques et les bénéfices du traitement doivent être soupesés avant de commencer l'administration de Xeljanz: chez les patients présentant des infections chroniques ou récidivantes, ou exposés récemment à la tuberculose, chez les patients ayant des antécédents d'infection grave ou opportuniste, chez les patients ayant vécu ou ayant voyagé dans des zones d'endémie de la tuberculose ou de mycoses, ou chez les patients présentant une maladie de fond entraînant une susceptibilité accrue aux infections.
Les patients doivent être étroitement surveillés, pendant et après le traitement par Xeljanz, afin d'identifier tout signe ou symptôme d'une infection. L'administration doit être arrêtée lorsqu'un patient développe une infection grave, une infection opportuniste ou un état septique. Chez un patient présentant une nouvelle infection pendant le traitement par Xeljanz, des tests diagnostiques exhaustifs et appropriés pour les patients immunodéprimés doivent immédiatement être pratiqués, une antibiothérapie adéquate doit être instaurée et le patient doit être placé sous surveillance étroite.
Étant donné que chez les patients âgés et diabétiques, l'incidence des infections est généralement plus élevée, la prudence est de rigueur dans ces groupes de patients. Chez les patients âgés de plus de 65 ans, le traitement par Xeljanz ne doit être utilisé que s'il n'existe pas d'alternatives thérapeutiques appropriées (voir «Propriétés/Effets»).
La prudence est de mise chez les patients présentant des antécédents d'affection pulmonaire chronique, car ils peuvent être plus sensibles aux infections. Des cas de pneumopathies interstitielles (dont certains d'issue fatale) ont été rapportés dans des études cliniques ou après la mise sur le marché chez des patients traités par Xeljanz, un inhibiteur des Janus kinases (JAK). Toutefois, le rôle de l'inhibition des JAK dans ces cas est inconnu.
Le risque d'infections peut être augmenté en corrélation avec la sévérité d'une lymphopénie, et le nombre de lymphocytes doit être pris en compte lors de l'évaluation du risque individuel d'infections du patient. L'interruption d'un traitement et les critères de surveillance de la lymphopénie sont décrits dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et dans la suite de la présente rubrique, sous la section «Contrôles de l'hémogramme».
L'utilisation de 10 mg de Xeljanz 2x par jour est associée à un risque accru d'infections graves.
Tuberculose
Avant et pendant l'administration de Xeljanz, les patients doivent être examinés et subir des tests conformément aux directives en vigueur afin de rechercher la présence d'une tuberculose latente ou active.
Chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active et chez lesquels un traitement antituberculeux adéquat n'a pas pu être confirmé, de même que chez les patients chez lesquels le test de dépistage d'une tuberculose latente est négatif, mais qui présentent des facteurs de risque d'infection par la tuberculose, un traitement antituberculeux doit être envisagé avant l'administration de Xeljanz. Il est recommandé de consulter un médecin spécialiste expérimenté dans le traitement de la tuberculose afin de décider si l'instauration d'un traitement antituberculeux est appropriée. Les patients doivent être étroitement surveillés afin d'identifier tout signe ou symptôme de tuberculose; ceci vaut aussi pour les patients chez qui le test de dépistage d'une tuberculose latente était négatif avant l'instauration du traitement.
Les patients atteints d'une tuberculose latente doivent recevoir un traitement antimycobactérien standard avant l'administration de Xeljanz.
Dans des études cliniques contrôlées sur le tofacitinib, la tuberculose est survenue plus fréquemment lors de l'utilisation de 10 mg de Xeljanz 2x par jour.
Réactivation virale
Des cas de réactivation virale ont été rapportés sous traitement par des DMARD, et des cas de réactivation du virus de l'herpès (par ex. zona) sont survenus lors des études cliniques sur Xeljanz. Dans l'étude de sécurité A3921133 (voir «Effets indésirables» - paragraphe «Études de sécurité après l'autorisation (Post-authorisation Safety Studies, PASS)»), une augmentation des cas de zona a été observée sous tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF. Des cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés après la mise sur le marché chez des patients ayant été traités par Xeljanz. Les effets de Xeljanz sur la réactivation d'une hépatite virale chronique sont inconnus. Les patients positifs à l'hépatite B ou C avaient été exclus de ces études cliniques. Avant le début du traitement par tofacitinib, il faut procéder à un examen de dépistage de l'hépatite B et C. Lors d'une infection par une hépatite B ou C chronique, le traitement par tofacitinib ne doit pas être utilisé. Les porteurs du virus de l'hépatite B (VHB) qui ont besoin d'un traitement par tofacitinib doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée du traitement ainsi que plusieurs mois après la fin du traitement afin d'identifier tout signe ou symptôme de réactivation d'une infection par le VHB. En cas d'apparition d'une réactivation du VHB, le traitement par tofacitinib doit être arrêté et un traitement antiviral efficace, accompagné de mesures de soutien appropriées, doit être instauré.
Dans les essais cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde, des infections par zona ont été fréquemment observées sous Xeljanz (voir «Effets indésirables»). Des analyses de sous-groupes des données ont en outre montré, chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par Xeljanz, une incidence presque 2 fois supérieure au Japon et en Corée comparativement à la population globale. Les raisons de cette différence sont inconnues.
Globalement, l'incidence du zona semble être augmentée chez les patients suivants traités par Xeljanz:
·Patients japonais et coréens.
·Patients présentant une numération lymphocytaire absolue inférieure à 1'000 cellules/mm3.
·Patients présentant une PR de longue date et traités auparavant par deux ou plusieurs médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) biologiques.
·Patients traités par 10 mg 2x par jour.
Mortalité globale
Dans l'étude de sécurité susmentionnée, un taux de mortalité globale, y compris de mort subite d'origine cardiovasculaire, plus élevé et proportionnel à la dose a été observé chez les patients atteints de PR, âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, traités par Xelianz, en comparaison des patients traités par des inhibteurs du TNF. Les bénéfices et les risques pour chaque patient doivent être évalués avant l'instauration ou la poursuite d'un traitement par Xeljanz.
Pathologies tumorales et lymphoprolifératives
Le tofacitinib peut altérer les défenses de l'organisme contre les tumeurs malignes.
Dans l'étude de sécurité A3921133 (voir «Effets indésirables» - paragraphe «Études de sécurité après l'autorisation (Post-authorisation Safety Studies, PASS)»), une incidence accrue des tumeurs malignes, en particulier des cancers du poumon et des lymphomes, a été observée sous tofacitinib en comparaison des inhibiteurs du TNF (voir «Effets indésirables»).
Des tumeurs malignes telles que le cancer du poumon, le lymphome, le cancer du sein, le mélanome, le cancer de la prostate et le cancer du pancréas (liste non exhaustive) ont été observées chez des patients traités par le tofacitinib au cours d'études cliniques et lors de l'utilisation après la mise sur le marché.
Le tofacitinib ne doit être utilisé que s'il n'existe pas d'alternatives thérapeutiques appropriées chez les patients suivants:
·patients âgés de plus de 65 ans;
·patients qui fument actuellement ou ont fumé par le passé (voir «Effets indésirables»);
·patients qui présentent d'autres facteurs de risque de cancer (par ex. affection maligne actuelle ou antécédents de telles affections, à l'exception d'un cancer cutané non mélanocytaire traité avec succès).
Cancer cutané non mélanocytaire
Une augmentation dose-dépendante des cas de cancer cutané non mélanocytaire (NMSC) a été observée dans les études menées en vue de l'autorisation du tofacitinib. Dans l'étude de sécurité A3921133 (voir «Effets indésirables», paragraphe «Études de sécurité après l'autorisation (Post-authorisation Safety Studies, PASS)»), une incidence plus élevée des cas de NMSC a été observée sous tofacitinib en comparaison des inhibiteurs du TNF. En raison du risque accru de NMSC chez les patients âgés et chez les patients ayant des antécédents de NMSC, ceux-ci doivent être traités avec prudence. Chez les patients qui présentent un risque accru de cancer de la peau, il est recommandé de pratiquer des examens cutanés réguliers (voir «Effets indésirables»).
Événements cardiovasculaires indésirables graves (incluant infarctus du myocarde)
Des événements cardiovasculaires indésirables graves (major adverse cardiovascular events, MACE) ont été observés chez les patients traités par le tofacitinib.
Dans l'étude de sécurité A3921133 (voir «Effets indésirables», paragraphe «Études de sécurité après l'autorisation (Post-authorisation Safety Studies, PASS)»), une incidence accrue d'infarctus du myocarde a été observée sous tofacitinib en comparaison avec les inhibiteurs du TNF (voir «Effets indésirables»). Le tofacitinib ne doit être utilisé que s'il n'existe pas d'alternatives thérapeutiques appropriées chez les patients suivants:
·patients âgés de plus de 65 ans;
·patients qui fument actuellement ou ont fumé par le passé (voir «Effets indésirables»);
·patients qui présentent d'autres facteurs de risque cardiovasculaire (tels que des antécédents de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse [ASCVD]).
Chez les patients présentant ces facteurs de risque, il convient d'évaluer le rapport bénéfice/risque sur une base individuelle avant de décider de l'instauration ou de la poursuite du traitement (voir «Pharmacodynanique»).
Événements thromboemboliques
Des événements thromboemboliques (thrombose veineuse profonde (TEV), embolie pulmonaire (EP) et thrombose artérielle), dont certains ont eu une issue fatale, ont été observés sous traitement par Xeljanz. Dans l'étude de sécurité A3921133 (voir «Effets indésirables», paragraphe «Études de sécurité après l'autorisation (Post-authorisation Safety Studies, PASS»), une augmentation dose-dépendante des événements thromboemboliques, y compris des embolies pulmonaires, a été observée sous tofacitinib, par rapport aux inhibiteurs du TNF. La majorité de ces événements étaient graves et certains ont été fatals.
Les médecins prescripteurs doivent évaluer les facteurs de risque d'événements thromboemboliques veineux des patients avant le début du traitement et régulièrement pendant le traitement. Les facteurs de risque comprennent un antécédent de TEV (tel qu'un antécédent de thrombose), les patients subissant une intervention chirurgicale majeure, l'immobilisation, l'infarctus du myocarde (au cours des 3 derniers mois), l'insuffisance cardiaque, l'utilisation de contraceptifs hormonaux combinés ou d'un traitement hormonal de substitution, un trouble héréditaire de la coagulation, une maladie maligne. Des facteurs de risque supplémentaires tels que l'âge (65 ans et plus), l'obésité (IMC ≥30), le diabète, l'hypertension, le statut tabagique doivent également être pris en compte. Les patients doivent être régulièrement examinés pendant le traitement par tofacitinib afin que toute modification du risque d'événements thromboemboliques soit détectée.
Chez les patients atteints de PR et présentant des facteurs de risque connus d'événements thromboemboliques, il faut envisager de déterminer le taux de D-dimères après environ 12 mois de traitement. Si le résultat du test des D-dimères est ≥2 x LSN, il convient de déterminer si les bénéfices cliniques l'emportent sur les risques avant de prendre la décision de poursuivre le traitement par tofacitinib.
Les patients présentant des signes et des symptômes d'événement thromboembolique doivent être évalués sans délai. Chez les patients chez lesquels un événement thromboembolique est suspecté, le tofacitinib doit être arrêté, quelle que soit la dose ou l'indication.
Perforations gastro-intestinales
De rares cas de perforations gastro-intestinales ont été observés sous traitement par Xeljanz, y compris dans l'étude de sécurité A3921133 (voir «Effets indésirables», paragraphe «Études de sécurité après l'autorisation (Post-authorisation Safety Studies, PASS)»). Xeljanz doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque accru de perforation gastro-intestinale (par ex. patients avec antécédents de diverticulite ou patients prenant des anti-inflammatoires non stéroïdiens, des corticostéroïdes et des opioïdes). En cas d'apparition de symptômes abdominaux, les patients doivent être examinés à la recherche d'une éventuelle perforation gastro-intestinale. Les patients présentant des symptômes abdominaux survenus récemment doivent être examinés immédiatement afin de détecter toute perforation gastro-intestinale au stade précoce.
Enzymes hépatiques
Le traitement par tofacitinib a été associé à une incidence accrue d'élévations des taux d'enzymes hépatiques chez certains patients. La prudence est de rigueur lors de l'instauration d'un traitement par tofacitinib chez les patients présentant une élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT), en particulier en cas d'administration concomitante avec des médicaments potentiellement hépatotoxiques tels que le méthotrexate. Après l'initiation du traitement, une surveillance régulière des enzymes hépatiques et une recherche rapide des causes des élévations des enzymes hépatiques observées sont recommandées afin d'identifier les cas potentiels de lésion hépatique induite par le médicament. Si une lésion hépatique induite par le médicament est suspectée, l'administration de tofacitinib doit être interrompue jusqu'à ce que ce diagnostic soit exclu.
Hypersensibilité
Des réactions telles que des angioœdèmes et de l'urticaire, reflétant une hypersensibilité médicamenteuse, ont été observées chez des patients ayant reçu Xeljanz. Certains cas étaient graves. Beaucoup de ces cas sont apparus chez des patients présentant des antécédents d'allergies multiples. En cas d'hypersensibilité grave, le traitement par Xeljanz doit être immédiatement arrêté, tandis que l'origine potentielle ou les raisons de la réaction font l'objet d'une évaluation.
Contrôles de l'hémogramme
Des cas de lymphopénie, de neutropénie et d'anémie ont été rapportés sous traitement par Xeljanz. Un hémogramme doit être réalisé avant l'instauration du traitement, après 4 à 8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois.
Le risque de développement d'infections, y compris d'infections graves et d'infections à zona est accru lorsque le nombre de lymphocytes est diminué. Les numérations lymphocytaires doivent être prises en compte dans l'évaluation du risque individuel du patient à développer des infections.
Les numérations lymphocytaires <500/mm3 confirmées ont été associées à une incidence accrue d'infections sévères et traitées.
Les numérations lymphocytaires <500/mm3 ont été plus fréquentes et plus marquées lors d'une prise quotidienne de 2x 10 mg de tofacitinib.
Le traitement par tofacitinib a été associé à une incidence accrue de neutropénie (moins de 2'000/mm3) en comparaison du placebo. Le traitement par tofacitinib ne doit pas être instauré chez les patients adultes présentant un nombre de neutrophiles (ANC) inférieur à 1'000/mm3.
Lipides
Le traitement par Xeljanz était associé à une augmentation des taux de lipides sanguins tels que le taux de cholestérol total, le cholestérol à lipoprotéines de faible densité (LDL) et le cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL). Ces effets était généralement maximaux en l'espace de 6 semaines. Une augmentation du taux de cholestérol total, du cholestérol LDL et du cholestérol HDL a également été observée dans une vaste étude de sécurité post-autorisation randomisée (PASS), menée auprès de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire (voir «Propriétés/Effets»). Un bilan lipidique doit être établi 4 à 8 semaines après l'instauration du traitement par Xeljanz.
Hypoglycémie chez les patients traités pour le diabète
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés après l'instauration du traitement par tofacitinib chez des patients traités par des médicaments contre le diabète. Une adaptation de la dose du médicament antidiabétique peut être nécessaire en cas d'hypoglycémie.
Vaccinations
Le statut vaccinal de tous les patients doit être mis à jour conformément aux recommandations vaccinales actuellement en vigueur avant l'instauration du traitement par Xeljanz. L'administration de vaccins vivants n'est pas autorisée immédiatement avant ou au cours du traitement par Xeljanz. L'intervalle entre un vaccin vivant et l'instauration d'un traitement par le tofacitinib doit correspondre aux directives actuelles de vaccination relatives aux principes actifs immunomodulateurs. Conformément à ces directives, si un vaccin vivant contre le zona est administré, il doit l'être uniquement à des patients présentant un antécédent connu de varicelle ou séropositifs au varicelle-zona. Le vaccin doit être administré au moins 2 semaines, mais de préférence 4 semaines avant l'instauration d'un traitement par un principe actif immunomodulateur tel que le tofacitinib.
Dans une étude clinique contrôlée, on a examiné la réponse humorale à la vaccination simultanée par les vaccins contre la grippe B, le H1N1 et le H3N2 ainsi que par le vaccin polysaccharidique contre le pneumocoque chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui ont reçu soit du tofacitinib à raison de 10 mg 2x par jour soit le placebo. On a observé une diminution de la réponse au vaccin contre le pneumocoque, qui s'est avérée indépendante du sérotype, et les anticorps anti-grippe protecteurs étaient moins nombreux. Les résultats étaient davantage marqués avec l'association tofacitinib plus méthotrexate. La signification clinique est inconnue.
Il n'existe aucune expérience sur le maintien d'une immunisation sous traitement par Xeljanz.
Aucune donnée sur le risque d'une infection par des vaccins vivants à des patients sous traitement par Xeljanz n'est disponible.
Fractures
Dans le cadre d'études cliniques, notamment dans l'étude de sécurité A3921133 (voir «Effets indésirables», paragraphe «Études de sécurité après l'autorisation (Post-authorisation Safety Studies, PASS)») et après l'autorisation, des fractures ont été observées chez certains patients traités par Xeljanz. Chez les patients présentant des facteurs de risque de fractures connus, par ex. les patients âgés, les femmes et les patients sous corticostéroïdes, le tofacitinib doit être utilisé uniquement s'il n'existe pas d'alternatives thérapeutiques appropriées.
Association avec d'autres traitements
Polyarthrite rhumatoïde
L'utilisation de Xeljanz en association avec des DMARD biologiques, par ex. des antagonistes du TNF, des antagonistes de l'IL-6R ou de puissants immunosuppresseurs tels que l'azathioprine, la ciclosporine et le tacrolimus, chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde n'a pas été étudiée et doit être évitée en raison de la possibilité d'un renforcement de l'immunosuppression et d'une augmentation du risque d'infection.
Arthrite psoriasique
L'utilisation de Xeljanz en association avec des DMARD biologiques, par ex. des antagonistes du TNF, des antagonistes de l'IL-17 et des antagonistes de l'IL-12/IL-23, ainsi que de puissants immunosuppresseurs tels que l'azathioprine et la ciclosporine, chez des patients atteints d'arthrite psoriasique active n'a pas été étudiée et doit être évitée en raison de la possibilité d'un renforcement de l'immunosuppression et d'une augmentation du risque d'infection.
Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)
L'utilisation de Xeljanz en association avec des DMARD biologiques et/ou des immunosuppresseurs puissants tels que l'azathioprine et la ciclosporine chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante n'a pas été étudiée et doit être évitée en raison de la possibilité d'un renforcement de l'immunosuppression et d'une augmentation du risque d'infection.
Colite ulcéreuse
L'utilisation de Xeljanz chez les patients présentant une colite ulcéreuse, en association avec des substances biologiques telles que des antagonistes du TNF et du védolizumab, et/ou des immunosuppresseurs puissants tels que l'azathioprine, la 6-mercaptopurine, le tacrolimus et la ciclosporine n'a pas été étudiée et doit être évitée en raison de la possibilité d'un renforcement de l'immunosuppression et d'une augmentation du risque d'infection.
Xeljanz contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit sévère en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre Xeljanz.