Pharmacocinétique

Absorption
La Cmax et l'ASC de la ceftaroline augmentent de façon approximativement proportionnelle à la dose pour les doses comprises entre 50 et 1'000 mg. Aucune accumulation significative de ceftaroline n'a été observée après des perfusions intraveineuses multiples, chacune de 600 mg en l'espace de 60 minutes, administrées toutes les 12 heures pendant une période allant jusqu'à 14 jours chez des adultes sains présentant une fonction rénale normale.
L'exposition systémique (ASC), la T1/2 et la clairance de la ceftaroline étaient similaires après une dose de 600 mg de ceftaroline fosamil administrés toutes les 8 heures pendant 5 jours sous forme de perfusion de 5 minutes ou de 60 minutes à un volume de 50 ml chez les participants adultes sains. Pour les deux durées de perfusion, la Tmax de la ceftaroline était atteinte environ 5 minutes après la fin de la perfusion de ceftaroline fosamil. La Cmax moyenne (ET) de la ceftaroline était de 32.5 (4.82) mg/l pour la durée de perfusion de 5 minutes (n=11) et de 17.4 (3.87) mg/l pour la durée de perfusion de 60 minutes (n=12).
La Cmax moyenne (ET) de la ceftaroline fosamil (prodrogue) était de 24.1 (6.57) mg/l pour la durée de perfusion de 5 minutes (n=11) et de 2.53 (0.57) mg/l pour la durée de perfusion de 60 minutes (n=12). Après la fin de la perfusion, la ceftaroline fosamil était généralement mesurable dans le plasma pendant moins de 1 heure, qu'elle ait été administrée en l'espace de 5 minutes ou de 60 minutes. Cela montre une transformation rapide de la prodrogue en ceftaroline pour les deux durées de perfusion.
Distribution
La liaison de la ceftaroline aux protéines plasmatiques est faible (d'environ 20%) et il n'y a pas de distribution de ceftaroline dans les érythrocytes. Le volume médian de distribution de la ceftaroline à l'état d'équilibre chez des hommes adultes sains à la suite d'une dose unique intraveineuse de 600 mg de ceftaroline fosamil radiomarquée était de 20.3 l, c'est-à-dire similaire au volume de liquide extracellulaire.
Métabolisme
La ceftaroline fosamil (prodrogue) est transformée dans le plasma en ceftaroline active par des enzymes (phosphatases). Les concentrations plasmatiques de la prodrogue sont mesurables surtout pendant la perfusion intraveineuse. L'hydrolyse du cycle bêta-lactame de la ceftaroline conduit à la formation du métabolite microbiologiquement inactif ceftaroline M-1 à cycle ouvert. Le rapport moyen de ceftaroline M-1 plasmatique/ASC de ceftaroline suite à une perfusion unique par voie intraveineuse d'une dose de 600 mg de ceftaroline fosamil chez des sujets sains est d'environ 20 à 30%.
Sur des échantillons cumulés de microsomes hépatiques humains, une faible métabolisation de la ceftaroline a été observée, indiquant ainsi que la ceftaroline n'est pas métabolisée par les enzymes CYP450 hépatiques.
Élimination
La ceftaroline est principalement éliminée par les reins. La clairance rénale de la ceftaroline est quasiment égale ou légèrement inférieure au débit de filtration glomérulaire rénal; des études menées in vitro sur les transporteurs suggèrent que la sécrétion active ne contribue pas à l'élimination rénale de la ceftaroline.
La demi-vie moyenne d'élimination terminale de la ceftaroline chez des adultes sains est de 2.5 heures environ.
Après administration par voie intraveineuse d'une dose unique de 600 mg de ceftaroline fosamil radiomarquée chez des hommes adultes sains, environ 88% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 6% dans les selles.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de la ceftaroline n'a pas été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. La ceftaroline ne semble pas faire l'objet d'un métabolisme hépatique pertinent; aussi, la clairance systémique de la ceftaroline ne devrait pas être significativement affectée par une insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi», rubrique «Instructions posologiques particulières»).
Troubles de la fonction rénale
Après une dose intraveineuse unique de 600 mg de ceftaroline fosamil, l'exposition systémique à la ceftaroline (ASC) chez les sujets adultes atteints d'insuffisance rénale légère (ClCr >50 à ≤80 ml/min, n=6) et modérée (ClCr >30 à ≤50 ml/min, n=6) était plus élevée de 19% et 52%, respectivement, que chez les sujets présentant une fonction rénale normale (ClCr >80 ml/min, n=6). Chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr >15 à ≤30 ml/min, n=6), l'ASC de la ceftaroline après une dose unique de 400 mg de ceftaroline fosamil avait doublé en comparaison avec les sujets présentant une fonction rénale normale (n=6). Un ajustement de la posologie est recommandé chez les patients présentant une ClCr ≤50 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi», rubrique «Instructions posologiques particulières»).
400 mg de ceftaroline fosamil ont été administrés aux patients atteints d'insuffisance rénale terminale (ESRD, n=6) 4 heures avant ou 1 heure après l'hémodialyse (HD). Lors de la perfusion après l'HD, l'ASC était augmentée de 2.7 fois la valeur de celle des patients présentant une fonction rénale normale. La récupération moyenne de ceftaroline dans le dialysat après une HD de quatre heures correspondait à 21.6% de la dose administrée. Pour la posologie concernant les patients atteints d'ESRD, voir «Posologie/Mode d'emploi», rubrique «Instructions posologiques particulières».
Il n'existe aucune donnée concernant la pharmacocinétique de la ceftaroline chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale.
Patients âgés
Après administration d'une dose intraveineuse unique de 600 mg de ceftaroline, la pharmacocinétique chez les sujets âgés sains (≥65 ans) était similaire à celle des adultes jeunes sains (18-45 ans). Chez les sujets âgés, une augmentation faible de 33% de l'ASC0-∞ a été enregistrée, qui était principalement imputable aux modifications de la fonction rénale liées à l'âge (voir «Posologie/Mode d'emploi», rubrique «Instructions posologiques particulières»).
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de la ceftaroline a été étudiée chez des patients âgés de 12 à 17 ans (n=7) ayant une fonction rénale normale après l'administration d'une dose unique de 8 mg/kg de Zinforo (ou 600 mg si le poids corporel était >75 kg). Chez ces patients, la Cmax moyenne et l'ASC étaient réduites de 10% et 23% en comparaison avec les sujets adultes sains après une dose unique de 600 mg.
Dans une analyse cinétique de la population, la pharmacocinétique de la ceftaroline chez des patients âgés de 2 mois à <18 ans était similaire à celle des patients adultes compte tenu du poids corporel et des changements pubertaires.
En cas d'administration correspondant à la posologie recommandée et approuvée pour chaque population de patients, aucune différence cliniquement significative dans l'ASC de la ceftaroline n'a été pronostiquée chez les patients âgés de 12 jours à 2 mois après la naissance (lorsque l'âge gestationnel était ≥34 semaines) en comparaison des patients adultes et des patients pédiatriques âgés de 2 mois et plus.
Il n'existe pas de données sur la pénétration de la ceftaroline dans le liquide céphalo-rachidien chez les nouveau-nés âgés de <2 mois.
Il n'existe pas de données sur la pharmacocinétique chez les enfants âgés de moins de 12 jours et dans les cas de naissance avant la 34e semaine de grossesse.
Sexe
La ceftaroline a présenté une pharmacocinétique similaire entre hommes et femmes. Aucun ajustement posologique en fonction du sexe n'est donc nécessaire.
Patients atteints de fibrose kystique
Les patients atteints de fibrose kystique ont été exclus des études cliniques sur les CAP.
Certains rapports de cas et études publiées suggèrent la nécessité d'administrer une dose plus élevée de ceftaroline fosamil chez les patients atteints de fibrose kystique en raison d'une éventuelle modification de la pharmacocinétique de la ceftaroline pouvant entraîner des taux inférieurs au seuil thérapeutique. Les résultats d'une étude pharmacocinétique de population, basée sur des données groupées provenant de différentes études, n'ont globalement révélé aucune différence significative et cliniquement pertinente dans les paramètres pharmacocinétiques de la ceftaroline chez les patients atteints de fibrose kystique (âgés de 6 ans et plus). La clairance de la ceftaroline chez les patients atteints de fibrose kystique était similaire à celle observée chez les patients présentant une CAP ou une cSSTI, tandis que le volume central de ceftaroline était similaire à celui observé chez les sujets sains.