Propriétés/Effets

Code ATC
J05AR09
Mécanisme d'action
L'elvitégravir est un inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase (INSTI) du VIH-1. L'intégrase est une enzyme codée par le VIH-1, nécessaire à la réplication virale. L'inhibition de l'intégrase empêche l'ADN du VIH-1 de s'intégrer dans l'ADN du génome hôte, bloquant ainsi la formation du provirus du VIH-1 et la propagation de l'infection virale. Elvitégravir n'inhibe pas les topoisomérases I ou II humaines.
Le cobicistat est un inhibiteur sélectif, basé sur le mécanisme des cytochromes P450 de la sous-famille du CYP3A. L'inhibition par le cobicistat du métabolisme médié par le CYP3A augmente l'exposition systémique aux substrats du CYP3A comme l'elvitégravir, la biodisponibilité étant limitée alors et la demi-vie écourtée en raison du métabolisme CYP3Adépendant.
L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le fumarate de ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotidique) de l'adénosine monophosphate. L'emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d'une activité spécifique sur le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l'hépatite B.
L'emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont démontré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur application en association dans des cultures cellulaires. L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des polymérases de l'ADN des mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n'a été observé in vitro et in vivo.
Pharmacodynamique
Activité antivirale in vitro
La triple association de l'elvitégravir, de l'emtricitabine et du ténofovir a démontré une activité antivirale synergique en culture cellulaire. Dans les études, la synergie antivirale a été maintenue pour l'elvitégravir, l'emtricitabine et le ténofovir en présence de cobicistat également.
L'activité antivirale de l'elvitégravir sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des cellules lymphoblastoïdes, des monocytes/macrophages et des lymphocytes du sang périphérique, avec des valeurs de concentration efficace à 50% (CE50) comprises entre 0,02 et 1,7 nM. L'elvitégravir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,1 et 1,3 nM) et a montré une activité contre le VIH-2 (valeur de CE50 de 0,53 nM). Concernant l'activité antivirale de l'elvitégravir avec des antirétroviraux dans des études portant sur l'association de deux médicaments, des effets additifs à synergiques ont été observés lors d'études prévoyant la co-administration d'elvitégravir avec les inhibiteurs nucléosidiques (nucléotidiques) de la transcriptase inverse (INTIs) (abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir ou zidovudine); les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs) (éfavirenz, étravirine ou névirapine); les inhibiteurs de protéase (IPs) (amprénavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir ou tipranavir); l'inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase (INSTI) raltégravir; l'inhibiteur de fusion enfuvirtide ou l'antagoniste du corécepteur CCR5 maraviroc. Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.
Le cobicistat n'a pas d'activité anti-VIH détectable et n'a pas d'activité antagoniste ou agoniste sur les effets antiviraux de l'elvitégravir, de l'emtricitabine ou du ténofovir.
L'activité antivirale de l'emtricitabine contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et dans les cellules mononucléées du sang périphérique. Les valeurs de CE50 pour l'emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 µM.
L'emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 0,075 µM) et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 1,5 µM).
Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d'études portant sur l'association de deux médicaments prévoyant la co-administration d'emtricitabine avec des INTIs (abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine), des INNTIs (délavirdine, éfavirenz, névirapine et rilpivirine), des IPs (amprénavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir) et l'INSTI elvitégravir. Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.
L'activité antivirale du ténofovir contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans des cellules monocytes/macrophages primaires et dans des lymphocytes du sang périphérique. Les valeurs de CE50 du ténofovir étaient comprises entre 0,04 et 8,5 µM. Le ténofovir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,5 et 2,2 µM) et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 1,6 µM et 5,5 µM).
Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d'études portant sur l'association de deux médicaments prévoyant la co-administration de ténofovir avec des INTIs (abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine et zidovudine), des INNTIs (délavirdine, éfavirenz, névirapine et rilpivirine) et des IPs (amprénavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir). Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.
Résistance
Une résistance à l'emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 suite au développement de la substitution M184V ou M184I de la transcriptase inverse avec l'emtricitabine et de la substitution K65R de la transcriptase inverse avec le ténofovir. De plus, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir et celle-ci a entraîné une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.
Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la substitution M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine. La substitution K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir, la stavudine ou la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces principes actifs et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. L'administration de fumarate de ténofovir disoproxil doit être évitée chez les patients infectés par une souche de VIH-1 présentant la substitution K65R.
Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 mutations associées aux analogues de la thymidine (Thymidine Analogue Mutations, TAMs) comprenant une mutation soit M41L, soit L210W de la transcriptase inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil.
Des isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité à l'elvitégravir ont été sélectionnés en culture cellulaire. La diminution de la sensibilité à l'elvitégravir était, le plus souvent, associée aux substitutions T66I, E92Q et Q148R de l'intégrase. D'autres substitutions de l'intégrase ont été observées en culture cellulaire comme H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q et R263K. Une résistance croisée à l'elvitégravir a été observée in vitro avec les substitutions T66A/K, Q148H/K et N155H sélectionnées par le raltégravir.
Selon le type et le nombre de substitutions, les virus résistants à l'elvitégravir présentent une résistance croisée plus ou moins marquée avec l'inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase raltégravir. Les virus exprimant les substitutions T66I/A restent sensibles au raltégravir, tandis que la plupart des autres modèles de mutations présentaient une baisse de sensibilité à cette substance.
Aucune apparition de résistance au cobicistat ne peut être démontrée in vitro en raison de son absence d'activité antivirale.
Aucune résistance croisée significative n'a été démontrée entre les isolats du VIH-1 résistants à l'elvitégravir et l'emtricitabine ou le ténofovir, ou entre les variants résistants à l'emtricitabine ou au ténofovir et l'elvitégravir. Une résistance croisée importante a été observée entre les isolats du VIH-1 résistants à l'elvitégravir et le raltégravir, et entre les isolats résistants à l'emtricitabine et la lamivudine. Ces isolats issus de patients sont restés sensibles à tous les IPs, à tous les INNTIs et à la plupart des autres INTIs.
Résistance chez les patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement
Dans une analyse combinée portant sur des patients naïfs de tout traitement antirétroviral ayant reçu un traitement par Stribild dans les études de phase 3 GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103 jusqu'à la semaine 144, un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 issus de tous les patients présentant un échec virologique confirmé ou un taux d'ARN du VIH-1>400 copies/ml à la semaine 48, à la semaine 96, à la semaine 144 ou au moment de l'arrêt précoce du médicament à l'étude. À partir de la semaine 144, on a observé l'apparition d'une ou de plusieurs substitutions primaires associée(s) à la résistance à l'elvitégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir chez 18 des 42 patients pour lesquels des données génotypiques obtenues à partir d'isolats prélevés à l'initiation de l'étude et au moment de l'échec thérapeutique du traitement par Stribild étaient évaluables (2,6%, 18 patients sur 701). Parmi les 18 patients chez lesquels une résistance virale est apparue, cette apparition s'est produite jusqu'à la semaine 48 chez 13 d'entre eux, entre la semaine 48 et la semaine 96 chez 3 d'entre eux et entre la semaine 96 et la semaine 144 de traitement chez 2 d'entre eux. Les substitutions rencontrées étaient M184V/I (n = 17) et K65R (n = 5) de la transcriptase inverse et E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I (n = 2) et T97A (n = 1) de l'intégrase. Dans des cas isolés, d'autres substitutions de l'intégrase sont apparues en plus d'une substitution primaire à l'origine de la résistance à l'INSTI: H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q et G163R. La plupart des patients ayant développé des substitutions à l'origine d'une résistance à l'elvitégravir ont développé des substitutions à l'origine d'une résistance à la fois à l'emtricitabine et à l'elvitégravir. Dans l'analyse phénotypique des isolats issus des patients de la population de l'analyse de résistance, 13/42 patients (31%) avaient des isolats du VIH-1 présentant une réduction de la sensibilité à l'elvitégravir, 17/42 patients (40%) avaient une réduction de la sensibilité à l'emtricitabine et 2/42 patients (5%) avaient une réduction de la sensibilité au ténofovir.
Dans l'étude GS-US-236-0103, 27 patients traités par Stribild présentaient un VIH-1 porteur de la substitution K103N associée aux INNTI dans la transcriptase inverse à l'inclusion. Ils avaient un taux de succès virologique (82% à la semaine 144) similaire à celui de la population globale (78%), et n'ont présenté aucune émergence de résistance à l'elvitégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir de leur VIH-1.
Effets sur l'électrocardiogramme
Les effets du cobicistat sur l'électrocardiogramme ont été examinés dans une étude menée sur 48 sujets adultes sains. Le cobicistat n'a pas allongé l'intervalle QTcF à une dose 2 fois ou 4 fois plus élevée que la dose thérapeutique recommandée. Un faible allongement de l'intervalle PR (+9,6 ms) durant la phase de Cmax s'est produit 3 à 5 heures après l'administration d'une dose de 250 mg de cobicistat. Ce résultat n'a pas été considéré comme cliniquement significatif.
Dans une étude de grande envergure sur le QT/QTc, l'elvitégravir n'a eu aucun effet sur cet intervalle et n'a entraîné aucun allongement de l'intervalle PR chez 126 sujets sains, et ce ni à des doses thérapeutiques, ni à des doses suprathérapeutiques environ 2 fois supérieures à la dose thérapeutique recommandée.
Efficacité clinique
Chez les patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement
Les données d'efficacité de Stribild reposent sur l'analyse des données recueillies à la semaine 144 des 2 études randomisées de phase 3, controlées contre comparateur actif et en double aveugle (GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103) et menées chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement (n = 1408).
Dans l'étude GS-US-236-0102, des patients adultes, naïfs de tout traitement antirétroviral, infectés par le VIH-1 ont reçu une dose quotidienne unique de Stribild ou une dose quotidienne unique de l'association fixe éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF). Dans l'étude GS-US-236-0103, des patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu une dose quotidienne unique de Stribild ou d'atazanavir potentialisé par le ritonavir (ATV/r) plus une association fixe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/TDF). Dans les deux études, le taux de réponse virologique a été évalué à la semaine 48 dans les deux bras de traitement. La réponse virologique était définie par l'obtention d'une charge virale indétectable (<50 copies d'ARN du VIH-1/ml).
Les valeurs initiales et les résultats du traitement des deux études (GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103) sont présentés respectivement dans les Tableaux 3 et 4.
Tableau 3: Caractéristiques démographiques et valeurs initiales des patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral dans les études GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103

a Les patients ont été stratifiés selon leur taux initial d'ARN du VIH-1 dans les deux études.
Tableau 4: Résultats virologiques du traitement randomisé des études GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103 à la semaine 48a et à la semaine 144b (analyse snapshot)

a La fenêtre de la semaine 48 est comprise entre le jour 309 et le jour 378 (inclus).
b La fenêtre de la semaine 144 est comprise entre le jour 967 et le jour 1050 (inclus).
c Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 144, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un évènement indésirable, un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.
d Inclut les patients qui ont arrêté le traitement à cause d'un évènement indésirable ou du décès à tout moment de l'étude entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
e Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un effet indésirable, un décès, une perte ou un manque d'efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
Stribild a rempli le critère de non-infériorité (obtention de <50 copies d'ARN du VIH-1/ml) par rapport à l'association éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil et à l'association atazanavir/ritonavir + emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil.
Dans l'étude GS-US-236-0102, l'augmentation moyenne des CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 était de 239 cellules/mm3 chez les patients traités par Stribild et de 206 cellules/mm3 chez les patients traités par EFV/FTC/TDF. À la semaine 144, l'augmentation moyenne des CD4+ par rapport à l'inclusion était de 321 cellules/mm3 chez les patients traités par Stribild et de 300 cellules/mm3 chez les patients traités par EFV/FTC/TDF. Dans l'étude GS-US-236-0103, l'augmentation moyenne des CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 était de 207 cellules/mm3 chez les patients traités par Stribild et de 211 cellules/mm3 chez les patients traités par ATV/r + FTC/TDF. À la semaine 144, l'augmentation moyenne des CD4+ par rapport à l'inclusion était de 280 cellules/mm3 chez les patients traités par Stribild et de 293 cellules/mm3 chez les patients traités par ATV/r+FTC/TDF.