Mises en garde et précautions

Saignements
Les patients traités par aflibercept présentent un risque accru de saignements, y compris d'événements hémorragiques graves et parfois fatals.
Les patients doivent être suivis afin de détecter les symptômes de saignements. L'aflibercept ne doit pas être administré aux patients présentant des saignements graves.
Insuffisance cardiaque et diminution de la fraction d'éjection
Une insuffisance cardiaque et une diminution de la fraction d'éjection ont été rapportées chez des patients traités avec Zaltrap. Les patients devraient être surveillés étroitement pour des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque ou de diminution de la fraction d'éjection. Si ces signes et symptômes apparaissent, le traitement avec Zaltrap devrait être arrêté.
Perforation gastro-intestinale
Des cas de perforation gastro-intestinale, notamment de perforation gastro-intestinale fatale, ont été rapportés chez les patients traités par aflibercept.
On doit surveiller tout signe ou symptôme de perforation gastro-intestinale chez les patients. Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients présentant une perforation gastro-intestinale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Formation de fistule
Des cas de fistules touchant des sites gastro-intestinaux ou non ont été rapportés chez des patients traités par aflibercept (voir «Effets indésirables»). Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients développant une fistule (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Hypertension
Un risque accru d'hypertension de grade 3-4 (y compris des cas d'hypertension et un cas d'hypertension essentielle) a été observé chez les patients sous Zaltrap/FOLFIRI.
Il est recommandé de surveiller la pression artérielle toutes les deux semaines ou selon les besoins cliniques pendant le traitement par aflibercept. En cas d'hypertension, il convient d'administrer un traitement antihypertenseur adapté au patient et de surveiller régulièrement sa pression artérielle. Le traitement par aflibercept doit être suspendu chez les patients dont l'hypertension n'est pas contrôlée. En cas d'hypertension sévère récidivante, le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que l'hypertension soit contrôlée et la dose d'aflibercept doit être réduite à 2 mg/kg pour les cycles suivants. En cas de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive, il convient d'arrêter définitivement le traitement par aflibercept (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Evénements thromboemboliques artériels
Des événements thromboemboliques artériels (y compris accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, angine de poitrine, thrombus intracardiaque, infarctus du myocarde, embolie artérielle et colite ischémique) ont été observés chez les patients ayant reçu aflibercept. Il n'y a pas d'expérience clinique concernant l'administration d'aflibercept chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon NYHA (New York Heart Association). Il est recommandé d'administrer Zaltrap avec précaution chez les patients ayant eu des antécédents de maladie cardiovasculaire telles que: maladies cardiaques ou insuffisance cardiaque congestive.
Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients présentant un événement thromboembolique artériel.
Evénements thromboemboliques veineux
Des événements thromboemboliques veineux, notamment thrombose veineuse profonde (TVP) et embolie pulmonaire (peu fréquemment d'issue fatale) ont été rapportés chez les patients traités avec aflibercept.
Zaltrap devra être interrompu chez les patients présentant des événements thromboemboliques mettant en jeu le pronostic vital (grade 4) (incluant l'embolie pulmonaire). Les patients souffrant de TVP de grade 3 doivent être traités avec un anticoagulant selon la situation clinique, et le traitement par aflibercept pourra être poursuivi. En cas de récidive malgré un traitement anticoagulant approprié, le traitement par aflibercept devra être interrompu. Les patients souffrant d'événements thromboemboliques de grade ≤3 doivent être étroitement surveillés.
Protéinurie
Des cas de protéinurie sévère, de syndrome néphrotique et de microangiopathie thrombotique ont été observés chez les patients traités par aflibercept. L'évolution ou l'aggravation de la protéinurie au cours du traitement par aflibercept doit être surveillée au moyen d'une analyse par bandelette urinaire et d'une analyse du rapport protéine/créatinine (urinary protein creatinine ratio, UPCR). Il convient de pratiquer un prélèvement d'urine sur 24 heures chez les patients présentant un UPCR > 1. L'administration d'aflibercept doit être suspendue si le dosage de la protéinurie est ≥2 grammes/24 heures et reprise dès que la protéinurie est < 2 grammes/24 heures. En cas de récidive, il convient de suspendre l'administration jusqu'à ce que la protéinurie soit < 2 grammes/24 heures, puis de réduire la dose à 2 mg/kg. Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients développant un syndrome néphrotique ou une microangiopathie thrombotique.
Neutropénie et complications neutropéniques
Une incidence accrue de complications neutropéniques (neutropénie fébrile et infection neutropénique) a été rapportée chez les patients sous Zaltrap/FOLFIRI. La surveillance de l'hémogramme avec formule leucocytaire est recommandée lors de la visite initiale et avant l'instauration de chaque cycle d'aflibercept. L'administration de Zaltrap/FOLFIRI doit être ajournée jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles soit ≥1,5 x 109/l (voir section «Posologie/Mode d'emploi»). L'utilisation thérapeutique du G-CSF aux premiers signes d'une neutropénie de grade ≥3 et la prophylaxie secondaire peuvent être envisagées chez les patients susceptibles de présenter un risque accru de complications neutropéniques.
Diarrhée et déshydratation
L'incidence de diarrhées sévères a été supérieure chez les patients sous Zaltrap/FOLFIRI (voir «Effets indésirables»). Il convient de modifier les doses du régime FOLFIRI (voir «Posologie/Mode d'emploi»), administrer des médicaments antidiarrhéiques et pratiquer une réhydratation si nécessaire.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité sévères ont été rapportées chez les patients traités par Zaltrap/FOLFIRI. En cas de réaction d'hypersensibilité sévère (y compris bronchospasme, dyspnée, angioœdème et anaphylaxie), il convient d'interrompre le traitement par aflibercept et de prendre les mesures médicales adéquates. En cas de réaction d'hypersensibilité légère à modérée (y compris bouffées de chaleur, éruption cutanée, urticaire et prurit), le traitement par aflibercept doit être suspendu provisoirement jusqu'à ce que la réaction ait disparu. Il est possible d'instaurer un traitement par corticostéroïdes et/ou antihistaminiques selon les indications cliniques. Un traitement préventif par corticostéroïdes et/ou antihistaminiques peut être envisagé dans les cycles suivants, mais le retraitement par Zaltrap devrait être effectué avec précaution, car des réactions d'hypersensibilités récurrentes ont été observées chez certains patients malgré le traitement prophylactique.
Retard de cicatrisation
Le traitement par aflibercept est associé à un risque de retard de cicatrisation et peut altérer la guérison des plaies. Le traitement par aflibercept doit être suspendu au minimum pendant les 4 semaines précédant toute intervention chirurgicale programmée.
Après une intervention chirurgicale lourde, il est recommandé de laisser s'écouler un délai de 4 semaines minimum et d'attendre que la plaie opératoire soit complètement cicatrisée avant d'instaurer un traitement par aflibercept. En cas de chirurgie légère telle que la pose d'un accès veineux central, une biopsie ou une extraction dentaire, le traitement par aflibercept peut être instauré/repris dès que la plaie opératoire est complètement cicatrisée.
Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients présentant un retard de cicatrisation nécessitant une intervention médicale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Ostéonécrose des maxillaires (ONJ)
Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients atteints de cancer et traités par Zaltrap. Plusieurs d'entre eux, pour lesquels l'ostéonécrose de la mâchoire est un risque identifié, avaient reçu un traitement concomitant à base de bisphosphonates par voie intraveineuse. Ce risque doit donc particulièrement être pris en considération lorsque Zaltrap et les bisphosphonates intraveineux sont administrés de façon concomitante ou séquentielle.
Les interventions dentaires invasives constituent également un facteur de risque identifié d'ostéonécrose de la mâchoire. Un examen bucco-dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés avant d'instaurer un traitement par Zaltrap.
Chez les patients traités par Zaltrap et qui ont précédemment reçu ou qui reçoivent encore des bisphosphonates intraveineux, les interventions dentaires invasives doivent, si possible, être évitées (voir section «Effets indésirables»).
Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)
Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés chez les patients traités par aflibercept en monothérapie et en association avec d'autres chimiothérapies. Le SLPR peut se manifester par une altération de l'état mental, des crises épileptiques, des nausées, des vomissements, des céphalées ou des troubles visuels. Le diagnostic du SLPR est confirmé par un examen d'imagerie par résonance magnétique (IRM). Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients développant un SLPR.
Utilisation intra-vitréenne non recommandée
Zaltrap est une solution hyperosmotique, qui n'est pas formulée pour être compatible avec l'environnement intraoculaire. Zaltrap ne doit pas être administré par injection intra-vitréenne.
Anévrismes et dissections d'artères
L'utilisation d'inhibiteurs du VEGF chez les patients avec ou sans hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant d'initier le traitement par Zaltrap, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.