Propriétés/Effets

Code ATC
J01DI02
Mécanisme d'action/pharmacodynamique
La ceftaroline est une céphalosporine active contre des bactéries à Gram positif et des bactéries à Gram négatif. Les études in vitro ont montré que les effets bactéricides de la ceftaroline reposent sur sa capacité d'inhiber la synthèse de la paroi bactérienne en se liant aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP). En raison de son affinité pour les PLP modifiées trouvées chez ces bactéries, la ceftaroline est également active contre les Staphylococcus aureus résistants à la méticilline (SARM) et les Streptococcus pneumoniae non sensibles à la pénicilline (SPNSP).
Comme pour d'autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, il a été démontré que le pourcentage de temps avec des concentrations supérieures à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de ceftaroline pour la bactérie testée au cours de la période d'administration (%T > CMI) corrèle le mieux avec l'activité antimicrobienne de la ceftaroline.
Mécanisme de résistance
La ceftaroline n'est pas active sur les souches d'Enterobacteriaceae produisant des bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) de types TEM, SHV ou CTX-M, des carbapénémases à sérine (telles que les KPC), des métallo-bêta-lactamases de classe B ou des céphalosporinases de classe C (AmpC). La résistance peut aussi être liée à l'imperméabilité bactérienne ou à des mécanismes de pompe à efflux des médicaments. Un ou plusieurs de ces mécanismes peuvent co-exister sur un isolat bactérien unique.
Test de la sensibilité
Valeurs seuils pour les tests de la sensibilité
Les concentrations critiques établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont présentées ci-dessous:

Notes:
1 Sensibilité déduite de la sensibilité à la benzylpénicilline.
2 Basées sur l'objectif PK/PD pour les bactéries à Gram négatif.
La prévalence d'une résistance acquise chez une espèce bactérienne donnée peut varier dans le temps et être différente d'une région géographique à l'autre. Il est souhaitable de disposer d'informations sur les résistances présentes dans la région, surtout pour le traitement des infections sévères. Il est recommandé de demander l'avis d'experts au besoin si la prévalence régionale suggère que le bénéfice du principe actif pourrait être mis en question.
La sensibilité in vitro d'un isolat clinique donné par rapport à la ceftaroline devrait être évaluée à l'aide d'un test standard de la sensibilité. L'interprétation des résultats du test doit être faite en accord avec les directives régionales concernant les maladies infectieuses et la microbiologie clinique.
Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques
L'efficacité a été démontrée dans les études cliniques vis-à-vis des bactéries pathogènes listées ci-dessous sous chaque indication, celles-ci étant in vitro sensibles à la ceftaroline.
Infections compliquées de la peau et des tissus mous
Micro-organismes à Gram positif
·Staphylococcus aureus (y compris les souches résistantes à la méticilline)
·Streptococcus pyogenes
·Streptococcus agalactiae
·Groupe des Streptococcus anginosus (y compris S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus)
·Streptococcus dysgalactiae
Micro-organismes à Gram négatif
·Escherichia coli
·Klebsiella pneumoniae
·Klebsiella oxytoca
·Morganella morganii
Pneumonies communautaires
Aucun cas de pneumonie communautaire due à un SARM n'a été inclus dans les études. Les données cliniques disponibles ne peuvent pas prouver l'efficacité de la ceftaroline vis-à-vis de souches de S. pneumoniae non sensibles à la pénicilline.
Micro-organismes à Gram positif
·Streptococcus pneumoniae
·Staphylococcus aureus (uniquement des souches sensibles à la méticilline)
Micro-organismes à Gram négatif
·Escherichia coli
·Haemophilus influenzae
·Haemophilus parainfluenzae
·Klebsiella pneumoniae
Activité antibactérienne sur d'autres bactéries pathogènes considérées pertinentes
L'efficacité clinique n'a pas été établie vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes bien que des études in vitro suggèrent qu'elles pourraient être sensibles à la ceftaroline en l'absence de mécanisme de résistance acquis.
Micro-organismes anaérobies à Gram positif
·Peptostreptococcus species
Micro-organismes anaérobies à Gram négatif
·Fusobacterium species
Des données in vitro montrent que les espèces suivantes ne sont pas sensibles à la ceftaroline:
·Chlamydophila spp.
·Legionella spp.
·Mycoplasma spp.
·Proteus spp.
·Pseudomonas aeruginosa
Efficacité clinique
Infections compliquées de la peau et des tissus mous (cSSTI)
L'efficacité et la sécurité de Zinforo dans le traitement des cSSTI ont été démontrées dans 2 études identiques de phase III (CANVAS 1 et 2) dans lesquelles Zinforo a été examiné en comparaison avec une association de vancomycine et d'aztréonam.
Au total, 1'396 adultes (âge médian de 48 ans) présentant une cSSTI confirmée ont été inclus. La majorité de ces patients présentait une cellulite profonde/étendue ou un abcès sévère. Les autres infections étaient entre autres des infections de plaies (plaies chirurgicales ou traumatiques), des morsures infectées, des brûlures ou des ulcères/infections des membres inférieures dans le cadre d'un diabète (DM) préexistant ou d'une maladie vasculaire périphérique (PVD) préexistante. Les principaux critères d'exclusion ont englobé des brûlures du troisième degré (ou affectant >5% de la surface corporelle), un pied diabétique ou un ulcère du pied survenu dans le cadre d'une PVD (et associé à une ostéomyélite), une immunosuppression, une septicémie sévère/un choc septique, une fasciite nécrosante et un abcès périrectal. Environ 46% des patients souffraient d'un DM préexistant et/ou d'une PVD préexistante ou s'étaient présentés soit avec une bactériémie, soit avec un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS). La durée de traitement était de 5 à 21 jours (de 5 à 10 jours chez la majorité des patients).
La population mITT (population en intention de traiter modifiée) a inclus tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude utilisé pour le groupe de traitement auquel ils étaient assignés par randomisation. La population cliniquement analysable (CE) a inclus tous les patients de la population mITT ayant suffisamment adhéré au protocole de l'étude. Le critère primaire d'efficacité était défini comme la réponse clinique lors de la visite de TOC (test of cure) dans les populations co-primaires CE et mITT (voir le tableau 5).
Tableau 5: Taux de guérison clinique pour les cSSTI lors de la visite de TOC au bout de 5 à 21 jours de traitement

La réponse clinique constatée lors de la visite de TOC par germe d'infection chez les patients microbiologiquement analysables est présentée ci-dessous.
Tableau 6: Réponse clinique par agent infectieux chez les patients microbiologiquement analysables présentant des cSSTI (données des 2 études cumulées de phase III)

a) Y compris S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus
Infections compliquées de la peau et des tissus mous – Études pédiatriques
L'étude pédiatrique sur les cSSTI était une étude randomisée, contrôlée contre principe actif, en groupes parallèles menée chez des patients pédiatriques âgés de 2 mois à <18 ans.
Au total, 163 enfants âgés de 2 mois à <18 ans présentant une cSSTI cliniquement documentée ont été inclus dans une étude randomisée, multicentrique, multinationale, contrôlée contre principe actif, en groupes parallèles afin de comparer la ceftaroline fosamil à la vancomycine ou à la céfazoline (avec association facultative d'aztréonam dans tous les cas). La durée du traitement était de 5 à 14 jours. Après le troisième jour d'étude, il était permis de passer à un traitement oral par céphalexine, clindamycine ou linézolide. La population mITT a inclus tous les patients qui avaient reçu une quantité quelconque du médicament à l'étude en présence d'un diagnostic confirmé de cSSTI.
L'objectif primaire de l'étude était d'évaluer la sécurité et la tolérance de la ceftaroline fosamil. L'étude n'était pas conçue pour une analyse inférentielle comparative de l'efficacité, et aucun critère d'évaluation de l'efficacité n'a été identifié en tant que critère d'évaluation primaire.
Les taux de guérison cliniques lors de la visite de TOC (test of cure, 8 à 15 jours après la fin du traitement) étaient respectivement de 94.4% (101/107) sous ceftaroline fosamil et de 86.5% (45/52) pour le produit de comparaison dans la population mITT. La différence entre les traitements était de 7.9 (IC à 95% – 1.2, 20.2).
Des infections à Staphylococcus aureus étaient présentes chez 40.2% (aSASM 23.4%, bSARM 16.8%) des enfants dans le bras ceftaroline, contre 42.3% (aSASM 28.8%, bSARM 13.5%) dans le bras de comparaison.
aSASM = Staphylococcus aureus sensible à la méticilline
bSARM = Staphylococcus aureus résistant à la méticilline
Pneumonies communautaires (CAP)
L'efficacité et la sécurité de Zinforo dans le traitement des CAP ont été démontrées dans 2 études de phase III (FOCUS 1 et 2) dans lesquelles Zinforo a été examiné en comparaison avec la ceftriaxone.
Ces études ont inclus au total 1'240 adultes nécessitant une hospitalisation et un traitement par voie IV suite à un diagnostic de CAP reposant sur une radiographie du thorax ou sur la présence d'infiltrats pulmonaires progressifs et de signes ou symptômes cliniques d'une CAP. Les principaux critères d'exclusion ont englobé entre autres les infections par des germes présentant une résistance connue ou supposée à la ceftaroline et à la ceftriaxone (par ex. germes atypiques ou Pseudomonas spp.). Les patients chez lesquels une infection à SARM était soupçonnée ou confirmée étaient également exclus à cause du manque d'efficacité de la ceftriaxone contre ces germes. En outre, l'étude a également exclu les patients immunosupprimés, les patients présentant un sepsis sévère/un choc septique et les patients atteints d'une maladie pulmonaire sous-jacente sévère. Environ 38% des patients présentaient un score PORT de IV et 30% souffraient d'une CAP sévère d'après les critères modifiés de l'ATS (American Thoracic Society). La majorité des patients (75%) souffrait d'un SRIS (syndrome de réponse inflammatoire systémique; précurseur d'un sepsis), dont 36% avec hypoxie, 19% avec épanchement pleural et 28% avec infiltrats multilobaires. Les comorbidités les plus fréquentes étaient une affection pulmonaire structurelle (~25%), un diabète (~15%), une insuffisance cardiaque (~33%) et une insuffisance rénale (~50%; ClCr ≤80 ml/min). La durée du traitement était de 5 à 7 jours; 48% des patients avaient au moins 65 ans.
La population en intention de traiter modifiée pour l'analyse de l'efficacité (MITTE) a inclus tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament de l'étude utilisé pour le groupe de traitement auquel ils étaient assignés par randomisation et qui appartenaient aux classes de risque PORT III ou IV. La population cliniquement analysable (CE) a inclus tous les patients de la population MITTE ayant suffisamment adhéré au protocole de l'étude. Le critère primaire d'efficacité était défini comme la réponse clinique lors de la visite de TOC (test of cure) dans les populations co-primaires CE et MITTE (voir le tableau 7).
Tableau 7: Taux de guérison clinique pour les CAP lors de la visite de TOC au bout de 5 à 7 jours de traitement

La réponse clinique constatée lors de la visite de TOC par germe d'infection chez les patients microbiologiquement analysables est présentée ci-dessous:
Tableau 8: Réponse clinique par germe d'infection chez les patients atteints d'une CAP qui étaient microbiologiquement analysables (données des 2 études cumulées de phase III)

Pneumonies communautaires (CAP) – Études pédiatriques
L'étude pédiatrique sur les CAP était une étude randomisée, contrôlée contre principe actif, en groupes parallèles menée chez des patients pédiatriques âgés de 2 mois à <18 ans.
Au total, 161 enfants chez lesquels une CAP avait été diagnostiquée ont été inclus dans une étude randomisée, multicentrique, multinationale, contrôlée contre principe actif afin de comparer la ceftaroline fosamil et la ceftriaxone. Les patients nécessitant une hospitalisation et un traitement par voie IV suite à un diagnostic de CAP reposant sur une radiographie du thorax ou sur la présence d'infiltrats pulmonaires progressifs et de signes et symptômes cliniques d'une CAP, y compris une apparition aiguë ou l'aggravation de symptômes tels que toux, tachypnée, production d'expectorations, respiration bourdonnante, douleurs thoraciques, cyanose ou respiration difficile, ont été inclus dans l'étude. La durée du traitement était de 5 à 14 jours. Après le troisième jour d'étude, il était permis de passer à un traitement oral par de l'amoxicilline-clavulanate. La population mITT a inclus tous les patients qui avaient reçu une quantité quelconque du médicament à l'étude en présence d'un diagnostic confirmé de CAP.
L'objectif primaire de l'étude était d'évaluer la sécurité et la tolérance de la ceftaroline fosamil. L'étude n'était pas conçue pour une analyse inférentielle comparative de l'efficacité, et aucun critère d'évaluation de l'efficacité n'a été identifié en tant que critère d'évaluation primaire.
Les taux de guérison cliniques lors de la visite de TOC (test of cure, 8 à 15 jours après la dernière dose du médicament à l'étude) étaient respectivement de 87.9% (94/107) sous ceftaroline fosamil et de 88.9% (32/36) pour le produit de comparaison dans la population mITT. La différence entre les traitements était de -1.0 (IC à 95% – 11.5, 14.1).
Efficacité chez les patients asiatiques
L'efficacité et la sécurité d'emploi de la ceftaroline ont été étudiées dans une étude multicentrique, randomisée en double aveugle chez des patients asiatiques présentant une CAP (n=771; en comparaison de la ceftriaxone) ou une cSSTI (n=506). L'efficacité de la ceftaroline a ainsi pu être également démontrée dans cette population (taux de guérison clinique de 84.2% pour les CAP traitées par la ceftaroline et de 73.6% pour celles traitées par la ceftriaxone).