Propriétés/Effets

Code ATC
L01XX44
Mécanisme d'action
Le facteur de croissance endothélial vasculaire A et B (vascular endothelial growth factor A, B [VEGF-A, VEGF-B]), et le facteur de croissance placentaire (placental growth factor, PlGF) font partie de la famille des VEGF des facteurs angiogéniques qui peuvent agir comme de puissants facteurs mitogènes, chimiotactiques et de perméabilité vasculaire pour les cellules endothéliales. Le VEGF-A agit par l'intermédiaire de deux récepteurs à activité tyrosine kinase, VEGFR-1 et VEGFR-2, présents à la surface des cellules endothéliales. Le PlGF et le VEGF-B se lient exclusivement au VEGFR-1, qui est également présent à la surface des leucocytes. L'activation excessive de ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité vasculaire excessive. Le PlGF est également lié à une néovascularisation pathologique et au recrutement de cellules inflammatoires dans les tumeurs.
Aflibercept, également connu dans la littérature scientifique sous l'appellation VEGF TRAP, est une protéine de fusion recombinante composée de fragments se liant au VEGF provenant des domaines extracellulaires des récepteurs 1 et 2 du VEGF humain, fusionnés au fragment Fc de l'IgG1 humaine. L'aflibercept agit comme récepteur leurre soluble qui se lie au VEGF-A, avec une affinité supérieure à ses récepteurs natifs, ainsi qu'aux ligands apparentés PlGF et VEGF-B. En agissant comme ligand piège, l'aflibercept empêche la liaison des ligands endogènes à leurs récepteurs apparentés, et bloque ainsi la signalisation assurée par la médiation de ces récepteurs.
L'aflibercept bloque l'activation des récepteurs du VEGF et la prolifération des cellules endothéliales, inhibant ainsi la croissance de nouveaux vaisseaux alimentant les tumeurs en oxygène et en nutriments.
L'aflibercept se lie au VEGF-A humain (constante d'équilibre de dissociation KD de 0,5 pM pour le VEGF-A165 et de 0,36 pM pour le VEGF-A121), au PlGF humain (KD de 39 pM pour le PlGF-2), et au VEGF-B humain (KD de 1,92 pM) pour former un complexe inerte stable sans activité biologique détectable.
Pharmacodynamique
L'administration d'aflibercept à des souris porteuses de tumeurs provoquées par xénogreffe ou allogreffe a inhibé la croissance de différents types de cancer.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité de Zaltrap ont été évaluées au cours d'une étude randomisée, contrôlée par placebo et réalisée en double aveugle chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique, préalablement traités avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine précédé ou non de bévacizumab (étude VELOUR). Au total, 1'226 patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit Zaltrap (N = 612; 4 mg/kg sous forme de perfusion intraveineuse d'une heure le jour 1) soit un placebo (N = 614), en association avec le 5-fluoro-uracile plus irinotécan [FOLFIRI: irinotécan 180 mg/m2 sous forme de perfusion intraveineuse de 90 minutes et acide folinique (mélange racémique d-l) 400 mg/m² par perfusion intraveineuse de 2 heures simultanément le jour 1 à l'aide d'une tubulure en Y, suivis par le 5-FU 400 mg/m² par bolus intraveineux, puis le 5-FU 2'400 mg/m² par perfusion intraveineuse continue pendant 46 heures]. Les cycles de traitement des deux bras ont été répétés toutes les 2 semaines. Les patients ont été traités jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le critère d'efficacité principal a été la survie globale. L'assignation des traitements a été stratifiée en fonction de l'indice de performance ECOG (0 ou 1 ou 2) et d'un traitement antérieur par le bévacizumab (oui ou non).
Les caractéristiques démographiques étaient bien équilibrées entre les bras de traitement (âge, race, indice de performance ECOG et administration antérieure de bévacizumab). Chez les 1'226 patients randomisés dans l'étude, l'âge médian était de 61 ans, 58,6% étaient des hommes et 97,8% présentaient un indice de performance (IP) ECOG initial de 0 ou 1. En outre, parmi les 1'226 patients randomisés, respectivement 89,4% et 90,2% des patients traités par les régimes placebo/FOLFIRI et Zaltrap/FOLFIRI ont reçu préalablement une chimiothérapie d'association à base d'oxaliplatine dans le cadre d'une maladie métastatique ou avancée. Environ 10 % des patients (respectivement 10,4% et 9,8% des patients traités par les régimes placebo/FOLFIRI et Zaltrap/FOLFIRI) ont reçu une chimiothérapie adjuvante antérieure à base d'oxaliplatine et ont montré une progression après un délai inférieur ou égal à 6 mois après la réalisation de la chimiothérapie adjuvante. Les régimes à base d'oxaliplatine ont été administrés en association avec le bévacizumab chez 373 patients (30,4%).
Les résultats d'efficacité globaux pour le régime Zaltrap/FOLFIRI par rapport au régime placebo/FOLFIRI sont récapitulés dans le tableau ci-dessous:
Principaux critères d'efficacité - Population en ITT

Un effet du traitement numériquement inférieur sur la survie globale avec le schéma thérapeutique Zaltrap/FOLFIRI a été rapporté chez les patients ayant déjà reçu bévacizumab [HR (IC à 95%): 0,862; (0,676 à 1,1)], en comparaison aux patients n'ayant pas reçu antérieurement bévacizumab [HR (IC à 95%): 0,788 (0,671 à 0,925)], sans que cette différence entre les deux sous-groupes soit statistiquement significative. Le HR (IC à 95%) de la survie globale a été de 0,768 (0,637 à 0,925) pour l'indice de performance ECOG 0 et de 0,869 (0,712 à 1,052) pour l'indice de performance ECOG 1.
Les patients avec hypertension préexistante avaient un effet de traitement supérieur sur la survie globale avec le schéma thérapeutique Zaltrap/FOLFIRI: 15,5 vs. 12,7 mois [HR 0,714 (IC à 95%) 0,572, 0,884)] en comparaison avec des patients sans hypertension préexistante: 12,8 vs. 11,7 mois [HR(IC à 95%): 0,883 (0,74 à 1,054)], sans que cette différence entre les deux sous-groupes soit statistiquement significative.
Des analyses de biomarqueurs exploratoires ont été effectuées, y compris des analyses du statut de mutation RAS chez 482 patients sur 1'226 (n = 240 aflibercept, 242 placebo). Chez les patients atteints de tumeurs de type RAS sauvage, le HR (IC à 95%) pour la survie globale (OS) était de 0,7 (0,5-1,0) avec une survie globale médiane de 16,0 mois pour les patients traités par aflibercept et de 11,7 mois pour les patients traités par placebo.
Les données correspondantes chez les patients atteints de tumeur de type RAS muté ont montré un HR pour OS de 0,9 (0,7-1,2) avec une survie globale médiane de 12,6 et 11,2 mois pour aflibercept et placebo, respectivement. Ces données sont exploratoires et le test d'interaction statistique était non significatif (manque de preuves de l'hétérogénéité dans l'effet du traitement entre les sous-groupes RAS de type sauvage et RAS muté).