Données précliniques

L'administration hebdomadaire ou toutes les deux semaines d'aflibercept par voie intraveineuse à des macaques cynomolgus (sexuellement matures) pendant une durée maximale de 6 mois a entraîné des changements au niveau du squelette (effets sur le cartilage de croissance ainsi que sur le squelette axial et appendiculaire), des cavités nasales, des reins, des ovaires et des glandes surrénales. La plupart des observations liées à l'aflibercept ont été effectuées à partir de la dose la plus faible testée, correspondant aux expositions plasmatiques proches de celles constatées chez les patients à la dose thérapeutique. Dans une autre étude sur des macaques cynomolgus sexuellement immatures (traités par voie intraveineuse pendant 3 mois), des effets similaires ont été observés à des expositions inférieures à celles constatées chez les patients à la dose thérapeutique. Chez les singes sexuellement matures et immatures, la plupart des effets induits par l'aflibercept ont été réversibles après une période de 5 mois sans médicament, à l'exception des observations effectuées sur le squelette et les cavités nasales. La plupart des observations semblent liées à l'activité pharmacologique d'aflibercept.
L'administration d'aflibercept a entraîné un retard de la cicatrisation des plaies chez le lapin. Dans des modèles de plaies cutanées excisionnelles et incisionnelles d'épaisseur complète, l'administration d'aflibercept a réduit la réaction fibreuse, la néovascularisation, l'hyperplasie et la réépithélialisation épidermique ainsi que la résistance à la traction. L'aflibercept n'a pas exacerbé la formation de thrombus veineux et artériels chez le lapin. L'aflibercept a augmenté la pression artérielle chez des rongeurs normotendus.
Mutagénicité
Aucune étude n'a été menée pour évaluer le pouvoir mutagène d'aflibercept.
Carcinogénicité
Aucune étude n'a été menée pour évaluer le pouvoir cancérigène d'aflibercept.
Toxicité sur la reproduction
L'aflibercept a montré un pouvoir embryotoxique et tératogène lorsqu'il a été administré par voie intraveineuse à des lapines gestantes tous les 3 jours pendant la période d'organogenèse (jours de gestation 6 à 18) à des posologies approximativement 1 à 15 fois la dose humaine de 4 mg/kg toutes les 2 semaines. Les effets observés ont été les suivants: diminution du poids corporel maternel, augmentation du nombre de résorptions fœtales et augmentation de l'incidence des malformations externes, viscérales et squelettiques chez les fœtus.
Altération de la fécondité
Aucune étude spécifique sur l'aflibercept n'a été menée chez l'animal pour évaluer l'effet sur la fécondité.
Cependant, les résultats d'une étude de toxicité à doses répétées suggèrent que l'aflibercept pourrait altérer la fonction de reproduction et la fécondité.
Chez des macaques cynomolgus femelles sexuellement matures traitées par voie intraveineuse pendant 6 mois, une inhibition de la fonction ovarienne et du développement folliculaire a été mise en évidence par une diminution du poids des ovaires, une diminution de la quantité de tissu lutéal, une diminution du nombre de follicules en maturation, une atrophie de l'endomètre et du myomètre utérin, une atrophie vaginale, la suppression des pics de progestérone et une perte du cycle menstruel normal à partir d'une posologie de 3 mg/kg/dose.
Chez des macaques cynomolgus mâles sexuellement matures traités par voie intraveineuse pendant 6 mois, une diminution de la mobilité des spermatozoïdes et une augmentation de l'incidence des anomalies morphologiques des spermatozoïdes ont été observées à partir d'une posologie de 3 mg/kg/dose. Les effets induits par l'aflibercept intraveineux chez les macaques sur la fonction reproductive et la fécondité sont survenus à des expositions proches de celles observées chez des patients traités par la dose thérapeutique recommandée. Ces effets ont été entièrement réversibles dans un délai de 8 à 18 semaines après la dernière injection.