Composition

Principes actifs
Elvitégravir, cobicistat, emtricitabine et ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).
Excipients
Noyau du comprimé: Croscarmellose sodique, hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté (10,9 mg), stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, silice colloïdale, laurilsulfate de sodium (E487).
Enrobage: laque aluminique d'indigotine (E132), macrogol 3350 (E1521), alcool polyvinylique (partiellement hydrolisé) (E1203), talc (E553b), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).
Un comprimé pelliculé de Stribild contient 8,7 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Stribild est indiqué pour le traitement complet de l'infection à VIH-1 chez les adultes naïfs de tout traitement antirétroviral.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.
Adultes
La dose recommandée de Stribild est d'un comprimé, à prendre une fois par jour avec un repas (voir «Pharmacocinétique»).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la posologie de Stribild n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou modérée (score de Child-Pugh B). Stribild n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C). Par conséquent, Stribild n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Si le traitement avec Stribild est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Le traitement par Stribild ne doit pas être initié chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée inférieure à 70 ml/min. Le traitement par Stribild doit être arrêté si la clairance de la créatinine estimée diminue en dessous de 50 ml/min lors du traitement par Stribild, car cela nécessite d'ajuster l'intervalle entre les administrations de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil, ce que ne permet pas le comprimé de l'association fixe (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucune donnée n'est disponible permettant d'établir une recommandation posologique chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»). Stribild doit être administré avec précaution aux patients âgés (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
L'utilisation de Stribild n'est pas recommandée chez les patients en dessous de 18 ans compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité (voir «Pharmacocinétique»).
Grossesse et post-partum
Le traitement par cobicistat et elvitégravir pendant la grossesse entraîne une exposition plus faible au cobicistat et à l'elvitégravir (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»). Par conséquent, aucun traitement par Stribild ne doit être instauré pendant la grossesse et le traitement des femmes qui débutent une grossesse pendant un traitement par Stribild doit être changé (voir «Grossesse, Allaitement»).
Prise retardée
Si le patient oublie de prendre une dose de Stribild et s'en aperçoit dans les 18 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre Stribild dès que possible, avec un repas, puis poursuivre le traitement selon son horaire de prise habituel. Si le patient oublie de prendre une dose de Stribild et s'en aperçoit plus de 18 heures après l'heure de prise habituelle, et que l'heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement reprendre son traitement à la prise suivante selon son horaire habituel.
Si le patient vomit dans l'heure suivant la prise de Stribild, il doit prendre un autre comprimé. Si le patient vomit plus d'une heure après la prise de Stribild, il n'a pas besoin de prendre une autre dose.
Mode d'administration
Les comprimés pelliculés ne doivent pas être croqués ni écrasés.

Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.
La co-administration de médicaments qui sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp) à faible marge thérapeutique ou dont la clairance est fortement dépendante de CYP3A et pour lesquels les concentrations plasmatiques élevées, sont associés à des évènements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital, est contre-indiquée. De même, la co-administration de médicaments qui sont de puissants inducteurs de CYP3A est contre-indiquée, car il est possible d'aboutir à une perte de la réponse virologique et à une éventuelle résistance à Stribild. La co-administration des médicaments suivants (liste non exhaustive) est contre-indiquée (voir «Interactions»):
·antagonistes des récepteurs alpha-1 adrénergiques: alfuzosine
·antiarythmiques: amiodarone, quinidine
·antimycobactériens: rifampicine, rifabutine
·anticonvulsivants, tels que la carbamazépine, l'oxcarbazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, le topiramate
·agents de motilité gastro-intestinale: cisapride
·antagonistes des récepteurs de l'endothéline: bosentan
·dérivés de l'ergot de seigle: dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine
·inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase: lovastatine, simvastatine
·neuroleptiques: pimozide
·inhibiteurs directs de la thrombine par voie orale: dabigatran
·inhibiteurs de la PDE-5: sildénafil, utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, et vardénafil
·produits à base de plantes: millepertuis (Hypericum perforatum)
·sédatifs/hypnotiques: midazolam par voie orale, triazolam, clorazépate, diazépam, flurazépam
·glucocorticoïdes systémiques: dexaméthasone

Mises en garde et précautions

Faiblesse motrice généralisée
Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un traitement par association d'antirétroviraux avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage (voir aussi «Effets indésirables»).
Fonction rénale
L'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par voie rénale à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Des cas de défaillance rénale, d'insuffisance rénale, d'élévation de la créatinine, d'hypophosphatémie et de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi) ont été observés lors de l'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Effets indésirables»). Le cobicistat peut provoquer de légères augmentations de la créatinine sérique et de faibles diminutions de la clairance de la créatinine estimée, sans effet sur la fonction glomérulaire rénale. Les données actuelles sont insuffisantes pour permettre de déterminer si la co-administration de ténofovir et de cobicistat est associée à un risque plus élevé d'insuffisance rénale par rapport aux traitements par ténofovir sans cobicistat.
Dans les études cliniques menées en double aveugle avec Stribild pendant 144 semaines, 13 (1,9%) patients du groupe Stribild (n = 701) et 8 (2,3%) patients du groupe ATV/r+FTC/TDF (n = 355) ont arrêté la prise du traitement de l'étude en raison d'un effet indésirable au niveau rénal. Parmi ces arrêts, dix dans le groupe Stribild et deux dans le groupe ATV/r+FTC/TDF se sont produits au cours des 96 premières semaines. Les types d'effets indésirables observés avec Stribild au niveau rénal correspondent à ceux déjà observés avec le fumarate de ténofovir disoproxil. Chez quatre (0,6%) patients traités par Stribild, les analyses biologiques ont évoqué une tubulopathie rénale proximale ayant mené à l'arrêt de Stribild au cours des 48 premières semaines. Aucun cas supplémentaire de tubulopathie rénale proximale n'a été rapporté entre la semaine 48 et la semaine 144. Deux des quatre patients avaient une insuffisance rénale (c'est-à-dire une clairance de la créatinine estimée inférieure à 70 ml/min) à l'initiation de l'étude. Chez ces quatre patients, les analyses biologiques évocatrices d'une tubulopathie rénale proximale se sont améliorées, sans conséquences cliniques, après l'arrêt de Stribild. Cependant, elles ne sont pas complètement revenues aux valeurs initiales chez tous les patients. Chez trois (0,8%) patients ayant reçu le traitement ATV/r+FTC/TDF, les analyses biologiques ont évoqué une tubulopathie rénale proximale ayant mené à l'arrêt du traitement ATV/r+FTC/TDF après la semaine 96.
Il a été démontré que le cobicistat contenu dans Stribild provoque une diminution de la clairance de la créatinine estimée, due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la fonction glomérulaire rénale. Dans les études GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103, des diminutions de la clairance de la créatinine estimée se sont produites à un stade précoce du traitement par Stribild, après quoi elles se sont stabilisées. Au bout de 144 semaines de traitement, la variation moyenne du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) selon la formule de Cockcroft-Gault était de -14,0 ± 16,6 ml/min pour Stribild, -1,9 ± 17,9 ml/min pour EFV/FTC/TDF et -9,8 ± 19,4 ml/min pour ATV/r+FTC/TDF.
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine et de déterminer la glycosurie et la protéinurie chez tous les patients avant l'initiation du traitement. Stribild ne doit pas être initié chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée inférieure à 70 ml/min. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine, phosphate sérique, glycosurie et protéinurie) toutes les 4 semaines pendant la première année de traitement, puis tous les 3 mois pendant la durée du traitement par Stribild. Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
Chez tous les patients traités par Stribild présentant une phosphatémie < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine < 50 ml/min, la fonction rénale doit à nouveau faire l'objet d'un bilan dans un délai d'une semaine. La glycémie, la kaliémie et la concentration du glucose urinaire devraient également être déterminées (voir «Effets indésirables»). L'interruption du traitement par Stribild doit être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.
Le traitement par Stribild doit être arrêté chez les patients qui présentent une clairance de la créatinine confirmée inférieure à 50 ml/min ou une phosphatémie inférieure à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), car cela nécessite d'ajuster l'intervalle entre les administrations de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil, ce que ne permet pas le comprimé de l'association fixe (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
L'utilisation de Stribild doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec un médicament néphrotoxique. Si l'association de Stribild et d'agents néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine (voir «Interactions»).
Des cas de défaillance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si Stribild est administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez les patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale, y compris la protéine de transport human organic anion transporter (hOAT) 1 (par ex. le cidofovir, médicament connu comme étant néphrotoxique). Cette protéine de transport rénal pourrait être responsable de la sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale impliquant la protéine de transport hOAT 1 pourraient être modifiés s'ils sont co-administrés. Il semble peu vraisemblable que les autres principes actifs de Stribild affectent le transport du ténofovir par la protéine hOAT 1. La coadministration de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale n'est pas recommandée, sauf en cas de nécessité absolue. Dans ce cas, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
Maladie hépatique
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Stribild n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles préexistants significatifs de la fonction hépatique. La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La pharmacocinétique de l'elvitégravir, du cobicistat et du ténofovir a été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Stribild n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C). Aucun ajustement de la posologie de Stribild n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou modérée (score de Child-Pugh B) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé.
Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC)
Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le VHB.
En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
L'arrêt du traitement par Stribild chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Stribild doivent être étroitement surveillés sur les plans clinique et biologique pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Stribild. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces évènements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques, y compris les enfants non infectés par le VIH, doit être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l'objet d'investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondriale. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d'une transmission materno-fœtale du VIH.
Poids et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent être en partie liées à l'amélioration de l'état de santé et au mode de vie. Dans certains cas, un effet du traitement sur les valeurs sanguines lipidiques est établi, alors qu'aucun lien n'a clairement été établi entre la prise de poids et un quelconque traitement. La surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins devrait tenir compte des directives en vigueur pour les traitements contre l'infection par le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge selon l'évaluation clinique.
Coadministration d'autres médicaments
Stribild est indiqué pour le traitement complet de l'infection par le VIH-1 et n'a pas besoin d'être associé à d'autres médicaments antirétroviraux utilisés pour traiter cette infection. Stribild ne doit pas être coadministré avec des inhibiteurs de protéase ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs), en raison du risque d'interactions médicamenteuses et de propriétés pharmacocinétiques modifiées/non optimales du cobicistat, de l'elvitégravir et/ou du médicament co-administré.
Stribild ne doit pas être administré conjointement à d'autres médicaments contenant l'un de ses principes actifs, de l'emtricitabine, ou du ténofovir disoproxil ni à d'autres médicaments contenant du ténofovir alafénamide. En raison de la similarité entre l'emtricitabine et la lamivudine, Stribild ne doit pas être coadministré avec des médicaments contenant de la lamivudine ou d'autres analogues de la cytidine (voir «Interactions»). En raison des effets similaires du cobicistat et du ritonavir sur le cytochrome P450 (CYP)3A, Stribild ne doit pas être coadministré avec des médicaments ou traitements contenant du ritonavir. Stribild ne doit pas être coadministré avec l'adéfovir dipivoxil.
La co-administration de cobicistat (un des principes actifs de Stribild) avec des médicaments dont le(s) métabolite(s) actif(s) est/sont formé(s) par le CYP3A4 peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de ce métabolite actif/de ces métabolites actifs, ce qui peut avoir pour conséquence la perte de leur effet thérapeutique (voir «Interactions» et tableau 1).
Didanosine: La coadministration n'est pas recommandée (voir «Interactions»). La coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine. De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés.
La co-administration de Stribild et de corticostéroïdes (toutes voies d'administration incluses) métabolisés par le CYP3A peut augmenter le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes comme le syndrome de Cushing et la suppression surrénalienne. Le risque d'insuffisance surrénalienne aiguë/ de défaillance surrénalienne peut également être accru après l'arrêt de l'association thérapeutique de Stribild et de ces corticostéroïdes.
La co-administration de corticoïdes métabolisés par le CYP3A n'est pas recommandée à moins que les bénéfices potentiels pour le patient soient supérieurs aux risques. Dans ce cas, les patients doivent être surveillés à la recherche d'éventuels effets systémiques des corticostéroïdes. D'autres corticostéroïdes dont le métabolisme est moins dépendant du CYP3A, par exemple la béclométhasone, doivent être envisagés, en particulier pour l'utilisation à long terme (voir «Interactions»).
Administration de certains virostatiques de l'hépatite C
En cas de co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec du lédipasvir/sofosbuvir, du sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir, il est prouvé que les concentrations plasmatiques de ténofovir augmentent, en particulier en cas de traitement concomitant contre l'infection par le VIH à base de fumarate de ténofovir disoproxil et de booster pharmacocinétique (ritonavir ou cobiscistat). La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil en cas d'administration de lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et d'un booster pharmacocinétique n'a pas été démontrée. La co-administration de lédipasvir/sofosbuvir et Stribild n'est pas recommandée (voir «Interactions»). Il est indispensable d'évaluer les risques et avantages potentiels de la co-administration de sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et de Stribild en particulier chez les patients présentant un risque accru d'insuffisance rénale. Les patients sous Stribild en association avec du sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir doivent faire l'objet d'une surveillance stricte des effets indésirables lié au fumarate de ténofovir disoproxil.
Stribild ne doit pas être utilisé en concomitance avec des inhibiteurs de protéase dans le traitement de l'infection par le VHC, à moins de disposer de données d'études d'interaction ou d'expériences cliniques qui appuient une co-administration (voir «Interactions»).
Transmission du VIH
Il existe un risque de transmission du VIH par voie sexuelle, lorsque le traitement par association d'antirétroviraux prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou le succès virologique ne peut pas être atteint et maintenu. Les résultats des études observationnelles montrent que lorsqu'un succès virologique est atteint et maintenu, il n'y a aucun risque de transmission par voie sexuelle.
Infections opportunistes
L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Stribild ou tout autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et des maladies associées reste indispensable.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux (ART) et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux (ART). Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux (ART) au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
Effet sur les os
Des anomalies osseuses, comme par exemple une ostéomalacie, qui se peuvent manifester par des douleurs osseuses persistantes ou allant en empirant et peuvent dans de rares cas contribuer à la survenue de fractures, sont possiblement liées à une tubulopathie rénale proximale induite par le fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Effets indésirables»).
Dans l'étude de phase 3 GS-US-236-0103, la densité minérale osseuse (bone mineral density, BMD) a été évaluée chez un sous-groupe de 120 patients (groupe Stribild n = 54; groupe atazanavir potentialisé par le ritonavir [ATV/r] plus emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil [FTC/TDF] n = 66). Les baisses moyennes de la BMD, exprimées en pourcentage, entre l'initiation du traitement et la semaine 144, étaient comparables dans le groupe Stribild et le groupe ATV/r+FTC/TDF au niveau du rachis lombaire (-1,43% contre -3,68% respectivement) et de la hanche (-2,83% contre -3,77% respectivement). Dans les études de phase 3 GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103, des fractures osseuses ont été observées chez 27 patients (3,9%) du groupe Stribild, 8 patients (2,3%) du groupe éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) et 19 patients (5,4%) du groupe ATV/r+FTC/TDF.
Une diminution de la BMD a été observée sous le ténofovir disoproxil dans des études cliniques randomisées contrôlées d'une durée allant jusqu'à 144 semaines chez des patients infectés par le VIH ou le VHB (voir «Effets indésirables»). Ces diminutions de la BMD se sont généralement améliorées après l'arrêt du traitement.
Dans d'autres études (prospectives et transversales), on a observé la plus forte diminution de la BMD chez les patients qui avaient reçu du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement contentant un inhibiteur de la protéase potentialisé. Compte tenu des anomalies osseuses liées au fumarate de ténofovir disoproxil et des données à long terme limitées sur les effets du fumarate de ténofovir disoproxil sur la santé des os et le risque de fractures, d'autres traitements doivent être envisagés chez les patients atteints d'ostéoporose ou ayant des antécédents de fractures.
En cas d'anomalies osseuses suspectées ou avérées, un avis médical adéquat doit être demandé.
Patients âgés
On dispose de données limitées concernant l'utilisation de Stribild chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés étant davantage susceptibles de présenter une insuffisance rénale, le traitement par Stribild de ces patients devra se faire avec prudence.
Excipients
Stribild contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. que Stribild est essentiellement «sans sodium».
Stribild contient 10,9 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Étant donné que Stribild contient de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées pour ces différents principes actifs peuvent aussi se produire avec Stribild. Stribild est indiqué pour le traitement complet de l'infection par le VIH-1 et n'a pas besoin d'être associé à d'autres médicaments antirétroviraux utilisés pour traiter cette infection. Ce document ne contient donc aucune information relative aux interactions médicamenteuses avec d'autres médicaments antirétroviraux (y compris les inhibiteurs de protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse) (voir «Mises en garde et précautions»). Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Le cobicistat est un substrat du CYP3A et un puissant inhibiteur de ce dernier. Le cobicistat est également un faible inhibiteur du CYP2D6 et il est métabolisé par ce cytochrome, dans une moindre mesure. La glycoprotéine P (Pgp), la BCRP, l'OATP1B1 et l'OATP1B3 font partie des transporteurs que le cobicistat inhibe.
La coadministration de Stribild avec des médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A ou le CYP2D6, ou qui sont des substrats de la Pgp, de la BCRP, de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3, peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ces produits, ce qui peut accentuer ou prolonger leur effet thérapeutique et les effets indésirables leur étant associés. La co-administration de Stribild avec des médicaments dont le(s) métabolite(s) actif(s) est/sont formés par le CYP3A peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de ce métabolite actif/de ces métabolites actifs, ce qui peut avoir pour conséquence la perte de leur effet thérapeutique (voir «Mises en garde et précautions» et tableau 1).
La coadministration de Stribild avec des médicaments qui inhibent le CYP3A peut provoquer une baisse de la clairance du cobicistat, ce qui se traduit par une augmentation des concentrations plasmatiques de cobicistat.
L'elvitégravir est un inducteur enzymatique léger et il peut potentiellement induire le CYP2C9 et/ou les enzymes UGT. Par conséquent, il peut provoquer une diminution de la concentration plasmatique des substrats de ces enzymes. L'elvitégravir est métabolisé par le CYP3A et, dans une moindre mesure, par l'UGT1A1. Les médicaments inducteurs du CYP3A devraient donc augmenter la clairance de l'elvitégravir, entraînant une diminution de la concentration plasmatique de l'elvitégravir et, par conséquent, une perte d'effet thérapeutique de Stribild, ainsi que le développement d'une résistance.
Utilisation concomitante contre-indiquée
La coadministration de Stribild avec certains médicaments principalement métabolisés par le CYP3A ou de médicaments à faible marge thérapeutique, transportés par la glycoprotéine P (Pgp) peut être à l'origine d'une augmentation des concentrations plasmatiques de ces produits, ce qui engendre un risque de réactions graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (voir «Contre-indications»).
La coadministration de Stribild avec certains médicaments inducteurs du CYP3A peut être à l'origine d'une diminution significative de la concentration plasmatique de cobicistat et d'elvitégravir et, par conséquent, une perte d'effet thérapeutique ainsi que le développement d'une résistance (voir «Contre-indications»).
Utilisation concomitante non recommandée
(voir aussi «Mises en garde et précautions»)
Association fixe, Stribild ne doit pas être coadministré avec d'autres médicaments contenant l'un des principes actifs emtricitabine ou fumarate de ténofovir disoproxil.
En raison de la similarité entre l'emtricitabine et la lamivudine, Stribild ne doit pas être coadministré avec des médicaments contenant de la lamivudine ou d'autres analogues de la cytidine (voir «Mises en garde et précautions»). En raison des effets similaires du cobicistat et du ritonavir sur CYP3A, Stribild ne doit pas être coadministré avec des médicaments ou traitements contenant du ritonavir. Stribild ne doit pas être coadministré avec l'adéfovir dipivoxil.
Didanosine: La coadministration de Stribild et de didanosine n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Médicaments éliminés par voie rénale: Étant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins, l'association de Stribild et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active (par ex., le cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d'emtricitabine, de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.
L'utilisation de Stribild doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2).
Autres interactions
Les interactions entre les principes actifs de Stribild et les médicaments potentiellement co-administrés sont énumérées dans le tableau 1 ci-dessous (dans lequel l'intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport des moyennes géométriques des moindres carrés [geometric leastsquares mean, GLSM] se situant dans les limites d'équivalence prédéfinies «↔», au-dessus «↑» ou en dessous «↓»; une valeur de 1,00 correspond à l'absence de modification des paramètres pharmacocinétiques, «t.i.d.» signifie trois fois par jour, «b.i.d.» deux fois par jour, «q.d.» une fois par jour et «q.o.d.» tous les 2 jours). Les interactions décrites reposent sur des études menées avec Stribild ou les principes actifs de Stribild (elvitégravir, cobicistat, emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil) seuls et/ou en association, ou sont des interactions médicamenteuses potentielles pouvant se produire avec Stribild.
Tableau 1: Interactions établies et autres interactions potentiellement significatives entre les principes actifs individuels de Stribild et d'autres médicaments

N/A = non présent
a Toutes les limites «no effect» se situent entre 70% - 143%, si non déclarées différemment
b Les expositions étaient consistantes avec les données historiques
c Limites «no effect» entre 80% - 125%
1 Lorsque l'on dispose de données issues d'études d'interactions médicamenteuses.
2 Études réalisées avec de l'elvitégravir potentialisé par ritonavir.
3 Il s'agit de médicaments appartenant à la même classe, pour lesquels des interactions similaires peuvent être attendues.
4 Étude menée avec Stribild.
5 Non autorisé en Suisse.
6 Métabolite circulant principal du sofosbuvir.
7 Cette étude a été menée avec atazanavir/cobicistat ou darunavir/cobicistat.
8 Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires, afin d'atteindre des expositions au voxilaprévir qui étaient attendues chez des patients infectés par le VHC.
9 Étude menée avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + darunavir (800 mg) + ritonavir (100 mg).
10 Étude menée avec comprimé d'association fixe d'elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir alafénamide.
Études conduites avec d'autres médicaments
D'après les études d'interactions médicamenteuses menées avec les principes actifs de Stribild, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'a été observée ou n'est à prévoir entre les principes actifs de Stribild et les médicaments suivants: entécavir, famciclovir, famotidine, oméprazole, ribavirine et sertraline.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l'homme et la femme
L'utilisation de Stribild doit s'accompagner d'une méthode de contraception efficace (voir «Interactions»).
Grossesse
Il n'existe pas de données cliniques ou il existe des données cliniques limitées sur l'utilisation de Stribild chez la femme enceinte. Cependant, un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associés à l'emtricitabine et au fumarate de ténofovir disoproxil.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, la parturition ou le développement post-natal (voir «Données précliniques»).
De plus faibles expositions à l'elvitégravir et au cobicistat ont été rapportées pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse. La diminution de la concentration de cobicistat peut ne pas fournir un effet stimulant pharmacocinétique suffisant. L'exposition diminuée à l'elvitégravir peut entraîner un risque accru d'échec thérapeutique et de transmission de l'infection par le VIH de la mère à l'enfant. En conséquence de ces expositions diminuées (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»), un traitement par Stribild ne doit pas être instauré pendant la grossesse et le traitement des femmes qui débutent une grossesse pendant un traitement par Stribild doit être changé pour un autre traitement du VIH (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Allaitement
On ne sait pas si l'elvitégravir et le cobicistat sont excrétés dans le lait maternel. Il a été montré que l'emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Les études effectuées chez l'animal ont montré que l'elvitégravir et le cobicistat sont excrétés dans le lait. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil chez les nouveau-nés/enfants. Stribild ne doit donc pas être utilisé pendant l'allaitement.
Afin d'éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est déconseillé aux femmes vivant avec le VIH d'allaiter leur nourrisson.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent toutefois être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours du traitement avec Stribild.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par Stribild a été considérée comme possible ou probable étaient des nausées (16%) et de la diarrhée (12%) (données combinées issues des études cliniques de phase 3 GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103 menées sur 144 semaines).
De rares cas d'effets indésirables de type insuffisance rénale, défaillance rénale et tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), entraînant parfois des anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), ont été rapportés chez des patients recevant du fumarate de ténofovir disoproxil. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients recevant Stribild (voir «Mises en garde et précautions»).
L'arrêt du traitement par Stribild chez les patients coinfectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
Les effets indésirables rapportés avec Stribild lors des études cliniques de phase 3 GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103, ainsi que les effets indésirables survenus lors du traitement par emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil en association avec d'autres antirétroviraux, provenant des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation, sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous par classe d'organes et fréquence la plus élevée qui ait été observée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100) ou rares (≥1/10 000, < 1/1000).
Tableau 2: Tableau récapitulatif des effets indésirables associés au Stribild, basé sur les études de phase 3 GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103, ainsi que des effets indésirables survenus lors du traitement par emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil en association avec d'autres antirétroviraux, provenant des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation

1 Cet effet indésirable n'a pas été observé lors des études cliniques de phase 3 menées sur Stribild, mais il a été identifié dans le cadre d'études cliniques ou de l'expérience post-commercialisation avec l'emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil si ceux sont coadministrés avec d'autres antirétroviraux.
2 Les anémies ont été fréquentes et les dyschromies cutanées (augmentation de la pigmentation) ont été très fréquentes lors de l'administration d'emtricitabine à des patients pédiatriques.
3 Cet effet indésirable peut survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il n'est pas considéré comme étant associé de manière causale au fumarate de ténofovir disoproxil.
4 Voir ci-dessous pour plus de précisions.
5 La fréquence de cet effet indésirable a été estimée sur la base des données de sécurité issues de plusieurs études cliniques menées avec le ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VHB. Voir «Mises en garde et précautions».
6 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation pour l'emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil, mais n'a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées chez des adultes ou des patients pédiatriques infectés par le VIH menées sur l'emtricitabine, ni lors des études cliniques randomisées contrôlées menées sur le fumarate de ténofovir disoproxil ou dans le cadre du programme d'accès étendu au fumarate de ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d'après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l'emtricitabine lors des études cliniques randomisées contrôlées (n = 1563) ou au fumarate de ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d'accès étendu au fumarate de ténofovir disoproxil (n = 7319).
Description de certains effets indésirables
Insuffisance rénale: Étant donné que Stribild peut provoquer des lésions rénales, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»). La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement résolue malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans les études cliniques menées en double aveugle avec Stribild pendant 144 semaines, 13 (1,9%) patients du groupe Stribild (n = 701) et 8 (2,3%) patients du groupe ATV/r+FTC/TDF (n = 355) ont arrêté la prise du traitement de l'étude en raison d'un effet indésirable au niveau rénal. Parmi ces arrêts, dix dans le groupe Stribild et deux dans le groupe ATV/r+FTC/TDF se sont produits au cours des 96 premières semaines. Les types d'effets indésirables observés avec Stribild au niveau rénal correspondent à ceux déjà observés avec le fumarate de ténofovir disoproxil. Chez quatre (0,6%) patients traités par Stribild, les analyses biologiques ont évoqué une tubulopathie rénale proximale ayant mené à l'arrêt de Stribild au cours des 48 premières semaines. Aucun cas supplémentaire de tubulopathie rénale proximale n'a été rapporté entre la semaine 48 et la semaine 144. Deux des quatre patients avaient une insuffisance rénale (c'est-à-dire une clairance de la créatinine estimée inférieure à 70 ml/min) à l'initiation de l'étude. Chez ces quatre patients, les analyses biologiques évocatrices d'une tubulopathie rénale proximale se sont améliorées, sans conséquences cliniques, après l'arrêt de Stribild. Cependant, elles ne sont pas complètement revenues aux valeurs initiales chez tous les patients. Chez trois (0,8%) patients ayant reçu le traitement ATV/r+FTC/TDF, les analyses biologiques ont évoqué une tubulopathie rénale proximale ayant mené à l'arrêt du traitement ATV/r+FTC/TDF après la semaine 96 (voir «Mises en garde et précautions»).
Il a été démontré que le cobicistat contenu dans Stribild provoque une diminution de la clairance de la créatinine estimée, due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la fonction glomérulaire rénale. Dans les études GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103, des diminutions de la clairance de la créatinine estimée se sont produites à un stade précoce du traitement par Stribild, après quoi elles se sont stabilisées. Au bout de 144 semaines de traitement, la variation moyenne du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) selon la formule de Cockcroft-Gault était de -14,0 ± 16,6 ml/min pour Stribild, -1,9 ± 17,9 ml/min pour EFV/FTC/TDF et -9,8 ± 19,4 ml/min pour ATV/r+FTC/TDF.
Le fumarate de ténofovir disoproxil étant susceptible d'avoir des effets néphrotoxiques, une surveillance étroite de la fonction rénale est recommandée chez tous les patients traités par Stribild présentant une insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Acidose lactique: Des cas d'acidose lactique ont été rapportés avec le fumarate de ténofovir disoproxil seul ou en association avec d'autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels qu'une maladie hépatique décompensée ou les patients recevant des médicaments concomitants connus pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une acidose lactique sévère au cours d'un traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil, y compris avec des issues fatales.
Paramètres métaboliques: Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).
Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux (ART). Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite autoimmune) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Ostéonécrose: Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux (ART) au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).
Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement: Chez les patients infectés par le VIH et coinfectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d'exacerbations de l'hépatite ont été observés après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Faiblesse motrice généralisée: On a observé très rarement une faiblesse motrice généralisée dont le tableau clinique ressemble à un syndrome de Guillain-Barré chez les patients qui recevaient un traitement par analogues nucléosidiques. Cette faiblesse motrice peut se manifester avec ou sans hyperlactatémie, y compris insuffisance respiratoire (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir «Effets indésirables») et un traitement symptomatique standard adapté devra au besoin être mis en œuvre.
Stribild n'a pas d'antidote spécifique. Comme l'elvitégravir et le cobicistat sont hautement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils puissent être éliminés du sang de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale. On peut éliminer jusqu'à 30% de la dose d'emtricitabine et environ 10% de la dose de ténofovir par hémodialyse. On ignore si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AR09
Mécanisme d'action
L'elvitégravir est un inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase (INSTI) du VIH-1. L'intégrase est une enzyme codée par le VIH-1, nécessaire à la réplication virale. L'inhibition de l'intégrase empêche l'ADN du VIH-1 de s'intégrer dans l'ADN du génome hôte, bloquant ainsi la formation du provirus du VIH-1 et la propagation de l'infection virale. Elvitégravir n'inhibe pas les topoisomérases I ou II humaines.
Le cobicistat est un inhibiteur sélectif, basé sur le mécanisme des cytochromes P450 de la sous-famille du CYP3A. L'inhibition par le cobicistat du métabolisme médié par le CYP3A augmente l'exposition systémique aux substrats du CYP3A comme l'elvitégravir, la biodisponibilité étant limitée alors et la demi-vie écourtée en raison du métabolisme CYP3Adépendant.
L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le fumarate de ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotidique) de l'adénosine monophosphate. L'emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d'une activité spécifique sur le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l'hépatite B.
L'emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont démontré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur application en association dans des cultures cellulaires. L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des polymérases de l'ADN des mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n'a été observé in vitro et in vivo.
Pharmacodynamique
Activité antivirale in vitro
La triple association de l'elvitégravir, de l'emtricitabine et du ténofovir a démontré une activité antivirale synergique en culture cellulaire. Dans les études, la synergie antivirale a été maintenue pour l'elvitégravir, l'emtricitabine et le ténofovir en présence de cobicistat également.
L'activité antivirale de l'elvitégravir sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des cellules lymphoblastoïdes, des monocytes/macrophages et des lymphocytes du sang périphérique, avec des valeurs de concentration efficace à 50% (CE50) comprises entre 0,02 et 1,7 nM. L'elvitégravir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,1 et 1,3 nM) et a montré une activité contre le VIH-2 (valeur de CE50 de 0,53 nM). Concernant l'activité antivirale de l'elvitégravir avec des antirétroviraux dans des études portant sur l'association de deux médicaments, des effets additifs à synergiques ont été observés lors d'études prévoyant la co-administration d'elvitégravir avec les inhibiteurs nucléosidiques (nucléotidiques) de la transcriptase inverse (INTIs) (abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir ou zidovudine); les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs) (éfavirenz, étravirine ou névirapine); les inhibiteurs de protéase (IPs) (amprénavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir ou tipranavir); l'inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase (INSTI) raltégravir; l'inhibiteur de fusion enfuvirtide ou l'antagoniste du corécepteur CCR5 maraviroc. Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.
Le cobicistat n'a pas d'activité anti-VIH détectable et n'a pas d'activité antagoniste ou agoniste sur les effets antiviraux de l'elvitégravir, de l'emtricitabine ou du ténofovir.
L'activité antivirale de l'emtricitabine contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et dans les cellules mononucléées du sang périphérique. Les valeurs de CE50 pour l'emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 µM.
L'emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 0,075 µM) et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 1,5 µM).
Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d'études portant sur l'association de deux médicaments prévoyant la co-administration d'emtricitabine avec des INTIs (abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine), des INNTIs (délavirdine, éfavirenz, névirapine et rilpivirine), des IPs (amprénavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir) et l'INSTI elvitégravir. Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.
L'activité antivirale du ténofovir contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans des cellules monocytes/macrophages primaires et dans des lymphocytes du sang périphérique. Les valeurs de CE50 du ténofovir étaient comprises entre 0,04 et 8,5 µM. Le ténofovir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,5 et 2,2 µM) et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 1,6 µM et 5,5 µM).
Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d'études portant sur l'association de deux médicaments prévoyant la co-administration de ténofovir avec des INTIs (abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine et zidovudine), des INNTIs (délavirdine, éfavirenz, névirapine et rilpivirine) et des IPs (amprénavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir). Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.
Résistance
Une résistance à l'emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 suite au développement de la substitution M184V ou M184I de la transcriptase inverse avec l'emtricitabine et de la substitution K65R de la transcriptase inverse avec le ténofovir. De plus, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir et celle-ci a entraîné une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.
Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la substitution M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine. La substitution K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir, la stavudine ou la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces principes actifs et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. L'administration de fumarate de ténofovir disoproxil doit être évitée chez les patients infectés par une souche de VIH-1 présentant la substitution K65R.
Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 mutations associées aux analogues de la thymidine (Thymidine Analogue Mutations, TAMs) comprenant une mutation soit M41L, soit L210W de la transcriptase inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil.
Des isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité à l'elvitégravir ont été sélectionnés en culture cellulaire. La diminution de la sensibilité à l'elvitégravir était, le plus souvent, associée aux substitutions T66I, E92Q et Q148R de l'intégrase. D'autres substitutions de l'intégrase ont été observées en culture cellulaire comme H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q et R263K. Une résistance croisée à l'elvitégravir a été observée in vitro avec les substitutions T66A/K, Q148H/K et N155H sélectionnées par le raltégravir.
Selon le type et le nombre de substitutions, les virus résistants à l'elvitégravir présentent une résistance croisée plus ou moins marquée avec l'inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase raltégravir. Les virus exprimant les substitutions T66I/A restent sensibles au raltégravir, tandis que la plupart des autres modèles de mutations présentaient une baisse de sensibilité à cette substance.
Aucune apparition de résistance au cobicistat ne peut être démontrée in vitro en raison de son absence d'activité antivirale.
Aucune résistance croisée significative n'a été démontrée entre les isolats du VIH-1 résistants à l'elvitégravir et l'emtricitabine ou le ténofovir, ou entre les variants résistants à l'emtricitabine ou au ténofovir et l'elvitégravir. Une résistance croisée importante a été observée entre les isolats du VIH-1 résistants à l'elvitégravir et le raltégravir, et entre les isolats résistants à l'emtricitabine et la lamivudine. Ces isolats issus de patients sont restés sensibles à tous les IPs, à tous les INNTIs et à la plupart des autres INTIs.
Résistance chez les patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement
Dans une analyse combinée portant sur des patients naïfs de tout traitement antirétroviral ayant reçu un traitement par Stribild dans les études de phase 3 GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103 jusqu'à la semaine 144, un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 issus de tous les patients présentant un échec virologique confirmé ou un taux d'ARN du VIH-1>400 copies/ml à la semaine 48, à la semaine 96, à la semaine 144 ou au moment de l'arrêt précoce du médicament à l'étude. À partir de la semaine 144, on a observé l'apparition d'une ou de plusieurs substitutions primaires associée(s) à la résistance à l'elvitégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir chez 18 des 42 patients pour lesquels des données génotypiques obtenues à partir d'isolats prélevés à l'initiation de l'étude et au moment de l'échec thérapeutique du traitement par Stribild étaient évaluables (2,6%, 18 patients sur 701). Parmi les 18 patients chez lesquels une résistance virale est apparue, cette apparition s'est produite jusqu'à la semaine 48 chez 13 d'entre eux, entre la semaine 48 et la semaine 96 chez 3 d'entre eux et entre la semaine 96 et la semaine 144 de traitement chez 2 d'entre eux. Les substitutions rencontrées étaient M184V/I (n = 17) et K65R (n = 5) de la transcriptase inverse et E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I (n = 2) et T97A (n = 1) de l'intégrase. Dans des cas isolés, d'autres substitutions de l'intégrase sont apparues en plus d'une substitution primaire à l'origine de la résistance à l'INSTI: H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q et G163R. La plupart des patients ayant développé des substitutions à l'origine d'une résistance à l'elvitégravir ont développé des substitutions à l'origine d'une résistance à la fois à l'emtricitabine et à l'elvitégravir. Dans l'analyse phénotypique des isolats issus des patients de la population de l'analyse de résistance, 13/42 patients (31%) avaient des isolats du VIH-1 présentant une réduction de la sensibilité à l'elvitégravir, 17/42 patients (40%) avaient une réduction de la sensibilité à l'emtricitabine et 2/42 patients (5%) avaient une réduction de la sensibilité au ténofovir.
Dans l'étude GS-US-236-0103, 27 patients traités par Stribild présentaient un VIH-1 porteur de la substitution K103N associée aux INNTI dans la transcriptase inverse à l'inclusion. Ils avaient un taux de succès virologique (82% à la semaine 144) similaire à celui de la population globale (78%), et n'ont présenté aucune émergence de résistance à l'elvitégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir de leur VIH-1.
Effets sur l'électrocardiogramme
Les effets du cobicistat sur l'électrocardiogramme ont été examinés dans une étude menée sur 48 sujets adultes sains. Le cobicistat n'a pas allongé l'intervalle QTcF à une dose 2 fois ou 4 fois plus élevée que la dose thérapeutique recommandée. Un faible allongement de l'intervalle PR (+9,6 ms) durant la phase de Cmax s'est produit 3 à 5 heures après l'administration d'une dose de 250 mg de cobicistat. Ce résultat n'a pas été considéré comme cliniquement significatif.
Dans une étude de grande envergure sur le QT/QTc, l'elvitégravir n'a eu aucun effet sur cet intervalle et n'a entraîné aucun allongement de l'intervalle PR chez 126 sujets sains, et ce ni à des doses thérapeutiques, ni à des doses suprathérapeutiques environ 2 fois supérieures à la dose thérapeutique recommandée.
Efficacité clinique
Chez les patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement
Les données d'efficacité de Stribild reposent sur l'analyse des données recueillies à la semaine 144 des 2 études randomisées de phase 3, controlées contre comparateur actif et en double aveugle (GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103) et menées chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement (n = 1408).
Dans l'étude GS-US-236-0102, des patients adultes, naïfs de tout traitement antirétroviral, infectés par le VIH-1 ont reçu une dose quotidienne unique de Stribild ou une dose quotidienne unique de l'association fixe éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF). Dans l'étude GS-US-236-0103, des patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu une dose quotidienne unique de Stribild ou d'atazanavir potentialisé par le ritonavir (ATV/r) plus une association fixe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/TDF). Dans les deux études, le taux de réponse virologique a été évalué à la semaine 48 dans les deux bras de traitement. La réponse virologique était définie par l'obtention d'une charge virale indétectable (<50 copies d'ARN du VIH-1/ml).
Les valeurs initiales et les résultats du traitement des deux études (GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103) sont présentés respectivement dans les Tableaux 3 et 4.
Tableau 3: Caractéristiques démographiques et valeurs initiales des patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral dans les études GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103

a Les patients ont été stratifiés selon leur taux initial d'ARN du VIH-1 dans les deux études.
Tableau 4: Résultats virologiques du traitement randomisé des études GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103 à la semaine 48a et à la semaine 144b (analyse snapshot)

a La fenêtre de la semaine 48 est comprise entre le jour 309 et le jour 378 (inclus).
b La fenêtre de la semaine 144 est comprise entre le jour 967 et le jour 1050 (inclus).
c Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 144, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un évènement indésirable, un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.
d Inclut les patients qui ont arrêté le traitement à cause d'un évènement indésirable ou du décès à tout moment de l'étude entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
e Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un effet indésirable, un décès, une perte ou un manque d'efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
Stribild a rempli le critère de non-infériorité (obtention de <50 copies d'ARN du VIH-1/ml) par rapport à l'association éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil et à l'association atazanavir/ritonavir + emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil.
Dans l'étude GS-US-236-0102, l'augmentation moyenne des CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 était de 239 cellules/mm3 chez les patients traités par Stribild et de 206 cellules/mm3 chez les patients traités par EFV/FTC/TDF. À la semaine 144, l'augmentation moyenne des CD4+ par rapport à l'inclusion était de 321 cellules/mm3 chez les patients traités par Stribild et de 300 cellules/mm3 chez les patients traités par EFV/FTC/TDF. Dans l'étude GS-US-236-0103, l'augmentation moyenne des CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 était de 207 cellules/mm3 chez les patients traités par Stribild et de 211 cellules/mm3 chez les patients traités par ATV/r + FTC/TDF. À la semaine 144, l'augmentation moyenne des CD4+ par rapport à l'inclusion était de 280 cellules/mm3 chez les patients traités par Stribild et de 293 cellules/mm3 chez les patients traités par ATV/r+FTC/TDF.

Pharmacocinétique

Absorption
Après l'administration orale de Stribild avec un repas chez des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales ont été observées 4 heures après la prise pour l'elvitégravir, 3 heures après la prise pour le cobicistat, 3 heures après la prise pour l'emtricitabine et 2 heures après la prise pour le ténofovir à la suite de la conversion rapide du fumarate de ténofovir disoproxil. La Cmax, l'ASCtau et la concentration résiduelle (Crés.) moyennes à l'état d'équilibre (moyenne ± ET) après l'administration de plusieurs doses de Stribild chez des patients infectés par le VIH-1 étaient, respectivement, de 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml et 0,45 ± 0,26 µg/ml pour l'elvitégravir, ce qui donne un quotient inhibiteur d'environ 10 (rapport Crés./CI95 ajustée sur la liaison protéique pour le VIH-1 de type sauvage). La Cmax, l'ASCtau et la Crés. moyennes correspondantes à l'état d'équilibre (moyenne ± ET) étaient de 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml et 0,05 ± 0,13 µg/ml pour le cobicistat, 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml et 0,14 ± 0,25 µg/ml pour l'emtricitabine et 0,45 ± 0,16 µg/ml, 4,4 ± 2,2 µg•h/ml et 0,1 ± 0,08 µg/ml pour le ténofovir.
Par rapport à une administration à jeun, la prise de Stribild au cours d'un repas léger d'environ 373 kcal, 20% de lipides) ou d'un repas riche en lipides (environ 800 kcal, 50% de lipides) s'est traduite par une exposition supérieure à l'elvitégravir et au ténofovir. Pour l'elvitégravir, la Cmax et l'ASC ont augmenté de 22% et 36% respectivement quand l'administration était accompagnée d'un repas léger et de 56% et 91% quand elle était accompagnée d'un repas riche en lipides. La Cmax et l'ASC du ténofovir ont augmenté de 20% et de 25% respectivement quand l'administration était accompagnée d'un repas léger. La Cmax est restée inchangée et l'ASC a augmenté de 25% quand l'administration était accompagnée d'un repas riche en lipides. L'exposition au cobicistat n'a pas été modifiée par un repas léger et, bien que l'on ait observé une légère diminution de la Cmax (24%) et de l'ASC (18%) avec un repas riche en lipides, aucune différence n'a été relevée en ce qui concerne l'augmentation de l'effet pharmacologique de l'elvitégravir. Un repas léger ou riche en lipides n'a pas modifié l'exposition à l'emtricitabine.
Distribution
L'elvitégravir est lié à 98-99% aux protéines plasmatiques humaines. Dans l'intervalle de concentrations compris entre 1 ng/ml et 1600 ng/ml, la liaison est indépendante de la concentration du médicament. Le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était de 1,37. Le cobicistat est lié à 97-98% aux protéines plasmatiques humaines et le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était de 2.
Après administration intraveineuse, les volumes de distribution de l'emtricitabine et du ténofovir étaient d'environ 1,4 l/kg et 800 ml/kg respectivement. Après administration orale d'emtricitabine ou de fumarate de ténofovir disoproxil, l'emtricitabine et le ténofovir sont largement distribués dans tout l'organisme. La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 4% et indépendante des concentrations dans l'intervalle 0,02 à 200 µg/ml. À la concentration plasmatique maximale, le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était d'environ 1,0 et le rapport moyen entre les concentrations séminale et plasmatique du médicament était d'environ 4,0. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques et sériques humaines était inférieure à 0,7% et 7,2%, respectivement, dans l'intervalle de concentration du ténofovir de 0,01 à 25 µg/ml.
Métabolisme
En l'absence de potentialisateur pharmacocinétique (comme le cobicistat), l'elvitégravir subit un métabolisme oxydatif par le CYP3A (voie majeure) et une glucuroconjugaison par les enzymes UGT1A1 et UGT1A3 (voie mineure). Après administration orale de [14C]elvitégravir potentialisé, l'elvitégravir était l'espèce prédominante dans le plasma, représentant environ 94% de la radioactivité circulante. Les métabolites issus de l'hydroxylation aromatique et aliphatique ou de la glucuroconjugaison, présents à de très faibles taux, présentent une activité anti-VIH très inférieure et ne contribuent pas à l'activité antivirale globale de l'elvitégravir.
Le cobicistat est métabolisé par oxydation par le CYP3A (catalyseur principal) et le CYP2D6 (catalyseur moins important) et ne subit pas de glucuroconjugaison. Après administration orale de [14C]cobicistat, 99% de la radioactivité circulante présente dans le plasma correspondaient au cobicistat sous forme inchangée.
Des études in vitro indiquent que l'emtricitabine n'est pas un inhibiteur des enzymes du CYP humain. Après administration de [14C]emtricitabine, la dose d'emtricitabine a été totalement retrouvée dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites putatifs. La biotransformation de l'emtricitabine comprend l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'sulfoxyde diastéréomères (environ 9% de la dose) et la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-Oglucuronide (environ 4% de la dose). Aucun autre métabolite n'a pu être identifié.
Les études in vitro ont montré que ni le fumarate de ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP. Par ailleurs, à des concentrations bien plus élevées (environ 300 fois) que celles observées in vivo, le ténofovir n'a pas entraîné in vitro l'inhibition de la métabolisation de médicaments par l'une des principales isoenzymes du CYP humain impliquées dans la biotransformation des médicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ou CYP1A1/2). Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a eu aucun effet sur l'une des isoenzymes du CYP, sauf sur le CYP1A1/2 pour lequel une réduction peu importante (6%) mais statistiquement significative du métabolisme du substrat du CYP1A1/2 a été observée.
Élimination
Après administration orale de [14C]elvitégravir/ritonavir, 94,8% de la dose de l'elvitégravir ont été retrouvés dans les fèces, ce qui correspond à l'élimination hépatobiliaire, et 6,7% de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines. La demi-vie d'élimination terminale plasmatique médiane de l'elvitégravir après l'administration de Stribild est d'environ 12,9 heures.
Après administration orale de [14C]cobicistat, 86% de la dose du cobicistat ont été retrouvés dans les fèces et 8,2% dans les urines. La demi-vie d'élimination terminale plasmatique médiane du cobicistat après l'administration de Stribild est d'environ 3,5 heures et l'exposition associée au cobicistat donne une Crés. d'elvitégravir environ 10 fois supérieure à la CI95 ajustée sur la liaison protéique pour le VIH-1 de type sauvage du fait de la réduction persistante de l'activité enzymatique du CYP3A liée à une inhibition basée sur le mécanisme.
L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). La clairance systémique de l'emtricitabine a été en moyenne de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif (transporteur d'anions organiques humain 1 [hOAT 1] et protéine de résistance multimédicamenteuse 4 [MRP4]), environ 70 à 80% de la dose se retrouvant excrétée sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir s'élève en moyenne à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Ce résultat indique que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et origine ethnique
La pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'a pas encore été complètement évaluée chez le sujet pédiatrique. D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'elvitégravir chez le patient pédiatrique (âgé de 12 à <18 ans) et la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez l'enfant (âgé de 4 mois à 18 ans) sont comparables à celles observées chez l'adulte. L'exposition au ténofovir obtenue chez 8 patients pédiatriques (âgés de 12 à <18 ans), recevant des doses quotidiennes de fumarate de ténofovir disoproxil de 300 mg (comprimé), était comparable aux expositions observées chez les adultes recevant des doses de 300 mg une fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les paramètres pharmacocinétiques de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir n'ont pas été complètement évalués chez les personnes âgées (plus de 65 ans) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe ou due à l'origine ethnique n'a été identifiée pour l'elvitégravir potentialisé par le cobicistat, le cobicistat, l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil.
Troubles de la fonction hépatique
L'elvitégravir et le cobicistat sont, tous les deux, principalement métabolisés et éliminés par le foie. Une étude sur la pharmacocinétique de l'elvitégravir potentialisé par le cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance hépatique modérée. Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains. Aucun ajustement de la posologie de l'elvitégravir ou du cobicistat n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L'effet d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'a pas été étudié. La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique; cependant, comme l'emtricitabine n'est pas métabolisée par les enzymes hépatiques de manière significative, l'impact de l'insuffisance hépatique doit être limité. Aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie du fumarate de ténofovir disoproxil n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Coinfection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas été complètement évalués chez les patients coinfectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Des données limitées issues d'analyses pharmacocinétiques de population (n = 24) ont indiqué que la coinfection par le virus de l'hépatite B et/ou C n'avait aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'elvitégravir potentialisé.
Troubles de la fonction rénale
Une étude sur la pharmacocinétique de l'elvitégravir potentialisé par le cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min). Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance rénale grave et les sujets en bonne santé. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie de l'elvitégravir ou du cobicistat n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les propriétés pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir sont modifiées chez les patients présentant une insuffisance rénale. Chez les patients dont la clairance de la créatinine était inférieure à 50 ml/min ou atteints d'une insuffisance rénale terminale devant être dialysés, la Cmax et l'ASC de l'emtricitabine et du ténofovir étaient augmentées (voir «Mises en garde et précautions»).
Grossesse et post-partum
Les résultats d'une étude clinique prospective publiée (IMPAACT P1026s) ont montré que le traitement par des médicaments contenant du cobicistat et de l'elvitégravir pendant la grossesse entraîne des expositions plus faibles à l'elvitégravir et au cobicistat (Tableau 5). Le pourcentage de femmes enceintes virologiquement contrôlées était de 76,5% au deuxième trimestre de la grossesse et de 92,3% au troisième trimestre et de 76% après l'accouchement. Aucun lien entre la suppression virale et l'exposition à l'elvitégravir n'a été observé.
Tableau 5: Modifications des paramètres pharmacocinétiques de l'elvitégravir et du cobicistat dans l'étude IMPAACT P1026s menée chez des femmes recevant des médicaments contenant du cobicistat et de l'elvitégravir pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse, par rapport aux données post-partum appariées

2T = deuxième trimestre; 3T = troisième trimestre; PP = post-partum
a comparaisons appariées
b p <0,10 en comparaison avec la période post-partum

Données précliniques

L'elvitégravir a donné des résultats négatifs lors d'un test de mutagénicité bactérienne in vitro (test d'Ames) et lors d'un test du micronoyau in vivo chez le rat à des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg. Au cours d'un test d'aberration chromosomique in vitro, l'elvitégravir a donné des résultats négatifs en présence d'un système d'activation métabolique. On a cependant observé une réponse équivoque en l'absence d'activation.
Les études de carcinogénicité orale à long terme concernant l'elvitégravir n'ont pas montré de potentiel carcinogène chez la souris et le rat. Chez le rat, des adénomes et carcinomes de la thyroïde, ainsi que des hypertrophies centro-lobulaires du foie ont été observés après un traitement par cobicistat. Cet effet est peut-être spécifique à cet animal.
Le cobicistat n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les études de génotoxicité conventionnelles.
Une baisse de la durée du potentiel d'action et des effets inotropes négatifs ont été observés dans des études ex vivo sur le cobicistat et des tissus cardiaques isolés de lapin sans écart de sécurité par rapport à l'exposition clinique. Des études in vivo menées chez le chien suggèrent que le cobicistat présente un faible potentiel de prolongation de l'intervalle QT et qu'il peut prolonger légèrement l'intervalle PR et provoquer une faible réduction de la fonction ventriculaire gauche à des concentrations au moins 11 fois supérieures à l'exposition obtenue chez l'homme pour la dose quotidienne recommandée de 150 mg (voir «Propriétés/Effets», Effets sur l'électrocardiogramme).
Chez le rat, le cobicistat a entraîné des modifications hématologiques (baisse de l'hémoglobine, des globules rouges et de l'hématocrite, et augmentation des thrombocytes) à des concentrations sans écart de sécurité par rapport aux expositions attendues chez l'homme.
Chez les rats, une augmentation des pertes de fœtus après nidation et une baisse du poids fœtal associée à une réduction significative du poids des mères ont été observées à la dose de 125 mg/kg/jour de cobicistat.
L'emtricitabine n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les études de génotoxicité conventionnelles. Les études de carcinogénicité orale à long terme concernant l'emtricitabine n'ont pas montré de potentiel carcinogène chez la souris et le rat.
Les études précliniques sur le fumarate de ténofovir disoproxil à des doses supérieures ou égales aux doses thérapeutiques utilisées chez l'homme, conduites chez le rat, le chien et le singe, ont révélé des effets toxiques sur les os et les reins, ainsi qu'une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (rats et chiens). Le fumarate de ténofovir disoproxil était mutagène dans le test du lymphome in vitro chez la souris, tandis que le test de mutagénicité bactérienne (test d'Ames) a donné des résultats négatifs. Le test du micronoyau in vivo réalisé chez une souris mâle à des doses atteignant 2000 mg/kg de fumarate de ténofovir disoproxil était négatif. Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a montré aucun potentiel carcinogène lors d'une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez le rat. Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs du duodénum probablement liée à la concentration locale accrue dans le tractus gastro-intestinal du fait de la dose élevée de 600 mg/kg/jour. Bien que le mécanisme du développement de ces tumeurs ne soit pas élucidé, il est peu probable que ces résultats d'études soient pertinents pour l'utilisation chez l'homme.
Dans les études de toxicité péri- et post-natales, le fumarate de ténofovir disoproxil a réduit l'indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance à des doses toxiques pour la mère.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine ou du fumarate de ténofovir disoproxil sur la fertilité.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver dans l'emballage d'origine, pour protéger le contenu de l'humidité.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccant en gel de silice.

Numéro d’autorisation

62673 (Swissmedic)

Présentation

Stribild, comprimés pelliculés: 30 [A]

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Mise à jour de l’information

Juillet 2024