Pharmacocinétique

Absorption
Après l'administration orale de Stribild avec un repas chez des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales ont été observées 4 heures après la prise pour l'elvitégravir, 3 heures après la prise pour le cobicistat, 3 heures après la prise pour l'emtricitabine et 2 heures après la prise pour le ténofovir à la suite de la conversion rapide du fumarate de ténofovir disoproxil. La Cmax, l'ASCtau et la concentration résiduelle (Crés.) moyennes à l'état d'équilibre (moyenne ± ET) après l'administration de plusieurs doses de Stribild chez des patients infectés par le VIH-1 étaient, respectivement, de 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml et 0,45 ± 0,26 µg/ml pour l'elvitégravir, ce qui donne un quotient inhibiteur d'environ 10 (rapport Crés./CI95 ajustée sur la liaison protéique pour le VIH-1 de type sauvage). La Cmax, l'ASCtau et la Crés. moyennes correspondantes à l'état d'équilibre (moyenne ± ET) étaient de 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml et 0,05 ± 0,13 µg/ml pour le cobicistat, 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml et 0,14 ± 0,25 µg/ml pour l'emtricitabine et 0,45 ± 0,16 µg/ml, 4,4 ± 2,2 µg•h/ml et 0,1 ± 0,08 µg/ml pour le ténofovir.
Par rapport à une administration à jeun, la prise de Stribild au cours d'un repas léger d'environ 373 kcal, 20% de lipides) ou d'un repas riche en lipides (environ 800 kcal, 50% de lipides) s'est traduite par une exposition supérieure à l'elvitégravir et au ténofovir. Pour l'elvitégravir, la Cmax et l'ASC ont augmenté de 22% et 36% respectivement quand l'administration était accompagnée d'un repas léger et de 56% et 91% quand elle était accompagnée d'un repas riche en lipides. La Cmax et l'ASC du ténofovir ont augmenté de 20% et de 25% respectivement quand l'administration était accompagnée d'un repas léger. La Cmax est restée inchangée et l'ASC a augmenté de 25% quand l'administration était accompagnée d'un repas riche en lipides. L'exposition au cobicistat n'a pas été modifiée par un repas léger et, bien que l'on ait observé une légère diminution de la Cmax (24%) et de l'ASC (18%) avec un repas riche en lipides, aucune différence n'a été relevée en ce qui concerne l'augmentation de l'effet pharmacologique de l'elvitégravir. Un repas léger ou riche en lipides n'a pas modifié l'exposition à l'emtricitabine.
Distribution
L'elvitégravir est lié à 98-99% aux protéines plasmatiques humaines. Dans l'intervalle de concentrations compris entre 1 ng/ml et 1600 ng/ml, la liaison est indépendante de la concentration du médicament. Le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était de 1,37. Le cobicistat est lié à 97-98% aux protéines plasmatiques humaines et le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était de 2.
Après administration intraveineuse, les volumes de distribution de l'emtricitabine et du ténofovir étaient d'environ 1,4 l/kg et 800 ml/kg respectivement. Après administration orale d'emtricitabine ou de fumarate de ténofovir disoproxil, l'emtricitabine et le ténofovir sont largement distribués dans tout l'organisme. La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 4% et indépendante des concentrations dans l'intervalle 0,02 à 200 µg/ml. À la concentration plasmatique maximale, le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était d'environ 1,0 et le rapport moyen entre les concentrations séminale et plasmatique du médicament était d'environ 4,0. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques et sériques humaines était inférieure à 0,7% et 7,2%, respectivement, dans l'intervalle de concentration du ténofovir de 0,01 à 25 µg/ml.
Métabolisme
En l'absence de potentialisateur pharmacocinétique (comme le cobicistat), l'elvitégravir subit un métabolisme oxydatif par le CYP3A (voie majeure) et une glucuroconjugaison par les enzymes UGT1A1 et UGT1A3 (voie mineure). Après administration orale de [14C]elvitégravir potentialisé, l'elvitégravir était l'espèce prédominante dans le plasma, représentant environ 94% de la radioactivité circulante. Les métabolites issus de l'hydroxylation aromatique et aliphatique ou de la glucuroconjugaison, présents à de très faibles taux, présentent une activité anti-VIH très inférieure et ne contribuent pas à l'activité antivirale globale de l'elvitégravir.
Le cobicistat est métabolisé par oxydation par le CYP3A (catalyseur principal) et le CYP2D6 (catalyseur moins important) et ne subit pas de glucuroconjugaison. Après administration orale de [14C]cobicistat, 99% de la radioactivité circulante présente dans le plasma correspondaient au cobicistat sous forme inchangée.
Des études in vitro indiquent que l'emtricitabine n'est pas un inhibiteur des enzymes du CYP humain. Après administration de [14C]emtricitabine, la dose d'emtricitabine a été totalement retrouvée dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites putatifs. La biotransformation de l'emtricitabine comprend l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'sulfoxyde diastéréomères (environ 9% de la dose) et la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-Oglucuronide (environ 4% de la dose). Aucun autre métabolite n'a pu être identifié.
Les études in vitro ont montré que ni le fumarate de ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP. Par ailleurs, à des concentrations bien plus élevées (environ 300 fois) que celles observées in vivo, le ténofovir n'a pas entraîné in vitro l'inhibition de la métabolisation de médicaments par l'une des principales isoenzymes du CYP humain impliquées dans la biotransformation des médicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ou CYP1A1/2). Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a eu aucun effet sur l'une des isoenzymes du CYP, sauf sur le CYP1A1/2 pour lequel une réduction peu importante (6%) mais statistiquement significative du métabolisme du substrat du CYP1A1/2 a été observée.
Élimination
Après administration orale de [14C]elvitégravir/ritonavir, 94,8% de la dose de l'elvitégravir ont été retrouvés dans les fèces, ce qui correspond à l'élimination hépatobiliaire, et 6,7% de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines. La demi-vie d'élimination terminale plasmatique médiane de l'elvitégravir après l'administration de Stribild est d'environ 12,9 heures.
Après administration orale de [14C]cobicistat, 86% de la dose du cobicistat ont été retrouvés dans les fèces et 8,2% dans les urines. La demi-vie d'élimination terminale plasmatique médiane du cobicistat après l'administration de Stribild est d'environ 3,5 heures et l'exposition associée au cobicistat donne une Crés. d'elvitégravir environ 10 fois supérieure à la CI95 ajustée sur la liaison protéique pour le VIH-1 de type sauvage du fait de la réduction persistante de l'activité enzymatique du CYP3A liée à une inhibition basée sur le mécanisme.
L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). La clairance systémique de l'emtricitabine a été en moyenne de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif (transporteur d'anions organiques humain 1 [hOAT 1] et protéine de résistance multimédicamenteuse 4 [MRP4]), environ 70 à 80% de la dose se retrouvant excrétée sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir s'élève en moyenne à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Ce résultat indique que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et origine ethnique
La pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'a pas encore été complètement évaluée chez le sujet pédiatrique. D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'elvitégravir chez le patient pédiatrique (âgé de 12 à <18 ans) et la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez l'enfant (âgé de 4 mois à 18 ans) sont comparables à celles observées chez l'adulte. L'exposition au ténofovir obtenue chez 8 patients pédiatriques (âgés de 12 à <18 ans), recevant des doses quotidiennes de fumarate de ténofovir disoproxil de 300 mg (comprimé), était comparable aux expositions observées chez les adultes recevant des doses de 300 mg une fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les paramètres pharmacocinétiques de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir n'ont pas été complètement évalués chez les personnes âgées (plus de 65 ans) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe ou due à l'origine ethnique n'a été identifiée pour l'elvitégravir potentialisé par le cobicistat, le cobicistat, l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil.
Troubles de la fonction hépatique
L'elvitégravir et le cobicistat sont, tous les deux, principalement métabolisés et éliminés par le foie. Une étude sur la pharmacocinétique de l'elvitégravir potentialisé par le cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance hépatique modérée. Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains. Aucun ajustement de la posologie de l'elvitégravir ou du cobicistat n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L'effet d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'a pas été étudié. La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique; cependant, comme l'emtricitabine n'est pas métabolisée par les enzymes hépatiques de manière significative, l'impact de l'insuffisance hépatique doit être limité. Aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie du fumarate de ténofovir disoproxil n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Coinfection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas été complètement évalués chez les patients coinfectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Des données limitées issues d'analyses pharmacocinétiques de population (n = 24) ont indiqué que la coinfection par le virus de l'hépatite B et/ou C n'avait aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'elvitégravir potentialisé.
Troubles de la fonction rénale
Une étude sur la pharmacocinétique de l'elvitégravir potentialisé par le cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min). Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance rénale grave et les sujets en bonne santé. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie de l'elvitégravir ou du cobicistat n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les propriétés pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir sont modifiées chez les patients présentant une insuffisance rénale. Chez les patients dont la clairance de la créatinine était inférieure à 50 ml/min ou atteints d'une insuffisance rénale terminale devant être dialysés, la Cmax et l'ASC de l'emtricitabine et du ténofovir étaient augmentées (voir «Mises en garde et précautions»).
Grossesse et post-partum
Les résultats d'une étude clinique prospective publiée (IMPAACT P1026s) ont montré que le traitement par des médicaments contenant du cobicistat et de l'elvitégravir pendant la grossesse entraîne des expositions plus faibles à l'elvitégravir et au cobicistat (Tableau 5). Le pourcentage de femmes enceintes virologiquement contrôlées était de 76,5% au deuxième trimestre de la grossesse et de 92,3% au troisième trimestre et de 76% après l'accouchement. Aucun lien entre la suppression virale et l'exposition à l'elvitégravir n'a été observé.
Tableau 5: Modifications des paramètres pharmacocinétiques de l'elvitégravir et du cobicistat dans l'étude IMPAACT P1026s menée chez des femmes recevant des médicaments contenant du cobicistat et de l'elvitégravir pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse, par rapport aux données post-partum appariées

2T = deuxième trimestre; 3T = troisième trimestre; PP = post-partum
a comparaisons appariées
b p <0,10 en comparaison avec la période post-partum