Mises en garde et précautions

Faiblesse motrice généralisée
Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un traitement par association d'antirétroviraux avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage (voir aussi «Effets indésirables»).
Fonction rénale
L'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par voie rénale à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Des cas de défaillance rénale, d'insuffisance rénale, d'élévation de la créatinine, d'hypophosphatémie et de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi) ont été observés lors de l'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Effets indésirables»). Le cobicistat peut provoquer de légères augmentations de la créatinine sérique et de faibles diminutions de la clairance de la créatinine estimée, sans effet sur la fonction glomérulaire rénale. Les données actuelles sont insuffisantes pour permettre de déterminer si la co-administration de ténofovir et de cobicistat est associée à un risque plus élevé d'insuffisance rénale par rapport aux traitements par ténofovir sans cobicistat.
Dans les études cliniques menées en double aveugle avec Stribild pendant 144 semaines, 13 (1,9%) patients du groupe Stribild (n = 701) et 8 (2,3%) patients du groupe ATV/r+FTC/TDF (n = 355) ont arrêté la prise du traitement de l'étude en raison d'un effet indésirable au niveau rénal. Parmi ces arrêts, dix dans le groupe Stribild et deux dans le groupe ATV/r+FTC/TDF se sont produits au cours des 96 premières semaines. Les types d'effets indésirables observés avec Stribild au niveau rénal correspondent à ceux déjà observés avec le fumarate de ténofovir disoproxil. Chez quatre (0,6%) patients traités par Stribild, les analyses biologiques ont évoqué une tubulopathie rénale proximale ayant mené à l'arrêt de Stribild au cours des 48 premières semaines. Aucun cas supplémentaire de tubulopathie rénale proximale n'a été rapporté entre la semaine 48 et la semaine 144. Deux des quatre patients avaient une insuffisance rénale (c'est-à-dire une clairance de la créatinine estimée inférieure à 70 ml/min) à l'initiation de l'étude. Chez ces quatre patients, les analyses biologiques évocatrices d'une tubulopathie rénale proximale se sont améliorées, sans conséquences cliniques, après l'arrêt de Stribild. Cependant, elles ne sont pas complètement revenues aux valeurs initiales chez tous les patients. Chez trois (0,8%) patients ayant reçu le traitement ATV/r+FTC/TDF, les analyses biologiques ont évoqué une tubulopathie rénale proximale ayant mené à l'arrêt du traitement ATV/r+FTC/TDF après la semaine 96.
Il a été démontré que le cobicistat contenu dans Stribild provoque une diminution de la clairance de la créatinine estimée, due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la fonction glomérulaire rénale. Dans les études GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103, des diminutions de la clairance de la créatinine estimée se sont produites à un stade précoce du traitement par Stribild, après quoi elles se sont stabilisées. Au bout de 144 semaines de traitement, la variation moyenne du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) selon la formule de Cockcroft-Gault était de -14,0 ± 16,6 ml/min pour Stribild, -1,9 ± 17,9 ml/min pour EFV/FTC/TDF et -9,8 ± 19,4 ml/min pour ATV/r+FTC/TDF.
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine et de déterminer la glycosurie et la protéinurie chez tous les patients avant l'initiation du traitement. Stribild ne doit pas être initié chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée inférieure à 70 ml/min. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine, phosphate sérique, glycosurie et protéinurie) toutes les 4 semaines pendant la première année de traitement, puis tous les 3 mois pendant la durée du traitement par Stribild. Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
Chez tous les patients traités par Stribild présentant une phosphatémie < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine < 50 ml/min, la fonction rénale doit à nouveau faire l'objet d'un bilan dans un délai d'une semaine. La glycémie, la kaliémie et la concentration du glucose urinaire devraient également être déterminées (voir «Effets indésirables»). L'interruption du traitement par Stribild doit être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.
Le traitement par Stribild doit être arrêté chez les patients qui présentent une clairance de la créatinine confirmée inférieure à 50 ml/min ou une phosphatémie inférieure à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), car cela nécessite d'ajuster l'intervalle entre les administrations de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil, ce que ne permet pas le comprimé de l'association fixe (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
L'utilisation de Stribild doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec un médicament néphrotoxique. Si l'association de Stribild et d'agents néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine (voir «Interactions»).
Des cas de défaillance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si Stribild est administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez les patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale, y compris la protéine de transport human organic anion transporter (hOAT) 1 (par ex. le cidofovir, médicament connu comme étant néphrotoxique). Cette protéine de transport rénal pourrait être responsable de la sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale impliquant la protéine de transport hOAT 1 pourraient être modifiés s'ils sont co-administrés. Il semble peu vraisemblable que les autres principes actifs de Stribild affectent le transport du ténofovir par la protéine hOAT 1. La coadministration de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale n'est pas recommandée, sauf en cas de nécessité absolue. Dans ce cas, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
Maladie hépatique
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Stribild n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles préexistants significatifs de la fonction hépatique. La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La pharmacocinétique de l'elvitégravir, du cobicistat et du ténofovir a été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Stribild n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C). Aucun ajustement de la posologie de Stribild n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou modérée (score de Child-Pugh B) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé.
Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC)
Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le VHB.
En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
L'arrêt du traitement par Stribild chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Stribild doivent être étroitement surveillés sur les plans clinique et biologique pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Stribild. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces évènements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques, y compris les enfants non infectés par le VIH, doit être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l'objet d'investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondriale. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d'une transmission materno-fœtale du VIH.
Poids et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent être en partie liées à l'amélioration de l'état de santé et au mode de vie. Dans certains cas, un effet du traitement sur les valeurs sanguines lipidiques est établi, alors qu'aucun lien n'a clairement été établi entre la prise de poids et un quelconque traitement. La surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins devrait tenir compte des directives en vigueur pour les traitements contre l'infection par le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge selon l'évaluation clinique.
Coadministration d'autres médicaments
Stribild est indiqué pour le traitement complet de l'infection par le VIH-1 et n'a pas besoin d'être associé à d'autres médicaments antirétroviraux utilisés pour traiter cette infection. Stribild ne doit pas être coadministré avec des inhibiteurs de protéase ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs), en raison du risque d'interactions médicamenteuses et de propriétés pharmacocinétiques modifiées/non optimales du cobicistat, de l'elvitégravir et/ou du médicament co-administré.
Stribild ne doit pas être administré conjointement à d'autres médicaments contenant l'un de ses principes actifs, de l'emtricitabine, ou du ténofovir disoproxil ni à d'autres médicaments contenant du ténofovir alafénamide. En raison de la similarité entre l'emtricitabine et la lamivudine, Stribild ne doit pas être coadministré avec des médicaments contenant de la lamivudine ou d'autres analogues de la cytidine (voir «Interactions»). En raison des effets similaires du cobicistat et du ritonavir sur le cytochrome P450 (CYP)3A, Stribild ne doit pas être coadministré avec des médicaments ou traitements contenant du ritonavir. Stribild ne doit pas être coadministré avec l'adéfovir dipivoxil.
La co-administration de cobicistat (un des principes actifs de Stribild) avec des médicaments dont le(s) métabolite(s) actif(s) est/sont formé(s) par le CYP3A4 peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de ce métabolite actif/de ces métabolites actifs, ce qui peut avoir pour conséquence la perte de leur effet thérapeutique (voir «Interactions» et tableau 1).
Didanosine: La coadministration n'est pas recommandée (voir «Interactions»). La coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine. De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés.
La co-administration de Stribild et de corticostéroïdes (toutes voies d'administration incluses) métabolisés par le CYP3A peut augmenter le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes comme le syndrome de Cushing et la suppression surrénalienne. Le risque d'insuffisance surrénalienne aiguë/ de défaillance surrénalienne peut également être accru après l'arrêt de l'association thérapeutique de Stribild et de ces corticostéroïdes.
La co-administration de corticoïdes métabolisés par le CYP3A n'est pas recommandée à moins que les bénéfices potentiels pour le patient soient supérieurs aux risques. Dans ce cas, les patients doivent être surveillés à la recherche d'éventuels effets systémiques des corticostéroïdes. D'autres corticostéroïdes dont le métabolisme est moins dépendant du CYP3A, par exemple la béclométhasone, doivent être envisagés, en particulier pour l'utilisation à long terme (voir «Interactions»).
Administration de certains virostatiques de l'hépatite C
En cas de co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec du lédipasvir/sofosbuvir, du sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir, il est prouvé que les concentrations plasmatiques de ténofovir augmentent, en particulier en cas de traitement concomitant contre l'infection par le VIH à base de fumarate de ténofovir disoproxil et de booster pharmacocinétique (ritonavir ou cobiscistat). La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil en cas d'administration de lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et d'un booster pharmacocinétique n'a pas été démontrée. La co-administration de lédipasvir/sofosbuvir et Stribild n'est pas recommandée (voir «Interactions»). Il est indispensable d'évaluer les risques et avantages potentiels de la co-administration de sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et de Stribild en particulier chez les patients présentant un risque accru d'insuffisance rénale. Les patients sous Stribild en association avec du sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir doivent faire l'objet d'une surveillance stricte des effets indésirables lié au fumarate de ténofovir disoproxil.
Stribild ne doit pas être utilisé en concomitance avec des inhibiteurs de protéase dans le traitement de l'infection par le VHC, à moins de disposer de données d'études d'interaction ou d'expériences cliniques qui appuient une co-administration (voir «Interactions»).
Transmission du VIH
Il existe un risque de transmission du VIH par voie sexuelle, lorsque le traitement par association d'antirétroviraux prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou le succès virologique ne peut pas être atteint et maintenu. Les résultats des études observationnelles montrent que lorsqu'un succès virologique est atteint et maintenu, il n'y a aucun risque de transmission par voie sexuelle.
Infections opportunistes
L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Stribild ou tout autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et des maladies associées reste indispensable.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux (ART) et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux (ART). Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux (ART) au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
Effet sur les os
Des anomalies osseuses, comme par exemple une ostéomalacie, qui se peuvent manifester par des douleurs osseuses persistantes ou allant en empirant et peuvent dans de rares cas contribuer à la survenue de fractures, sont possiblement liées à une tubulopathie rénale proximale induite par le fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Effets indésirables»).
Dans l'étude de phase 3 GS-US-236-0103, la densité minérale osseuse (bone mineral density, BMD) a été évaluée chez un sous-groupe de 120 patients (groupe Stribild n = 54; groupe atazanavir potentialisé par le ritonavir [ATV/r] plus emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil [FTC/TDF] n = 66). Les baisses moyennes de la BMD, exprimées en pourcentage, entre l'initiation du traitement et la semaine 144, étaient comparables dans le groupe Stribild et le groupe ATV/r+FTC/TDF au niveau du rachis lombaire (-1,43% contre -3,68% respectivement) et de la hanche (-2,83% contre -3,77% respectivement). Dans les études de phase 3 GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103, des fractures osseuses ont été observées chez 27 patients (3,9%) du groupe Stribild, 8 patients (2,3%) du groupe éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) et 19 patients (5,4%) du groupe ATV/r+FTC/TDF.
Une diminution de la BMD a été observée sous le ténofovir disoproxil dans des études cliniques randomisées contrôlées d'une durée allant jusqu'à 144 semaines chez des patients infectés par le VIH ou le VHB (voir «Effets indésirables»). Ces diminutions de la BMD se sont généralement améliorées après l'arrêt du traitement.
Dans d'autres études (prospectives et transversales), on a observé la plus forte diminution de la BMD chez les patients qui avaient reçu du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement contentant un inhibiteur de la protéase potentialisé. Compte tenu des anomalies osseuses liées au fumarate de ténofovir disoproxil et des données à long terme limitées sur les effets du fumarate de ténofovir disoproxil sur la santé des os et le risque de fractures, d'autres traitements doivent être envisagés chez les patients atteints d'ostéoporose ou ayant des antécédents de fractures.
En cas d'anomalies osseuses suspectées ou avérées, un avis médical adéquat doit être demandé.
Patients âgés
On dispose de données limitées concernant l'utilisation de Stribild chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés étant davantage susceptibles de présenter une insuffisance rénale, le traitement par Stribild de ces patients devra se faire avec prudence.
Excipients
Stribild contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. que Stribild est essentiellement «sans sodium».
Stribild contient 10,9 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.