Composition

Principes actifs
Afliberceptum (protéine de fusion recombinante, fabriqué sur cellules ovariennes de hamster chinois CHO [Chinese Hamster Ovary]).
Excipients
Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, dinatrii phosphas heptahydricus, acidum citricum monohydricum, natrii citras dihydricus, natrii chloridum, saccharum, polysorbatum 20, aqua ad iniectabilia.

Indications/Possibilités d’emploi

Zaltrap est indiqué en association avec 5-fluorouracile, acide folinique et irinotécan (FOLFIRI) chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique (mCRC) résistant ou ayant progressé après une chimiothérapie à base d'oxaliplatine.

Posologie/Mode d’emploi

Zaltrap doit être administré sous la supervision d'un médecin habitué à utiliser les médicaments antinéoplasiques.
La dose recommandée de Zaltrap, administrée par perfusion intraveineuse sur une durée d'1 heure, est de 4 mg/kg de poids corporel, suivie par le régime FOLFIRI.
Les cycles de traitement sont répétés toutes les 2 semaines. Le traitement par Zaltrap doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Ajustement de la posologie / titration
Arrêter le traitement par Zaltrap dans les cas suivants (voir «Mises en garde et précautions»):
·Saignement important.
·Perforation gastro-intestinale (GI).
·Formation d'une fistule.
·Crise hypertensive ou encéphalopathie hypertensive.
·Événements thromboemboliques artériels.
·Événements thromboemboliques veineux de grade 4 (incluant l'embolie pulmonaire).
·Syndrome néphrotique ou microangiopathie thrombotique (MAT).
·Réactions d'hypersensibilité graves (y compris bronchospasmes, dyspnée, angioœdème et anaphylaxie.
·Retard de cicatrisation nécessitant une intervention médicale.
·Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible.
Suspendre temporairement le traitement par Zaltrap:
·Avant une intervention chirurgicale programmée pendant 4 semaines au minimum.
·En cas de réaction d'hypersensibilité légère à modérée (y compris bouffées de chaleur, éruption cutanée, urticaire et prurit) jusqu'à résolution de la réaction. Traiter par des corticoïdes ou des antihistaminiques selon les indications cliniques. Un traitement préalable par des corticoïdes ou des antihistaminiques peut être envisagé pour les cycles suivants.
·En cas d'hypertension jusqu' à ce que l'hypertension soit contrôlée.
·En cas de récidive de l'hypertension sévère, suspendre le traitement jusqu'à ce que l'hypertension soit contrôlée et réduire la dose à 2 mg/kg pour les cycles suivants.
·En cas de protéinurie ≥2g/24hr et reprendre quand la protéinurie est <2g/24hr. En cas de récidive, il convient de suspendre l'administration jusqu'à ce que la protéinurie soit < 2 grammes/24 heures, puis de réduire la dose à 2 mg/kg.
·En cas de neutropénie <1,5 x 109/l ou thrombocytopénie <75 x 109/l, l'administration du traitement par Zaltrap/FOLFIRI doit être reportée jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles soit ≥1,5 x 109/l ou que le nombre de plaquettes soit ≥ à 75 x 109/l.
Voir aussi «Mises en garde et précautions».
Pour connaître les toxicités supplémentaires liées à l'irinotécan et au 5-FU, se reporter aux résumés des caractéristiques du produit respectifs en vigueur.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune étude formelle n'a été menée avec Zaltrap chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Les données cliniques suggèrent qu'aucune adaptation posologique particulière n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas de données en ce qui concerne l'administration d'aflibercept chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune étude formelle n'a été menée avec Zaltrap chez les patients présentant une insuffisance rénale. Selon les données cliniques, l'exposition à aflibercept chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée était similaire à celle observée chez les patients ayant une fonction rénale normale.
Les données cliniques suggèrent qu'aucun changement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Les données relatives aux patients souffrant d'insuffisance rénale grave sont limitées, c'est pourquoi ces patients doivent être traités avec précaution.
Patients âgés
Aucun ajustement des doses de Zaltrap n'est nécessaire pour les sujets âgés. La survenue éventuelle d'une diarrhée et d'une déshydratation potentielle doit être surveillée étroitement chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de Zaltrap dans la population pédiatrique (voir «Propriétés/Effets»).
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Contre-indications

Hypersensibilité grave connue à l'aflibercept ou à l'un des excipients figurant sur la liste de la rubrique «Composition».
Pour connaître les contre-indications de l'irinotécan, de l'acide folinique et du 5-FU, se reporter aux résumés des caractéristiques du produit respectifs en vigueur.

Mises en garde et précautions

Saignements
Les patients traités par aflibercept présentent un risque accru de saignements, y compris d'événements hémorragiques graves et parfois fatals.
Les patients doivent être suivis afin de détecter les symptômes de saignements. L'aflibercept ne doit pas être administré aux patients présentant des saignements graves.
Insuffisance cardiaque et diminution de la fraction d'éjection
Une insuffisance cardiaque et une diminution de la fraction d'éjection ont été rapportées chez des patients traités avec Zaltrap. Les patients devraient être surveillés étroitement pour des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque ou de diminution de la fraction d'éjection. Si ces signes et symptômes apparaissent, le traitement avec Zaltrap devrait être arrêté.
Perforation gastro-intestinale
Des cas de perforation gastro-intestinale, notamment de perforation gastro-intestinale fatale, ont été rapportés chez les patients traités par aflibercept.
On doit surveiller tout signe ou symptôme de perforation gastro-intestinale chez les patients. Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients présentant une perforation gastro-intestinale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Formation de fistule
Des cas de fistules touchant des sites gastro-intestinaux ou non ont été rapportés chez des patients traités par aflibercept (voir «Effets indésirables»). Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients développant une fistule (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Hypertension
Un risque accru d'hypertension de grade 3-4 (y compris des cas d'hypertension et un cas d'hypertension essentielle) a été observé chez les patients sous Zaltrap/FOLFIRI.
Il est recommandé de surveiller la pression artérielle toutes les deux semaines ou selon les besoins cliniques pendant le traitement par aflibercept. En cas d'hypertension, il convient d'administrer un traitement antihypertenseur adapté au patient et de surveiller régulièrement sa pression artérielle. Le traitement par aflibercept doit être suspendu chez les patients dont l'hypertension n'est pas contrôlée. En cas d'hypertension sévère récidivante, le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que l'hypertension soit contrôlée et la dose d'aflibercept doit être réduite à 2 mg/kg pour les cycles suivants. En cas de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive, il convient d'arrêter définitivement le traitement par aflibercept (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Evénements thromboemboliques artériels
Des événements thromboemboliques artériels (y compris accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, angine de poitrine, thrombus intracardiaque, infarctus du myocarde, embolie artérielle et colite ischémique) ont été observés chez les patients ayant reçu aflibercept. Il n'y a pas d'expérience clinique concernant l'administration d'aflibercept chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon NYHA (New York Heart Association). Il est recommandé d'administrer Zaltrap avec précaution chez les patients ayant eu des antécédents de maladie cardiovasculaire telles que: maladies cardiaques ou insuffisance cardiaque congestive.
Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients présentant un événement thromboembolique artériel.
Evénements thromboemboliques veineux
Des événements thromboemboliques veineux, notamment thrombose veineuse profonde (TVP) et embolie pulmonaire (peu fréquemment d'issue fatale) ont été rapportés chez les patients traités avec aflibercept.
Zaltrap devra être interrompu chez les patients présentant des événements thromboemboliques mettant en jeu le pronostic vital (grade 4) (incluant l'embolie pulmonaire). Les patients souffrant de TVP de grade 3 doivent être traités avec un anticoagulant selon la situation clinique, et le traitement par aflibercept pourra être poursuivi. En cas de récidive malgré un traitement anticoagulant approprié, le traitement par aflibercept devra être interrompu. Les patients souffrant d'événements thromboemboliques de grade ≤3 doivent être étroitement surveillés.
Protéinurie
Des cas de protéinurie sévère, de syndrome néphrotique et de microangiopathie thrombotique ont été observés chez les patients traités par aflibercept. L'évolution ou l'aggravation de la protéinurie au cours du traitement par aflibercept doit être surveillée au moyen d'une analyse par bandelette urinaire et d'une analyse du rapport protéine/créatinine (urinary protein creatinine ratio, UPCR). Il convient de pratiquer un prélèvement d'urine sur 24 heures chez les patients présentant un UPCR > 1. L'administration d'aflibercept doit être suspendue si le dosage de la protéinurie est ≥2 grammes/24 heures et reprise dès que la protéinurie est < 2 grammes/24 heures. En cas de récidive, il convient de suspendre l'administration jusqu'à ce que la protéinurie soit < 2 grammes/24 heures, puis de réduire la dose à 2 mg/kg. Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients développant un syndrome néphrotique ou une microangiopathie thrombotique.
Neutropénie et complications neutropéniques
Une incidence accrue de complications neutropéniques (neutropénie fébrile et infection neutropénique) a été rapportée chez les patients sous Zaltrap/FOLFIRI. La surveillance de l'hémogramme avec formule leucocytaire est recommandée lors de la visite initiale et avant l'instauration de chaque cycle d'aflibercept. L'administration de Zaltrap/FOLFIRI doit être ajournée jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles soit ≥1,5 x 109/l (voir section «Posologie/Mode d'emploi»). L'utilisation thérapeutique du G-CSF aux premiers signes d'une neutropénie de grade ≥3 et la prophylaxie secondaire peuvent être envisagées chez les patients susceptibles de présenter un risque accru de complications neutropéniques.
Diarrhée et déshydratation
L'incidence de diarrhées sévères a été supérieure chez les patients sous Zaltrap/FOLFIRI (voir «Effets indésirables»). Il convient de modifier les doses du régime FOLFIRI (voir «Posologie/Mode d'emploi»), administrer des médicaments antidiarrhéiques et pratiquer une réhydratation si nécessaire.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité sévères ont été rapportées chez les patients traités par Zaltrap/FOLFIRI. En cas de réaction d'hypersensibilité sévère (y compris bronchospasme, dyspnée, angioœdème et anaphylaxie), il convient d'interrompre le traitement par aflibercept et de prendre les mesures médicales adéquates. En cas de réaction d'hypersensibilité légère à modérée (y compris bouffées de chaleur, éruption cutanée, urticaire et prurit), le traitement par aflibercept doit être suspendu provisoirement jusqu'à ce que la réaction ait disparu. Il est possible d'instaurer un traitement par corticostéroïdes et/ou antihistaminiques selon les indications cliniques. Un traitement préventif par corticostéroïdes et/ou antihistaminiques peut être envisagé dans les cycles suivants, mais le retraitement par Zaltrap devrait être effectué avec précaution, car des réactions d'hypersensibilités récurrentes ont été observées chez certains patients malgré le traitement prophylactique.
Retard de cicatrisation
Le traitement par aflibercept est associé à un risque de retard de cicatrisation et peut altérer la guérison des plaies. Le traitement par aflibercept doit être suspendu au minimum pendant les 4 semaines précédant toute intervention chirurgicale programmée.
Après une intervention chirurgicale lourde, il est recommandé de laisser s'écouler un délai de 4 semaines minimum et d'attendre que la plaie opératoire soit complètement cicatrisée avant d'instaurer un traitement par aflibercept. En cas de chirurgie légère telle que la pose d'un accès veineux central, une biopsie ou une extraction dentaire, le traitement par aflibercept peut être instauré/repris dès que la plaie opératoire est complètement cicatrisée.
Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients présentant un retard de cicatrisation nécessitant une intervention médicale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Ostéonécrose des maxillaires (ONJ)
Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients atteints de cancer et traités par Zaltrap. Plusieurs d'entre eux, pour lesquels l'ostéonécrose de la mâchoire est un risque identifié, avaient reçu un traitement concomitant à base de bisphosphonates par voie intraveineuse. Ce risque doit donc particulièrement être pris en considération lorsque Zaltrap et les bisphosphonates intraveineux sont administrés de façon concomitante ou séquentielle.
Les interventions dentaires invasives constituent également un facteur de risque identifié d'ostéonécrose de la mâchoire. Un examen bucco-dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés avant d'instaurer un traitement par Zaltrap.
Chez les patients traités par Zaltrap et qui ont précédemment reçu ou qui reçoivent encore des bisphosphonates intraveineux, les interventions dentaires invasives doivent, si possible, être évitées (voir section «Effets indésirables»).
Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)
Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés chez les patients traités par aflibercept en monothérapie et en association avec d'autres chimiothérapies. Le SLPR peut se manifester par une altération de l'état mental, des crises épileptiques, des nausées, des vomissements, des céphalées ou des troubles visuels. Le diagnostic du SLPR est confirmé par un examen d'imagerie par résonance magnétique (IRM). Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients développant un SLPR.
Utilisation intra-vitréenne non recommandée
Zaltrap est une solution hyperosmotique, qui n'est pas formulée pour être compatible avec l'environnement intraoculaire. Zaltrap ne doit pas être administré par injection intra-vitréenne.
Anévrismes et dissections d'artères
L'utilisation d'inhibiteurs du VEGF chez les patients avec ou sans hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant d'initier le traitement par Zaltrap, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.

Interactions

Aucune étude n'a été menée concernant les interactions.
Interactions pharmacocinétiques
Les concentrations d'aflibercept libre et lié mesurées dans les études portant sur l'association étaient comparables à celles mesurées dans l'étude portant sur l'agent seul, ce qui suggère que ces associations (y compris oxaliplatine, cisplatine, 5-FU, irinotécan, docétaxel, pemetrexed, gemcitabine et erlotinib) n'ont aucun impact sur la pharmacocinétique d'aflibercept.
Sur la base des études d'association de phase I et par comparaison avec des données historiques ou publiées, l'aflibercept n'a aucun impact sur la pharmacocinétique des agents suivants: irinotécan, 5-FU, oxaliplatine, cisplatine, docétaxel, pemetrexed, gemcitabine et erlotinib.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d'aflibercept chez la femme enceinte. Des études menées sur des animaux ont montré une toxicité pour la reproduction, y compris des malformations fœtales externes, viscérales et squelettiques (voir «Données précliniques»). L'angiogenèse étant essentielle au développement fœtal, l'inhibition de l'angiogenèse suivant l'administration de Zaltrap peut entraîner des effets indésirables sur la grossesse. Pendant la grossesse, le traitement par aflibercept doit être utilisé seulement si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel encouru par le fœtus. Si ce médicament est utilisé pendant une grossesse ou si la patiente débute une grossesse alors qu'elle prend ce médicament, il convient d'informer la patiente du risque potentiel encouru par le fœtus. Le traitement par aflibercept est déconseillé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant aucune méthode de contraception. Les femmes en âge de procréer doivent être avisées d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Zaltrap et doivent être informées du danger potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et 3 mois après la dernière dose du traitement.
Allaitement
Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'impact de Zaltrap sur la production de lait, sa présence dans le lait maternel ou ses effets sur l'enfant allaité.
On ignore si l'aflibercept est excrété dans le lait humain. Il est impossible d'exclure tout risque potentiel pour les nouveau-nés/nourrissons. Il convient de décider s'il faut arrêter l'allaitement ou arrêter/suspendre le traitement par Zaltrap en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été menée concernant les effets d'aflibercept sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
Il convient de recommander aux patients présentant des symptômes affectant leur vision, leur concentration ou leur réactivité de ne pas conduire ni utiliser des machines.

Effets indésirables

La sécurité de Zaltrap en association avec FOLFIRI a été évaluée chez des patients préalablement traités, atteints de cancer colorectal métastasique (mCRC): 611 patients traités par Zaltrap à raison de 4 mg/kg toutes les deux semaines (un cycle) en comparaison à 605 patients traités par placebo/FOLFIRI dans une étude de phase III (VELOUR). Les patients ont reçu un nombre médian de 9 cycles de traitement par Zaltrap/FOLFIRI.
Les effets indésirables les plus fréquents (tous grades confondus, incidence ≥20%) qui ont été supérieurs d'au moins 2% avec le traitement Zaltrap/FOLFIRI en comparaison au traitement placebo/FOLFIRI ont été, par ordre décroissant de fréquence, les suivants: leucopénie, diarrhées, neutropénie, protéinurie, élévation du taux d'ASAT, stomatite, fatigue, thrombocytopénie, élévation du taux d'ALAT, hypertension, perte de poids, diminution de l'appétit, épistaxis, douleurs abdominales, dysphonie, élévation de la créatinine sérique et céphalées.
Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents (≥5 %) qui ont été supérieurs d'au moins 2% avec le traitement Zaltrap/FOLFIRI en comparaison au traitement placebo/FOLFIRI ont été, par ordre décroissant de fréquence, les suivantes: neutropénie (37%), diarrhées (19%), hypertension (19%), leucopénie (16%), stomatite (13%), fatigue (13%), infections (12,3%), protéinurie (8%) et asthénie (5%).
Une interruption globale du traitement due aux réactions indésirables (tous grades confondus) a été rapportée chez 26,8% des patients recevant le régime Zaltrap/FOLFIRI. Les effets indésirables les plus fréquents entraînant une interruption définitive chez ≥1% des patients traités par Zaltrap/FOLFIRI étaient les suivants: asthénie/fatigue, infections, diarrhées, déshydratation, hypertension, stomatite, événements thromboemboliques veineux, neutropénie et protéinurie.
La dose de Zaltrap a été modifiée (réductions et/ou omissions) chez 16,7% des patients. Des reports de cycle > 7 jours ont eu lieu pour 59,7% des patients traités par Zaltrap/FOLFIRI.
Des décès dus à des causes autres que la progression de la maladie survenant dans les 30 jours suivant l'administration de la dernière dose du traitement à l'étude ont été rapportés chez 16 des 611 patients (2,6%) traités par Zaltrap/FOLFIRI. Les causes de ces décès chez les patients recevant le régime Zaltrap/FOLFIRI étaient les suivantes: infection (y compris septicémie neutropénique) chez 4 patients, déshydratation chez 2 patients, hypovolémie chez 1 patient, encéphalopathie métabolique chez 1 patient, événements respiratoires (insuffisance respiratoire aiguë, pneumonie par aspiration et embolie pulmonaire) chez 3 patients, affections gastro-intestinales (ulcère gastroduodénal avec saignement, inflammation gastro-intestinale et occlusion du gros intestin) chez 3 patients, et décès d'origine inconnue chez 2 patients.
Dans l'étude pivot menée sur des patients atteints de mCRC, les événements indésirables et anomalies biologiques survenant chez au moins 20% des patients et qui étaient comparables entre les groupes (c'est-à-dire dont l'incidence n'était pas supérieure de plus de 2% pour le traitement Zaltrap/FOLFIRI) étaient les suivants: anémie, nausées, vomissements, constipation, alopécie, élévation de la phosphatase alcaline et hyperbilirubinémie.
Les effets indésirables et anomalies biologiques ayant une incidence supérieure d'au moins 2% (tous grades confondus) chez les patients traités par Zaltrap/FOLFIRI par rapport aux patients traités par placebo/FOLFIRI sont répertoriés par système organique et catégories de fréquence du MedDRA (MedDRA System Organ Classes, incluant ceux qui n'ont pas atteints ce seuil mais qui étaient cohérents avec ceux de la classe des anti-VEGF).
Les fréquences s'appliquent à tous les grades et sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥1/1'000 à < 1/100); rare (≥1/10'000 à < 1/1'000); très rare (< 1/10'000); fréquence non connue (estimation à partir des données disponibles impossible).
Infections et infestations
Très fréquent: infections (46,2%; G ≥3: 12,3%).
Fréquent: infections neutropéniques / sepsis (2,3%; G≥3: 1,5%); infection des voies urinaires (9,2 %, G ≥3: 0,8%); rhinopharyngite (4,6% G≥3: 0%).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent: leucopénie (78,3%; G ≥3: 15,6%), neutropénie (67,8%; G ≥3: 36,7%), thrombocytopénie (47,4%; G ≥3: 3,3%).
Fréquent: neutropénie fébrile (4,3%; G ≥3: 4,3%).
Affections du système immunitaire
Fréquent: réactions d'hypersensibilité (4,3%; G ≥3: 0,5%).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: diminution de l'appétit (31,9%; G ≥3: 3,4%).
Fréquent: déshydratation (9,0%; G ≥3: 4,3%).
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées (22,3%; G ≥3: 1,6%).
Affections cardiaques
Peu fréquent: insuffisance cardiaque.
Rare: diminution de la fraction d'éjection.
Affections vasculaires
Très fréquent: hypertension (41,2%; G ≥3: 19,1%), saignement (37,8%; G ≥3: 2,9%).
Fréquent: thromboembolie veineuse (9,3%; G ≥3: 7,9%), thromboembolie artérielle (2,6%; G ≥3: 1,8%).
Fréquence inconnue: anévrisme et dissections artérielles.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Très fréquent: épistaxis (27,7%; G ≥3: 0,2%), dysphonie (25,4%; G ≥3: 0,5%) dyspnée (11,8%; G ≥3: 0,8%).
Fréquent: douleurs oropharyngées (7,5%; G ≥3: 0,2%), rhinorrhée (6,2%; G ≥3: 0%).
Affections gastro-intestinaux
Très fréquent: diarrhée (69,2%; G ≥3: 19,3%), stomatite (50,1%; G ≥3: 12,8%), douleurs abdominales (26,8%; G ≥3: 4,4%), douleurs abdominales hautes (10,8%; G ≥3: 1,1%).
Fréquent: hémorroïdes (5,7%; G ≥3: 0%), hémorragie rectale (5,2%; G ≥3: 0,7%), proctalgie (5,2%; G ≥3: 0,3%), stomatite aphteuse (4,9%; G ≥3: 0,7%), douleurs dentaires (3,1%; G ≥3: 0%); fistule (1,1%; G ≥3: 0,3%).
Peu fréquent: perforation gastro-intestinale (0,5%; G ≥3: 0,5%).
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
Très fréquent: syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (11,0%; G ≥3: 2,8%).
Fréquent: hyperpigmentation cutanée (8,2%; G ≥3: 0%).
Peu fréquent: retard de la cicatrisation (0,5%; G ≥3: 0,3%).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Peu fréquent: ostéonécrose des maxillaires (ONJ).
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent: protéinurie (62%; G ≥3: 7,9%), élévation de la créatinine sérique (22,6%; G ≥3: 0%).
Peu fréquent: syndrome néphrotique (0,2%; G ≥3: 0,2%), microangiopathie thrombotique (0,2%; G ≥3: 0%).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: fatigue (47,8%; G ≥3: 12,6%), asthénie (18,3%; G ≥3: 5,1%).
Investigations
Très fréquent: élévation de l'ASAT (57,5%; G ≥3: 3,1%), élévation du taux d'ALAT (47,3%; G ≥3: 2,7%), perte de poids (31,9%; G ≥3: 2,6%).
Description de certains effets indésirables
Saignement
Les patients traités par Zaltrap présentent un risque accru de saignements, y compris d'événements hémorragiques sévères et parfois mortels. Dans l'étude pivot menée sur des patients atteints de mCRC, des épisodes de saignements/hémorragie (tous grades confondus) ont été rapportés chez 37,8% des patients recevant le régime Zaltrap/FOLFIRI, contre 19,0% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Le type de saignements le plus fréquemment rapporté était une épistaxis mineure (de grade 1-2) survenant chez 27,7% des patients traités par Zaltrap/FOLFIRI. Des cas de saignement de grade 3-4, y compris hémorragie gastro-intestinale, hématurie et saignement postopératoire, ont été rapportés chez 2,9% des patients recevant le régime Zaltrap/FOLFIRI, contre 1,7% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Dans d'autres études, des saignements intracrâniens et des saignements pulmonaires/hémoptysies sévères, y compris des événements mortels, sont survenus chez les patients recevant Zaltrap.
Perforation gastro-intestinale
Des cas de perforation gastro-intestinale, notamment de perforation gastro-intestinale fatale, ont été rapportés chez les patients traités par Zaltrap. Dans l'étude pivot menée sur des patients atteints de mCRC, des cas de perforation gastro-intestinale (tous grades confondus) ont été rapportés chez 3 des 611 patients (0,5%) recevant le régime Zaltrap/FOLFIRI, et 3 des 605 patients (0,5%) recevant le régime placebo/FOLFIRI. Des cas de perforation gastro-intestinale de grade 3-4 sont survenus chez les 3 patients (0,5%) traités par Zaltrap/FOLFIRI et chez 2 patients (0,3%) traités par placebo/FOLFIRI. Sur l'ensemble des trois études cliniques de phase III contrôlées contre placebo (populations atteintes de cancer colorectal, pancréatique ou pulmonaire), l'incidence de perforation gastro-intestinale a été de 0,8% pour les patients traités par Zaltrap et de 0,3% pour les patients traités par placebo. Des perforations gastro-intestinales de grade 3-4 sont survenues chez 0,8% des patients traités par Zaltrap et chez 0,2% des patients traités par placebo.
Formation de fistules
Des fistules touchant des sites gastro-intestinaux ou non se sont formées chez des patients traités par Zaltrap. Dans l'étude pivot menée chez des patients atteints de mCRC, des fistules (sites anaux, entérovésicaux, entérocutanés, colovaginaux, intestinaux) ont été observées chez 9 patients sur 611 (1,5%) traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI, et chez 3 patients sur 605 (0,5 %) traités par le régime placebo/FOLFIRI. Des fistules gastro-intestinales de grade 3 sont survenues chez 2 patients traités par Zaltrap (0,3 %) et chez 1 patient recevant le placebo (0,2 %).
Hypertension
Dans l'étude pivot menée chez des patients atteints de mCRC, une hypertension (tous grades confondus) a été rapportée chez 41,2% des patients traités par Zaltrap/FOLFIRI et 10,7% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Une aggravation du risque d'hypertension de grade 3-4 (incluant hypertension et un cas d'hypertension essentielle) a été observée chez les patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI. Une hypertension de grade 3 (nécessitant un ajustement du traitement antihypertenseur existant ou un traitement par plusieurs médicaments) a été mise en évidence chez 1,5% des patients traités par placebo/FOLFIRI et 19,1% des patients recevant le régime Zaltrap/FOLFIRI. Une hypertension de grade 4 (crise hypertensive) a été constatée chez 1 patient (0,2%) traité par le régime Zaltrap/FOLFIRI. Parmi les patients recevant le régime Zaltrap/FOLFIRI ayant développé une hypertension de grade 3-4, cet événement est survenu au cours des deux premiers cycles de traitement chez 54% d'entre eux.
Événements thromboemboliques artériels (ETEA)
Dans l'étude pivot menée chez des patients atteints de mCRC, des ETEA (comprenant accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, angor, thrombus intracardiaque, infarctus du myocarde, embolie artérielle et colite ischémique) ont été rapportés chez 2,6% des patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI et 1,5% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Des événements de grade 3-4 sont survenus chez 11 patients (1,8%) traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI et 3 patients (0,5%) recevant le régime placebo/FOLFIRI.
Événements thromboemboliques veineux (ETEV)
Les événements indésirables regroupés sous le terme d'événements thromboemboliques veineux comprennent la thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire. Dans l'étude pivot menée chez des patients atteints de mCRC, des ETEV de tous grades sont survenus chez 9,3% des patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI et chez 7,3% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Des ETEV de grade 3-4 sont survenus chez 7,9% des patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI et chez 6,3% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Une embolie pulmonaire a été observée chez 4,6% des patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI et 3,5% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI.
Protéinurie
Dans l'étude pivot menée chez des patients atteints de mCRC, une protéinurie (définie globalement à partir des données cliniques et biologiques) a été rapportée chez 62,2% des patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI contre 40,7% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Une protéinurie de grade 3-4 est survenue chez 7,9% des patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI contre 1,2% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Un syndrome néphrotique est survenu chez 2 patients (0,5%) traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI, et chez aucun patient recevant le régime placebo/FOLFIRI. Une microangiopathie thrombotique (MAT) a été diagnostiquée chez un patient présentant une protéinurie et une hypertension traité par le régime Zaltrap/FOLFIRI.
Neutropénie et complications neutropéniques
Dans l'étude pivot menée chez des patients atteints de mCRC, une neutropénie (tous grades confondus) a été observée chez 67,8% des patients traités par Zaltrap/FOLFIRI et 56,3% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Une neutropénie de grade 3-4 a été constatée chez 36,7% des patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI contre 29,5% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. La complication neutropénique de grade 3-4 la plus fréquemment notifiée a été la survenue d'une neutropénie fébrile chez 4,3% des patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI contre 1,7% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Une infection/septicémie neutropénique de grade 3-4 est survenue chez 1,5% des patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI et 1,2% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI.
Infections
La fréquence des infections a été supérieure chez les patients recevant le régime Zaltrap/FOLFIRI (46,2%, tous grades confondus; 12,3%, grade 3-4) par rapport aux patients recevant le régime placebo/FOLFIRI (32,7%, tous les grades; 6,9%, grade 3-4), notamment pour ce qui concerne les infections suivantes: infection urinaire, rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, pneumonie, infection au niveau du site du cathéter et infection dentaire.
Diarrhée et déshydratation
Dans l'étude pivot menée chez des patients atteints de mCRC, une diarrhée (tous grades confondus) a été observée chez 69,2% des patients traités par Zaltrap/FOLFIRI et 56,5% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Une déshydratation (tous grades confondus) a été mise en évidence chez 9,0% des patients traités par Zaltrap/FOLFIRI et 3,0% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Une diarrhée de grade 3-4 a été rapportée chez 19,3% des patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI contre 7,8% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Une déshydratation de grade 3-4 a été constatée chez 4,3% des patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI contre 1,3% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI.
Réactions d'hypersensibilité
Dans l'étude pivot menée chez des patients atteints de mCRC, des réactions d'hypersensibilité sévères ont été rapportées chez 0,3% des patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI et 0,5% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI.
Retard de cicatrisation
Le traitement par Zaltrap est associé à un risque de retard de la cicatrisation (déhiscence des plaies, fuite anastomotique). Dans l'étude pivot menée chez des patients atteints de mCRC, un retard de la cicatrisation a été observé chez 3 patients (0,5%) traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI et 5 patients (0,8%) recevant le régime placebo/FOLFIRI. Un retard de la cicatrisation de grade 3 a été rapporté chez 2 patients (0,3%) traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI, et chez aucun patient recevant le régime placebo/FOLFIRI.
Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)
Aucun cas de SLPR n'a été rapporté au cours de l'étude pivot de phase III menée chez des patients atteints de CRC métastatique. Un SLPR a été rapporté chez des patients traités par Zaltrap en monothérapie (0,5%) et en association avec d'autres chimiothérapies.
Population pédiatrique
La sécurité d'emploi chez les patients pédiatriques n'a pas été établie.
Sujets âgés
Les patients âgés (≥65 ans) peuvent être plus sensibles aux effets indésirables. L'incidence des cas de diarrhée, de vertiges, d'asthénie, de diminution de poids et de déshydratation a été supérieure d'au moins 5% chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes.
Insuffisance rénale
Un nombre limité de patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère à l'inclusion (N = 49) a été traité par Zaltrap. Chez ces patients, les événements non rénaux ont été généralement comparables chez les patients atteints d'insuffisance rénale et chez les patients sans insuffisance rénale, à l'exception d'une incidence plus élevée de plus de 10% en ce qui concerne la déshydratation (tous grades confondus).
Immunogénicité
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité avec Zaltrap.
17 patients traités par Zaltrap (1,6%) et 2 par placebo (0,2%) ont été testés positifs pour les titres d'anticorps neutralisants (ADA), 4 avec des titres >900.
Les anticorps neutralisants contre Zaltrap peuvent se lier à la partie de l'aflibercept qui reconnait VEGF et potentiellement interagir avec les mêmes domaines des récepteurs cellulaires. Jusqu'à ce jour, l'expérience clinique est insuffisante pour faire une évaluation du risque.
Les données sur l'immunogénicité sont fortement dépendantes de la sensibilité et de la spécificité du test. En outre, l'incidence de la positivité des anticorps observée dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, les médicaments concomitants et la pathologie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre Zaltrap avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres médicaments peut induire en erreur.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec Zaltrap.
Signes et symptômes
Aucune information sur la sécurité d'aflibercept administré à des posologies dépassant 7 mg/kg toutes les 2 semaines ou 9 mg/kg toutes les 3 semaines n'est disponible. Les événements indésirables les plus fréquemment observés à ce niveau posologique ont été similaires à ceux observés à la dose thérapeutique.
Traitement
Il n'existe aucun antidote spécifique permettant de traiter un surdosage à Zaltrap. Les cas de surdosage doivent être pris en charge par le traitement symptomatique approprié, en surveillant et en traitant notamment l'hypertension et la protéinurie. Le patient doit rester sous surveillance médicale étroite afin de contrôler la survenue éventuelle de tout effet indésirable.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01XX44
Mécanisme d'action
Le facteur de croissance endothélial vasculaire A et B (vascular endothelial growth factor A, B [VEGF-A, VEGF-B]), et le facteur de croissance placentaire (placental growth factor, PlGF) font partie de la famille des VEGF des facteurs angiogéniques qui peuvent agir comme de puissants facteurs mitogènes, chimiotactiques et de perméabilité vasculaire pour les cellules endothéliales. Le VEGF-A agit par l'intermédiaire de deux récepteurs à activité tyrosine kinase, VEGFR-1 et VEGFR-2, présents à la surface des cellules endothéliales. Le PlGF et le VEGF-B se lient exclusivement au VEGFR-1, qui est également présent à la surface des leucocytes. L'activation excessive de ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité vasculaire excessive. Le PlGF est également lié à une néovascularisation pathologique et au recrutement de cellules inflammatoires dans les tumeurs.
Aflibercept, également connu dans la littérature scientifique sous l'appellation VEGF TRAP, est une protéine de fusion recombinante composée de fragments se liant au VEGF provenant des domaines extracellulaires des récepteurs 1 et 2 du VEGF humain, fusionnés au fragment Fc de l'IgG1 humaine. L'aflibercept agit comme récepteur leurre soluble qui se lie au VEGF-A, avec une affinité supérieure à ses récepteurs natifs, ainsi qu'aux ligands apparentés PlGF et VEGF-B. En agissant comme ligand piège, l'aflibercept empêche la liaison des ligands endogènes à leurs récepteurs apparentés, et bloque ainsi la signalisation assurée par la médiation de ces récepteurs.
L'aflibercept bloque l'activation des récepteurs du VEGF et la prolifération des cellules endothéliales, inhibant ainsi la croissance de nouveaux vaisseaux alimentant les tumeurs en oxygène et en nutriments.
L'aflibercept se lie au VEGF-A humain (constante d'équilibre de dissociation KD de 0,5 pM pour le VEGF-A165 et de 0,36 pM pour le VEGF-A121), au PlGF humain (KD de 39 pM pour le PlGF-2), et au VEGF-B humain (KD de 1,92 pM) pour former un complexe inerte stable sans activité biologique détectable.
Pharmacodynamique
L'administration d'aflibercept à des souris porteuses de tumeurs provoquées par xénogreffe ou allogreffe a inhibé la croissance de différents types de cancer.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité de Zaltrap ont été évaluées au cours d'une étude randomisée, contrôlée par placebo et réalisée en double aveugle chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique, préalablement traités avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine précédé ou non de bévacizumab (étude VELOUR). Au total, 1'226 patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit Zaltrap (N = 612; 4 mg/kg sous forme de perfusion intraveineuse d'une heure le jour 1) soit un placebo (N = 614), en association avec le 5-fluoro-uracile plus irinotécan [FOLFIRI: irinotécan 180 mg/m2 sous forme de perfusion intraveineuse de 90 minutes et acide folinique (mélange racémique d-l) 400 mg/m² par perfusion intraveineuse de 2 heures simultanément le jour 1 à l'aide d'une tubulure en Y, suivis par le 5-FU 400 mg/m² par bolus intraveineux, puis le 5-FU 2'400 mg/m² par perfusion intraveineuse continue pendant 46 heures]. Les cycles de traitement des deux bras ont été répétés toutes les 2 semaines. Les patients ont été traités jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le critère d'efficacité principal a été la survie globale. L'assignation des traitements a été stratifiée en fonction de l'indice de performance ECOG (0 ou 1 ou 2) et d'un traitement antérieur par le bévacizumab (oui ou non).
Les caractéristiques démographiques étaient bien équilibrées entre les bras de traitement (âge, race, indice de performance ECOG et administration antérieure de bévacizumab). Chez les 1'226 patients randomisés dans l'étude, l'âge médian était de 61 ans, 58,6% étaient des hommes et 97,8% présentaient un indice de performance (IP) ECOG initial de 0 ou 1. En outre, parmi les 1'226 patients randomisés, respectivement 89,4% et 90,2% des patients traités par les régimes placebo/FOLFIRI et Zaltrap/FOLFIRI ont reçu préalablement une chimiothérapie d'association à base d'oxaliplatine dans le cadre d'une maladie métastatique ou avancée. Environ 10 % des patients (respectivement 10,4% et 9,8% des patients traités par les régimes placebo/FOLFIRI et Zaltrap/FOLFIRI) ont reçu une chimiothérapie adjuvante antérieure à base d'oxaliplatine et ont montré une progression après un délai inférieur ou égal à 6 mois après la réalisation de la chimiothérapie adjuvante. Les régimes à base d'oxaliplatine ont été administrés en association avec le bévacizumab chez 373 patients (30,4%).
Les résultats d'efficacité globaux pour le régime Zaltrap/FOLFIRI par rapport au régime placebo/FOLFIRI sont récapitulés dans le tableau ci-dessous:
Principaux critères d'efficacité - Population en ITT

Un effet du traitement numériquement inférieur sur la survie globale avec le schéma thérapeutique Zaltrap/FOLFIRI a été rapporté chez les patients ayant déjà reçu bévacizumab [HR (IC à 95%): 0,862; (0,676 à 1,1)], en comparaison aux patients n'ayant pas reçu antérieurement bévacizumab [HR (IC à 95%): 0,788 (0,671 à 0,925)], sans que cette différence entre les deux sous-groupes soit statistiquement significative. Le HR (IC à 95%) de la survie globale a été de 0,768 (0,637 à 0,925) pour l'indice de performance ECOG 0 et de 0,869 (0,712 à 1,052) pour l'indice de performance ECOG 1.
Les patients avec hypertension préexistante avaient un effet de traitement supérieur sur la survie globale avec le schéma thérapeutique Zaltrap/FOLFIRI: 15,5 vs. 12,7 mois [HR 0,714 (IC à 95%) 0,572, 0,884)] en comparaison avec des patients sans hypertension préexistante: 12,8 vs. 11,7 mois [HR(IC à 95%): 0,883 (0,74 à 1,054)], sans que cette différence entre les deux sous-groupes soit statistiquement significative.
Des analyses de biomarqueurs exploratoires ont été effectuées, y compris des analyses du statut de mutation RAS chez 482 patients sur 1'226 (n = 240 aflibercept, 242 placebo). Chez les patients atteints de tumeurs de type RAS sauvage, le HR (IC à 95%) pour la survie globale (OS) était de 0,7 (0,5-1,0) avec une survie globale médiane de 16,0 mois pour les patients traités par aflibercept et de 11,7 mois pour les patients traités par placebo.
Les données correspondantes chez les patients atteints de tumeur de type RAS muté ont montré un HR pour OS de 0,9 (0,7-1,2) avec une survie globale médiane de 12,6 et 11,2 mois pour aflibercept et placebo, respectivement. Ces données sont exploratoires et le test d'interaction statistique était non significatif (manque de preuves de l'hétérogénéité dans l'effet du traitement entre les sous-groupes RAS de type sauvage et RAS muté).

Pharmacocinétique

Absorption
Au schéma posologique recommandé de 4 mg/kg toutes les deux semaines, la concentration d'aflibercept libre a été proche des niveaux atteints à l'état l'équilibre lors du second cycle, sans pratiquement aucune accumulation (rapport d'accumulation de 1,2 à l'état d'équilibre par rapport à la première administration).
Distribution
Le volume de distribution d'aflibercept libre à l'état d'équilibre est de 8 litres.
Métabolisme
Aucune étude sur le métabolisme n'a été menée sur l'aflibercept dans la mesure où il s'agit d'une protéine. L'aflibercept doit être dégradé en petits peptides et en acides aminés individuels.
Élimination
L'aflibercept libre est principalement éliminé par liaison au VEGF endogène pour former un complexe inerte stable. Comme les autres protéines de grande taille, l'aflibercept libre et lié doit être éliminé, plus lentement, par d'autres mécanismes biologiques, par exemple le catabolisme protéolytique. L'aflibercept lié au VEGF est éliminé sans augmentation appréciable de la dissociation réversible et sans formation de complexes immuns de taille plus importante.
À des posologies supérieures à 2 mg/kg, la clairance d'aflibercept libre a été de 1,0 l/jour, avec une demi-vie terminale de 6 jours.
L'élimination rénale d'aflibercept devrait être minimale.
Linéarité/non-linéarité
Conformément à l'élimination du médicament assuré par la cible, l'aflibercept libre montre une clairance non linéaire à une posologie inférieure à 2 mg/kg, vraisemblablement à cause de la forte affinité de liaison d'aflibercept au VEGF endogène. Une clairance linéaire est observée pour des posologies comprises entre 2 et 9 mg/kg, probablement à cause de mécanismes biologiques d'élimination non saturables, par exemple le catabolisme protéique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Le poids a eu un effet sur la clairance et le volume de distribution d'aflibercept libre, c'est-à-dire une augmentation de 29% de l'exposition à l'aflibercept chez les patients pesant ≥100 kg.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude formelle n'a été menée sur Zaltrap chez des patients atteints d'insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude formelle n'a été menée sur Zaltrap chez des patients atteints d'insuffisance rénale.

Données précliniques

L'administration hebdomadaire ou toutes les deux semaines d'aflibercept par voie intraveineuse à des macaques cynomolgus (sexuellement matures) pendant une durée maximale de 6 mois a entraîné des changements au niveau du squelette (effets sur le cartilage de croissance ainsi que sur le squelette axial et appendiculaire), des cavités nasales, des reins, des ovaires et des glandes surrénales. La plupart des observations liées à l'aflibercept ont été effectuées à partir de la dose la plus faible testée, correspondant aux expositions plasmatiques proches de celles constatées chez les patients à la dose thérapeutique. Dans une autre étude sur des macaques cynomolgus sexuellement immatures (traités par voie intraveineuse pendant 3 mois), des effets similaires ont été observés à des expositions inférieures à celles constatées chez les patients à la dose thérapeutique. Chez les singes sexuellement matures et immatures, la plupart des effets induits par l'aflibercept ont été réversibles après une période de 5 mois sans médicament, à l'exception des observations effectuées sur le squelette et les cavités nasales. La plupart des observations semblent liées à l'activité pharmacologique d'aflibercept.
L'administration d'aflibercept a entraîné un retard de la cicatrisation des plaies chez le lapin. Dans des modèles de plaies cutanées excisionnelles et incisionnelles d'épaisseur complète, l'administration d'aflibercept a réduit la réaction fibreuse, la néovascularisation, l'hyperplasie et la réépithélialisation épidermique ainsi que la résistance à la traction. L'aflibercept n'a pas exacerbé la formation de thrombus veineux et artériels chez le lapin. L'aflibercept a augmenté la pression artérielle chez des rongeurs normotendus.
Mutagénicité
Aucune étude n'a été menée pour évaluer le pouvoir mutagène d'aflibercept.
Carcinogénicité
Aucune étude n'a été menée pour évaluer le pouvoir cancérigène d'aflibercept.
Toxicité sur la reproduction
L'aflibercept a montré un pouvoir embryotoxique et tératogène lorsqu'il a été administré par voie intraveineuse à des lapines gestantes tous les 3 jours pendant la période d'organogenèse (jours de gestation 6 à 18) à des posologies approximativement 1 à 15 fois la dose humaine de 4 mg/kg toutes les 2 semaines. Les effets observés ont été les suivants: diminution du poids corporel maternel, augmentation du nombre de résorptions fœtales et augmentation de l'incidence des malformations externes, viscérales et squelettiques chez les fœtus.
Altération de la fécondité
Aucune étude spécifique sur l'aflibercept n'a été menée chez l'animal pour évaluer l'effet sur la fécondité.
Cependant, les résultats d'une étude de toxicité à doses répétées suggèrent que l'aflibercept pourrait altérer la fonction de reproduction et la fécondité.
Chez des macaques cynomolgus femelles sexuellement matures traitées par voie intraveineuse pendant 6 mois, une inhibition de la fonction ovarienne et du développement folliculaire a été mise en évidence par une diminution du poids des ovaires, une diminution de la quantité de tissu lutéal, une diminution du nombre de follicules en maturation, une atrophie de l'endomètre et du myomètre utérin, une atrophie vaginale, la suppression des pics de progestérone et une perte du cycle menstruel normal à partir d'une posologie de 3 mg/kg/dose.
Chez des macaques cynomolgus mâles sexuellement matures traités par voie intraveineuse pendant 6 mois, une diminution de la mobilité des spermatozoïdes et une augmentation de l'incidence des anomalies morphologiques des spermatozoïdes ont été observées à partir d'une posologie de 3 mg/kg/dose. Les effets induits par l'aflibercept intraveineux chez les macaques sur la fonction reproductive et la fécondité sont survenus à des expositions proches de celles observées chez des patients traités par la dose thérapeutique recommandée. Ces effets ont été entièrement réversibles dans un délai de 8 à 18 semaines après la dernière injection.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, hormis ceux mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» figurant sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
Après dilution dans la poche de perfusion
La stabilité physico-chimique pendant l'utilisation a été démontrée pendant une période de 24 heures entre 2 et 8°C et pendant 8 heures à 25°C.
D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant l'administration relèvent de la responsabilité de l'utilisateur, et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver le flacon perforable au réfrigérateur (2-8°C) et dans son emballage original afin de le protéger de la lumière. Tenir le médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Zaltrap est une solution stérile, sans conservateur et non pyrogène. La solution pour perfusion doit donc être préparée par un professionnel de santé en utilisant des procédures de manipulation sûres et une technique aseptique.
Comme pour tout autre médicament, des précautions doivent être prises lors de la manipulation de Zaltrap, en prenant en compte l'utilisation de dispositifs d'isolement, d'équipements de protection individuelle (par exemple, gants) et de procédures de préparation.
Préparation de la solution pour perfusion
·Inspecter visuellement le flacon de Zaltrap avant utilisation. La solution concentrée doit être limpide et exempte de particules.
·En fonction de la dose devant être administrée au patient, prélever le volume nécessaire de concentré de Zaltrap dans le flacon. Plusieurs flacons peuvent être nécessaires pour la préparation de la solution pour perfusion.
·Diluer la quantité de médicament dans le volume d'administration nécessaire avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou une solution de glucose à 5% pour perfusion. La concentration finale de la solution pour perfusion intraveineuse de Zaltrap doit être comprise entre 0,6 et 8 mg/ml d'aflibercept.
·Les poches pour perfusion utilisées doivent être constituées de PVC avec DEHP ou d'une polyoléfine (sans DEHP et sans PVC).
·Zaltrap est conditionné en flacon perforable à usage unique. Ne pas repercer le flacon après la ponction initiale. Tout concentré non utilisé doit être jeté.
Comme tous les médicaments parentéraux, la solution diluée de Zaltrap doit être inspectée visuellement afin de déceler la présence éventuelle de particules ou d'un changement de couleur avant administration.
Les solutions diluées de Zaltrap doivent être administrées en utilisant des ensembles de perfusion contenant un filtre de polyether sulfoné de 0,2 micron constitués de l'un des matériaux suivants:
·chlorure de polyvinyle (PVC) contenant du bis (2-éthylhexyl) phthalate (DEHP)
·PVC sans DEHP contenant du trioctyl-trimellitate (TOTM)
·polypropylène
·PVC recouvert de polyéthylène
·polyuréthane
Les filtres constitués de fluorure de polyvinylidène (PVDF) ou de nylon ne doivent pas être utilisés.
Tout médicament non utilisé ou matériel résiduel doit être éliminé conformément aux réglementations locales.

Numéro d’autorisation

62676 (Swissmedic)

Présentation

Flacon perforable à 100 mg / 4 ml: 1
Flacon perforable à 200 mg / 8 ml: 1 [A]

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE

Mise à jour de l’information

Octobre 2023