Propriétés/Effets

Code ATC : G03XB02.
L’ulipristal acétate est un modulateur synthétique sélectif des récepteurs de la progestérone actif par voie orale avec une structure stéroïdienne, caractérisé par un effet antagoniste partiel de la progestérone sur des tissus spécifiques.
L’ulipristal acétate exerce une action directe sur les fibromes, en réduisant leur taille par le biais d’une inhibition de la prolifération cellulaire et l’induction d’apoptose.
Une dose quotidienne d’ulipristal acétate 5 mg réprime l’ovulation chez la plupart des patientes, comme indiqué par le taux de progestérone bas à environ 0,3 ng/ml.
Une dose quotidienne d’ulipristal acétate 5 mg supprime partiellement les taux de FSH mais les taux sériques d’œstradiol sont maintenus dans les limites du milieu de la phase folliculaire chez la plupart des patientes.
Sécurité pharmacodynamique
L’ulipristal acétate n’affectait pas les taux sériques de TSH, d’ACTH ou de prolactine.
Voir ci-dessous les résultats d’analyse de l’endomètre.
Efficacité et sécurité clinique
Utilisation temporaire dans l’attente d’un traitement définitif :
L’efficacité de doses d’ulipristal acétate 5 mg et 10 mg une fois par jour, a été évaluée dans deux études de phase III, de 13 semaines, randomisées, en double aveugle, recrutant des patientes avec des saignements menstruels abondants associés à des fibromes utérins. L’étude 1 était contrôlée par placebo. Les patientes de cette étude devaient être anémiques lors de leur admission dans l’étude (Hb < 10,2 g/dl) et toutes les patientes étaient appelées à recevoir 80 mg de fer par voie orale, Fe++, en plus du produit à l’étude. L’étude 2 contenait le comparateur actif, leuproréline 3,75 mg, administré une fois par mois par injection intramusculaire. Dans les deux études, la perte de sang menstruel a été évaluée à l’aide de l’échelle d’évaluation des saignements PBAC (Pictorial Bleeding Assessment Chart). On estime qu’un PBAC >100 dans les 8 premiers jours des règles représente une perte excessive de sang menstruel. Le critère principal d’évaluation était le pourcentage de patientes ayant un PBAC <75 à la fin du traitement après 13 semaines (taux de réponse).
Dans l’étude 1, une différence statistiquement significative a été observée au niveau de la diminution de la perte de sang menstruel chez les patientes traitées par ulipristal acétate par rapport à celles sous placebo. Avec 5 mg d’ulipristal acétate, le taux de réponse était de 91.5 % contre 18.8 % avec le placebo (p<0.001). Pour la majorité des patientes, il y avait déjà une réduction significative de l’intensité des saignements pendant la première semaine de traitement. A la fin du traitement on observait une aménorrhée dans 73.4 % des cas avec 5 mg d’ulipristal acétate contre 6.3 % pour le placebo. La correction de l’anémie arrivait plus rapidement et plus efficacement qu’avec le fer seul. De même, les patientes traitées par ulipristal acétate présentaient une diminution plus importante de la taille du myome, telle qu’évaluée par IRM (réduction du volume total de tous les fibromes de 21.2 % sous ulipristal acétate contre une augmentation de 3.0 % avec le placebo, p=0.002). La dose de 10 mg, également étudiée, n’a pas montré de bénéfice supplémentaire.
Dans l’étude 2, le taux de réponse sous 5 mg d’ulipristal acétate était de 90.3 %, ce qui est comparable à celui de l’étude contrôlée par placebo. La non-infériorité par rapport à la leuproréline a pu être démontrée.
Le volume des trois plus grands myomes a été évalué par échographie à la fin du traitement (semaine 13) et pendant encore 25 semaines sans traitement pour les patientes n’ayant pas subi d’hystérectomie ou de myomectomie. La diminution de volume du myome sous ulipristal acétate était moins importante qu’avec le comparateur, mais cette réduction a été maintenue plus longtemps qu’après le traitement avec l’analogue du GnRH.
Traitement intermittent :
L’efficacité de doses de 5 mg et 10 mg d’ulipristal acétate a été évaluée dans deux études de phase III, sur 4 cycles de traitement intermittents de 3 mois, ayant inclus des patientes avec des saignements menstruels abondants associés à des fibromes utérins (uterus myomatosus) (appelées ci-après « étude 3 » et « étude 4 »). Les populations de patientes incluses correspondaient pour l’essentiel à celles des études 1 et 2 (voir ci-dessus).
L’étude 3, randomisée, en double aveugle et réalisée avec n=451 patientes, a comparé des doses de 5 mg et 10 mg d’ulipristal acétate. Le critère principal d’évaluation était le pourcentage de patientes chez lesquelles on observait une aménorrhée au terme de chacun des 4 cycles de traitement combinés. Les critères d’évaluation secondaires étaient notamment le pourcentage de patientes chez lesquelles on observait une aménorrhée au terme de chacun des cycles individuel de traitement ainsi que la réduction de la taille du ou des myomes.
Le pourcentage de patientes chez qui on observait une aménorrhée lors des 4 cycles de traitement était de 48,7 % chez celles sous 5 mg d’UPA. Au terme de chacun des cycles, ce taux se situait entre 70 et 74% des patientes prenant 5 mg d’UPA. Le volume médian du fibrome avait diminué de 71.8 % à la fin du quatrième cycle de traitement par 5 mg d’UPA. Ces résultats ont été corroborés par ceux obtenus par rapport aux autres critères d’évaluation secondaires (y compris douleurs et questionnaire sur la qualité de vie). Quant à la dose de 10 mg, également étudiée, elle n’a pas montré de bénéfice supplémentaire significatif en terme d’efficacité.
Dans l’étude 4, ouverte, comprenant initialement n=209 patientes, toutes avaient reçu pendant les deux premiers cycles de 13 semaines de traitement 10 mg d’ulipristal acétate, suivis pendant 10 jours de 10 mg de norethistérone acétate ou d’un placebo. Mais pendant les cycles de traitement 3 et 4, aucun progestatif n’a été administré après l’ulipristal acétate. Dans cette étude, on observait une aménorrhée à la fin de chaque cycle de traitement chez plus de 80 % des patientes. Là encore, ce résultat a été corroboré par ceux obtenus au niveau des critères d’évaluation secondaires (volume des myomes, etc.).
Aspects de sécurité relatifs à l’endomètre
Pendant la première période de traitement de 3 mois, on a observé chez 10 à 15 % des patientes traitées par UPA un épaississement de l’endomètre ( >16 mm). Au cours des périodes de traitement suivantes, l’épaississement de l’endomètre a été moins souvent rencontré (4.9 % et 3.5 % de patientes respectivement à la fin de la deuxième et de la quatrième période de traitement). Cet épaississement disparaît normalement après l’arrêt du traitement et le retour des menstruations (voir « Mises en garde et précautions »).
L’action directe sur l’endomètre se traduit par des changements histologique, spécifiques à la classe, appelés PAEC. Typiquement, l’aspect histologique se présente sous la forme d’un épithélium inactif et faiblement prolifératif, associé à une asymétrie stromale et à une croissance épithéliale résultant en des glandes kystiques dilatées et proéminentes présentant des effets combinés œstrogèniques (mitotiques) et progestatifs (sécrétoires) sur l’épithélium. Ce type histologique a été observé chez environ 60 % des patientes traitées par ulipristal acétate pendant 3 mois. Ces changements sont généralement réversibles après l’arrêt du traitement. Ils ne doivent pas être confondus avec une hyperplasie endométriale.
L’ulipristal acétate exerce un effet direct sur l’endomètre. Lorsque l’administration quotidienne d’une dose de 5 mg débute au cours d’un cycle menstruel, la plupart des patientes mèneront à terme leur première menstruation mais n’auront plus de règles jusqu’à l’arrêt du traitement. Quand le traitement par ulipristal acétate est arrêté, les cycles menstruels ré-apparaissent généralement dans les 4 semaines.
Dans toutes les études de Phase III y compris les études de traitement répété séquentiel, 7 cas d’hyperplasie de l’endomètre ont été observés au total sur 789 patientes ayant des biopsies évaluables (0,89 %). La vaste majorité est revenue spontanément à un endomètre normal après le retour des règles pendant les périodes sans traitement. L’incidence des hyperplasies n’a pas été augmentée avec des cycles répétés de traitement. La fréquence observée est en ligne avec les groupes contrôle ainsi que la prévalence rapportée dans la littérature pour les femmes pré-ménopausées symptomatiques de cette tranche d’âge (moyenne de 40 ans).