Propriétés/Effets

Code ATC
N02BG10
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Sativex se compose d'un extrait mou de fleurs et de feuilles de la plante de cannabis. Comme pour tous les extraits végétaux, les composants déterminants pour l'efficacité ne sont pas complètement identifiés et l'extrait total est considéré comme étant le principe actif. Des résultats plus précis d'études du comportement pharmacocinétique et pharmacodynamique existent pour deux composants de cet extrait, le tétrahydrocannabinol (THC) et le cannabidiol (CBD), mais ces analyses ne peuvent pas être transposées au comportement pharmacocinétique et pharmacodynamique de l'extrait total. Ces analyses ne permettent pas non plus de déduire le mode d'action précis de Sativex. Le mécanisme le plus plausible est le suivant: le THC, un composant de Sativex, agit comme un agoniste partiel du système endocannabinoïde (ECS) humain (composé de récepteurs CB1 et CB2) et imite les effets des endocannabinoïdes.
Dans les modèles expérimentaux de la SEP et de la spasticité chez l'animal, les agonistes des récepteurs CB ont entraîné un soulagement de la rigidité des membres et une amélioration de la motricité. Cet effet est inhibé par les antagonistes des CB et les souris knock-out CB1 présentent une spasticité sévère. Dans le modèle murin CREAE (encéphalomyélite auto-immune expérimentale chronique et récidivante), Sativex a provoqué une réduction dose-dépendante de la rigidité des membres postérieurs.
Efficacité clinique
Sativex a été évalué à des doses atteignant jusqu'à 48 pulvérisations/jour au cours des études cliniques contrôlées d'une durée allant jusqu'à 19 semaines, menées chez plus de 1500 patients atteints de SEP. Dans les études d'homologation visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de Sativex pour améliorer les symptômes chez les patients présentant une spasticité modérée à sévère due à une sclérose en plaques (SEP), la mesure primaire d'efficacité était une échelle numérique (NRS = Numerical Rating Scale) en 11 points de 0 à 10 points, sur laquelle les patients indiquaient le niveau moyen de leurs symptômes liés à la spasticité survenus dans les 24 heures précédentes, 0 correspondant à aucune spasticité et 10 à la spasticité la plus sévère possible.
Dans une première étude de phase III, contrôlée contre placebo (GWMS0106), avec une durée de traitement de 6 semaines, la différence par rapport au placebo a été statistiquement significative, mais la pertinence clinique de la différence entre les traitements, d'env. 0,5 à 0,6 point sur l'échelle NRS de 0-10 points, était discutable. Dans une analyse des répondeurs, dans laquelle le critère utilisé était une réduction de plus de 30 pour cent du score NRS, 40% des patients traités par Sativex et 22% des patients ayant reçu le placebo ont répondu au traitement.
Une deuxième étude de phase III (GWCL0403) d'une durée de 14 semaines n'a pas montré d'effet thérapeutique important. Aucune différence statistiquement significative entre le groupe Sativex et le groupe placebo n'a été retrouvée dans la population ITT (réduction de 1,05 vs 0,85, différence de -0,23 point; IC à 95%: -0,59, 0,14; p=0,219).
Il a été postulé que, chez certains patients, un effet thérapeutique cliniquement significatif avait en partie été masqué par les données de patients non répondeurs dans les analyses des modifications moyennes. Lors des évaluations ayant comparé les scores NRS avec l'impression globale de changement par le patient (PGI), il a été estimé qu'une réponse NRS de 19 pour cent représentait une amélioration cliniquement significative de la PGI et une réponse de 28 pour cent «une forte amélioration» de la PGI. Dans les analyses exploratoires post-hoc regroupant les deux études susmentionnées, une période d'essai de 4 semaines avec une valeur seuil NRS de 20 pour cent a été considérée comme un bon indice de prédiction d'une réponse définie par une réduction de 30 pour cent.
Une troisième étude de phase III (GWSP0604) a comporté une durée formalisée de 4 semaines avant la randomisation. L'objectif de cette étude était d'évaluer le bénéfice de la poursuite du traitement chez les patients ayant présenté une réponse initiale au traitement. 572 patients souffrant de sclérose en plaques et d'une spasticité réfractaire ont reçu Sativex en simple aveugle pendant quatre semaines. Après quatre semaines de traitement actif, 241 patients remplissaient le critère d'inclusion d'une réduction du NRS d'au moins 20% pour les symptômes spastiques, avec une modification moyenne par rapport au début du traitement de -3,0 points sur l'échelle NRS en 11 points. Ces patients ont ensuite été randomisés pour continuer de recevoir le traitement actif ou pour passer au placebo, pendant la période de 12 semaines en double aveugle de la durée totale de traitement de 16 semaines.
Pendant la période en double aveugle, les scores NRS moyens des patients traités par Sativex sont restés stables pour le critère d'évaluation principal (modification moyenne du score NRS de -0,19 à partir de la randomisation), tandis que les scores NRS moyens des patients passés au placebo se sont dégradés à nouveau, revenant au niveau avant le traitement (modification moyenne du score NRS +0,64). La différence entre les groupes de traitement (adaptée pour le NRS moyen, le NRS basal et l'état général) s'est élevée à 0,84 (IC à 95% -1,29, -0,40, p=0,0002).
Parmi les patients qui présentaient une réduction de 20 pour cent lors de la mesure du score NRS à la semaine 4 et qui ont poursuivi l'étude pour recevoir un traitement randomisé, 74% (Sativex) et 51% (placebo) des patients ont obtenu une réduction de 30 pour cent dans la semaine 16.
Les résultats au cours de la période randomisée de 12 semaines montrent aussi pour les critères secondaires des profils semblables à ceux observés pour le critère d'évaluation primaire (score NRS): l'amélioration observée durant les 4 premières semaines du traitement s'est maintenue chez les patients ayant continué de recevoir Sativex, alors que les scores des patients étant passés au placebo se sont dégradés, revenant au niveau avant le traitement.
Échelle modifiée d'Ashworth:
Sativex -0,1; Placebo +1,8; Différence ajustée -1,75 (IC à 95% -3,80, 0,30).
Fréquence des spasmes (par jour):
Sativex -0,05; Placebo +2,41; Différence ajustée -2,53 (IC à 95% -4,27, -0,79).
Trouble du sommeil lié à la spasticité (NRS 0 à 10):
Sativex -0,25; Placebo +0,59; Différence ajustée -0,88 (IC à 95% -1,25, -0,51).
Temps requis pour 10 mètres de marche (secondes):
Sativex -2,3; Placebo +2,0; Différence ajustée -3,34 (IC à 95% -6,96, 0,26).
Indice de motricité (bras et jambe):
Aucune différence n'a été observée entre les groupes de traitement.
Indice de Barthel mesurant les activités de la vie quotidienne:
Rapport des cotes pour l'amélioration: 2,04.
L'impression globale de changement par le patient (OR=1,71), l'impression globale de changement par le personnel soignant (OR=2,40) et l'impression globale de changement par le médecin (OR=1,96) ont toutes montré une supériorité statistiquement significative de Sativex par rapport au placebo.
Le bénéfice à long terme de la poursuite du traitement a été évalué dans une autre étude (GWSP0702), une étude de retrait contrôlée contre placebo, randomisée, en groupes parallèles, menée chez des patients ayant utilisé Sativex à long terme. 36 patients ayant utilisé Sativex pendant en moyenne 3,6 ans avant l'étude ont été randomisés pour poursuivre le traitement par Sativex ou pour être passés au placebo pendant 28 jours. Le principal critère d'évaluation était le temps jusqu'à l'échec du traitement, défini comme le temps écoulé entre le premier jour du traitement randomisé et une augmentation de 20 pour cent du score NRS en 11 points ou un arrêt prématuré du traitement randomisé. Un échec du traitement est survenu chez 44% des patients traités par Sativex et chez 94% des patients ayant reçu le placebo. Le rapport de risque s'est élevé à 0,335 (IC à 95% 0,16, 0,69; p=0,013).
Sécurité d'emploi et efficacité chez les patients pédiatriques
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Sativex ont été évaluées au cours d'une étude randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo, d'une durée de 12 semaines et incluant 72 enfants et adolescents âgés de 8 à 18 ans présentant une infirmité motrice cérébrale ou des lésions traumatiques du système nerveux central. La phase avec contrôle par placebo a été suivie par une phase d'extension en open label d'une durée de 24 semaines. Dans cette étude, la dose journalière maximale admise était de 12 pulvérisations, avec titration pendant 9 semaines. Au début de l'étude, les patients présentaient pour la plupart de graves déficiences de la fonction motrice (niveau IV ou V de la Gross Motor Function Classification). Le critère d'efficacité principal était la variation moyenne du degré de sévérité de la spasticité sur une échelle d'évaluation numérique (NRS) de 0 à 10 par rapport à la valeur à l'inclusion, ce qui est l'un des critères d'évaluation rapporté par le personnel soignant.
Après 12 semaines de traitement, la variation moyenne du score NRS pour le degré de sévérité de la spasticité par rapport à l'inclusion était de -1,850 (DS 1,9275) dans le bras Sativex et de -1,573 (DS 2,0976) dans le bras placebo. D'après l'analyse par la méthode des moindres carrés (least square mean difference), la différence entre les deux groupes (-0,166, IC à 95% -1,119, 0,787) n'était pas statistiquement significative (p = 0,7291). Au cours de cette étude, aucun nouveau signal de sécurité n'a été constaté. On ne dispose d'aucune donnée concernant les enfants de moins de 8 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).