Composition

Principes actifs
Linaclotidum.
Excipients
Contenu des capsules: Cellulosum microcristallinum, Hypromellosum, Calcii chloridum dihydricum, Leucinum.
Enveloppe des capsules: Gelatina, Macrogolum 3350, Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxidum rubrum (E172), Ferrum oxidum flavum (E172).
Encre d'impression: Lacca, Propylenglycolum, Ammoniae solutio concentrata, Kalii hydroxidum, Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxidum nigrum (E172).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique du syndrome de l'intestin irritable modéré à sévère associé à une constipation (SII-C) chez l'adulte.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes
La dose recommandée est de 1 capsule à 290 µg de linaclotide une fois par jour. La capsule devrait être prise au moins 30 minutes avant un repas.
Les médecins devraient régulièrement réévaluer la nécessité de poursuivre le traitement. L'efficacité du linaclotide a été démontrée au cours d'études en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée allant jusqu'à 6 mois. Si les patients n'ont pas présenté d'amélioration de leurs symptômes après 4 semaines de traitement, ils doivent être examinés de nouveau, et le bénéfice et les risques de poursuivre le traitement doivent être réévalués.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Bien qu'aucun ajustement de la posologie ne soit requis chez les patients âgés, le traitement doit être étroitement surveillé et régulièrement réévalué (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
Aucune donnée sur la sécurité d'emploi et l'efficacité du linaclotide chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'est disponible. Constella ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent (voir «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Hypersensibilité au linaclotide ou à l'un des excipients.
Patients présentant une obstruction gastro-intestinale mécanique connue ou suspectée.

Mises en garde et précautions

Constella ne peut être administré qu'après exclusion de maladies organiques comme cause et établissement d'un diagnostic de SII-C modéré à sévère (voir «Pharmacodynamique»).
Les patients doivent être avertis de la possibilité de survenue de diarrhée et de saignements gastro-intestinaux inférieurs au cours du traitement. Il doit leur être recommandé d'informer leur médecin si une diarrhée sévère ou prolongée où des saignements gastro-intestinaux inférieurs surviennent au cours du traitement par le linaclotide (voir «Effets indésirables»).
En cas de diarrhée prolongée (p.ex. plus de 1 semaine) ou sévère, une interruption temporaire du linaclotide jusqu'à la résolution de l'épisode diarrhéique devrait être envisagée et un avis médical doit être sollicité. La prudence est particulièrement de mise chez les patients sujets à un déséquilibre électrolytique ou hydrique et chez les patients qui supportent mal ces troubles (p.ex. patients âgés, présence d'une maladie cardiovasculaire, d'un diabète, d'une hypertension artérielle). Dans ce cas, un contrôle des électrolytes et, le cas échéant, un bilan acido-basique, doivent être envisagés.
Suite à l'utilisation du linaclotide, des cas de perforation intestinale ont été rapportés chez des patients présentant des pathologies pouvant être associées à une faiblesse localisée ou diffuse de la paroi intestinale. En cas de douleurs abdominales sévères, persistantes ou s'aggravant, les patients doivent immédiatement consulter un médecin; la prise de linaclotide doit être interrompue si ces symptômes apparaissent.
Le linaclotide n'a pas été étudié chez les patients présentant une maladie inflammatoire chronique de l'intestin, telle que la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse. Par conséquent, l'utilisation de Constella n'est pas recommandée chez ces patients.
Patients âgés
Les données chez les patients âgés sont limitées (voir «Efficacité clinique»). Ces données montrent que, chez les patients de ≥65 ans, les diarrhées sont plus fréquentes que chez les patients plus jeunes (voir «Effets indésirables»). En raison du risque accru de diarrhée et des troubles hydro-électrolytiques qui y sont associés, une prudence particulière est de mise chez ces patients et le rapport bénéfice/risque du traitement doit être régulièrement réévalué.
Enfants et adolescents
Constella ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent âgés de moins de 18 ans car il n'a pas été étudié dans cette population. Comme on sait que le récepteur GC-C est surexprimé chez les très jeunes individus, les enfants de moins de 2 ans pourraient être particulièrement sensibles aux effets du linaclotide.

Interactions

Aucune étude in vivo sur les interactions médicamenteuses n'a été réalisée.
Le linaclotide est à peine détectable dans le plasma après administration des doses cliniques recommandées. Des études in vitro ont en outre montré que le linaclotide n'était ni un substrat ni un inhibiteur/inducteur du système enzymatique du cytochrome P450, et qu'il n'interagissait pas avec toute une série de transporteurs usuels d'efflux et d'influx (voir «Pharmacocinétique»).
Une étude clinique portant sur l'interaction avec l'alimentation chez des sujets sains a montré que le linaclotide n'était pas détectable dans le plasma, que ce soit à jeun ou après un repas. La prise de Constella après un repas entraîne la survenue de selles plus fréquentes et plus molles ainsi qu'un plus grand nombre d'effets indésirables gastro-intestinaux que lorsqu'il est pris à jeun (voir «Efficacité clinique»). La capsule doit être prise 30 minutes avant un repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Un traitement concomitant par des inhibiteurs de la pompe à protons, des laxatifs ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peut augmenter le risque de diarrhée.
En cas de diarrhée sévère ou prolongée, l'absorption d'autres médicaments pris par voie orale peut être affectée. La prudence est de mise en cas d'association avec des médicaments qui sont pris par voie orale et ayant un faible index thérapeutique (tels que, p. ex., la lévothyroxine) car leur absorption gastro-intestinale, et par là leur efficacité, peut être diminuée. L'efficacité des contraceptifs oraux peut être diminuée et l'utilisation d'une méthode contraceptive supplémentaire est recommandée pour prévenir un éventuel échec de la contraception orale.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Les données sur l'utilisation de linaclotide pendant la grossesse sont très limitées. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter son utilisation pendant la grossesse.
Allaitement
Constella est à peine absorbé après une utilisation orale. Ni le linaclotide ni son métabolite actif n'ont été détectés dans le lait de sept femmes allaitantes qui prenaient déjà du linaclotide à des fins thérapeutiques. Par conséquent, il est considéré que l'allaitement n'entraîne pas d'exposition de l'enfant au linaclotide et que Constella peut être utilisé pendant l'allaitement. Les effets du linaclotide ou de son métabolite sur la production de lait chez les femmes qui allaitent n'ont pas été étudiés.
Fertilité
Les études chez l'animal indiquent qu'il n'y a aucun effet sur la fécondité chez le mâle et chez la femelle.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Constella n'a aucune influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le linaclotide a été administré par voie orale à 1'166 patients atteints de SII-C au cours d'études cliniques contrôlées. Parmi ces patients, 892 d'entre eux ont reçu du linaclotide à la dose recommandée de 290 µg par jour. L'exposition totale au cours du plan de développement clinique a dépassé 1'500 années/patients. L'effet indésirable associé au traitement par Constella le plus fréquemment rapporté a été la diarrhée qui, le plus souvent, était d'intensité légère à modérée. Celle-ci est survenue chez env. 20% des patients. Dans des cas rares et plus sévères, la diarrhée peut entraîner une déshydratation, une hypokaliémie, une diminution des bicarbonates sanguins, des vertiges et une hypotension orthostatique.
Les autres effets indésirables fréquents (>1%) ont été des douleurs abdominales, une distension abdominale et des flatulences.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre d'études cliniques contrôlées, à la dose recommandée de 290 µg une fois par jour.
Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1'000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1'000), très rare (<1/10'000) et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Fréquents: gastroentérite virale
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: hypokaliémie, déshydratation, baisse de l'appétit
Affections du système nerveux
Fréquents: sensation de vertige
Affections vasculaires
Occasionnels: hypotension orthostatique
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée
Fréquents: douleurs abdominales, distension abdominale, flatulences
Occasionnels: incontinence fécale, besoin impérieux de déféquer, hémorragie gastro-intestinale inférieure, notamment hémorragie hémorroïdaire et rectale, nausées, vomissements
Rare: perforation gastro-intestinale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: l'urticaire
Fréquence indéterminée: éruption cutanée
Investigations
Rares: diminution des bicarbonates sanguins
Description de certains effets indésirables particuliers
La diarrhée est l'effet indésirable le plus fréquent sous Constella et elle est liée à l'action pharmacologique du principe actif. Lors des études cliniques, env. 20% des patients traités par Constella ont présenté une diarrhée, contre 3% sous placebo.
La majorité des cas de diarrhée observés étaient d'intensité légère (43%) à modérée (47%). Une diarrhée sévère est survenue chez 2% des patients traités. La moitié environ des épisodes diarrhéiques a débuté pendant la première semaine de traitement. Chez environ un tiers des patients, la diarrhée a disparu en 7 jours. Cependant, 80 patients (50%) ont eu une diarrhée d'une durée de plus de 28 jours (ce qui représente 9,9% de la totalité des patients traités par le linaclotide).
Lors des études cliniques, 5% des patients ont interrompu le traitement pour diarrhée. Chez ces patients, la diarrhée s'est résolue quelques jours après l'interruption du traitement.
Par rapport à la population SII-C totale incluse dans les études cliniques, la diarrhée était plus fréquente chez les patients âgés (>65 ans), les patients hypertendus et les patients diabétiques, ainsi que chez les patients prenant en même temps des inhibiteurs de la pompe à protons.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage peut entraîner des symptômes résultant d'une exagération des effets pharmacodynamiques connus du médicament, essentiellement la diarrhée. Dans une étude menée chez des volontaires en bonne santé recevant une dose unique de 2'897 μg (soit jusqu'à 10 fois la dose thérapeutique recommandée), le profil de sécurité du linaclotide chez ces sujets était en adéquation avec celui de la population globale, la diarrhée étant l'effet indésirable le plus fréquemment signalé.
En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et des mesures d'accompagnement doivent être instaurées si nécessaire.

Propriétés/Effets

Code ATC
A06AX04
Mécanisme d'action
Le linaclotide est un agoniste du récepteur de la guanylate cyclase de type C (GC-C) avec une activité analgésique au niveau viscéral et une activité sécrétoire.
Le linaclotide est un peptide synthétique de 14 acides aminés structurellement lié à la famille du peptide endogène guanyline. Le linaclotide de même que son métabolite actif se lient tous deux au récepteur GC-C, à la surface luminale de l'épithélium intestinal. Par son action sur le GC-C, le linaclotide a entraîné une réduction de la douleur viscérale et une accélération du transit gastro-intestinal dans les modèles animaux. De même, il a été montré qu'il entraînait une accélération du transit colique chez l'être humain. L'activation de la protéine GC-C induit une augmentation des concentrations tant extracellulaire qu'intracellulaire de guanosine monophosphate cyclique (GMPc).
Il est admis que la GMPc extracellulaire inhibe l'activité des fibres nociceptives, entraînant une réduction de la douleur viscérale dans les modèles animaux. La GMPc intracellulaire stimule la sécrétion de chlorure et de bicarbonates dans la lumière intestinale, via l'activation du CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), qui entraîne un accroissement du liquide intestinal et une accélération du transit colique.
Pharmacodynamique
Dans une étude en cross-over d'interaction avec l'alimentation, 18 sujets en bonne santé ont reçu 290 µg de Constella pendant 7 jours, à jeun ou après avoir mangé. Par rapport à la prise du médicament à jeun, la prise de Constella immédiatement après un petit-déjeuner riche en lipides a provoqué des selles plus fréquentes et plus molles ainsi qu'un plus grand nombre d'effets indésirables gastro-intestinaux.
Efficacité clinique
L'efficacité du linaclotide a été démontrée dans deux études cliniques de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, chez des patients atteints de SII-C. Dans la première de ces études cliniques (étude 1), 802 patients ont été traités par 290 µg de Constella ou un placebo, une fois par jour pendant 26 semaines. Dans la seconde étude clinique (étude 2), 800 patients ont été traités pendant 12 semaines par 290 µg de Constella ou un placebo, puis à nouveau randomisés pour une période supplémentaire de 4 semaines. Pendant les 2 semaines de la période d'inclusion précédant le début du traitement, les patients présentaient un score moyen de douleurs abdominales de 5,6 (sur une échelle de 0 à 10), un score moyen de ballonnement de 6,6 (sur une échelle de 0 à 10), et une moyenne de 1,8 selles spontanées par semaine et, en moyenne, il n'y avait pas de douleurs abdominales pendant 2,2% de jours lors de cette période.
Les caractéristiques de la population de patients inclus dans les essais cliniques de phase III étaient les suivantes: âge moyen de 43,9 ans [compris entre 18 et 87 ans, avec 5,3% de patients âgés de 65 ans ou plus], 90,1% de femmes. Tous les patients répondaient aux critères de Rome II pour le SII-C et devaient présenter un score de douleurs abdominales ≥3 sur une échelle d'évaluation numérique de 0 à 10 points (des critères qui correspondent à une population atteinte de SII modéré à sévère), <3 selles spontanées complètes et ≤5 selles spontanées par semaine pendant la période initiale de 2 semaines.
Les critères d'évaluation combinés principaux des deux études cliniques étaient d'une part le taux de réponse à 12 semaines pour le degré de soulagement des symptômes du SII et, d'autre part, le taux de répondeurs à 12 semaines pour le soulagement des douleurs/gênes abdominales. Un répondeur pour le soulagement des symptômes du SII était défini comme un patient considérablement ou totalement soulagé pendant au moins 50% de la durée du traitement (score ≤2 sur une échelle allant de 0 à 6). Un répondeur pour les douleurs/gênes abdominales était un patient qui présentait une amélioration de 30% ou plus pendant au moins 50% de la durée du traitement.
En ce qui concerne le traitement après 12 semaines, l'étude 1 a montré que 39% des patients traités par linaclotide étaient répondeurs pour le soulagement des symptômes du SII, contre 17% de ceux sous placebo (p<0,0001), et 54% des patients traités par linaclotide étaient répondeurs pour le soulagement des douleurs/gênes abdominales contre 39% de ceux sous placebo (p<0,0001).
L'étude 2 a montré que 37% des patients traités par linaclotide étaient répondeurs pour le soulagement des symptômes du SII contre 19% de ceux sous placebo (p<0,0001), et 55% des patients traités par linaclotide étaient répondeurs pour le soulagement des douleurs/gênes abdominales contre 42% de ceux sous placebo (p=0,0002).
En ce qui concerne le traitement après 26 semaines, l'étude 1 a montré que 37% resp. 54% des patients traités par linaclotide contre 17% et 36% de ceux sous placebo étaient répondeurs pour le soulagement des symptômes du SII (p<0,0001) resp. pour le soulagement des douleurs/gênes abdominales (p<0,0001).
Dans les deux études, les premières améliorations ont été observées dès la première semaine et se sont maintenues pendant toute la durée du traitement (figures 1 et 2). Il a pu être montré que le linaclotide n'induisait pas d'effet rebond quand le traitement a été interrompu après 3 mois de traitement continu.

D'autres signes et symptômes du SII-C s'étaient améliorés chez les patients traités par linaclotide par rapport à ceux ayant reçu un placebo (p<0,0001), comme le montre le tableau suivant. Ces effets ont été obtenus dès la première semaine et se sont maintenus pendant toute la durée du traitement.
Effet de Constella sur les symptômes du SII-C pendant les 12 premières semaines de traitement dans les études regroupées d'efficacité de phase III (études 1 et 2)

* p <0,0001, linaclotide versus placebo. LS: Least Square = moindres carrés
SSC: selles spontanées complètes, avec sensation de vidange intestinale complète
BSFS: Bristol Stool Form Scale

Pharmacocinétique

Absorption
Le linaclotide n'est pratiquement pas détectable dans le plasma après l'administration de doses thérapeutiques par voie orale, et, par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques standard ne peuvent pas être calculés.
Après la prise de doses uniques de linaclotide allant jusqu'à 966 µg et des doses répétées allant jusqu'à 290 µg, il n'a pas été possible de détecter du linaclotide ou son métabolite actif (la des-tyrosine) dans le plasma. Lorsque 2'897 µg ont été administrés au 8e jour, à la suite d'un cycle de traitement de 7 jours par 290 µg/jour, le linaclotide était détectable chez seulement 2 des 18 sujets à des concentrations à peine supérieures à la limite inférieure de quantification de 0,2 ng/ml (concentrations variant de 0,212 à 0,735 ng/ml). Dans les deux études pivots de phase III au cours desquelles les patients ont reçu 290 µg de linaclotide une fois par jour, le linaclotide a été détecté chez seulement 2 patients sur 162, environ 2 heures après la prise initiale de linaclotide (les concentrations étaient comprises entre 0,241 ng/ml et 0,239 ng/ml), et n'a été détecté chez aucun des 162 patients après 4 semaines de traitement. Le métabolite actif n'a été détecté chez aucun des 162 patients, à aucun moment.
Distribution
Étant donné que le linaclotide n'est que rarement détectable dans le plasma après l'administration de doses thérapeutiques, des études de distribution n'ont pas été menées. On peut admettre que la distribution du linaclotide est négligeable voire non systémique.
Métabolisme
Le linaclotide est métabolisé localement dans le tractus gastro-intestinal en son métabolite actif primaire, la des-tyrosine. Dans le tractus gastro-intestinal, le linaclotide, de même que son métabolite actif la des-tyrosine, sont réduits et, après protéolyse enzymatique, transformés en des peptides plus petits et en acides aminés naturels.
L'activité inhibitrice potentielle du linaclotide et de son métabolite actif primaire MM-419447 sur les transporteurs d'efflux humains BCRP, MRP2, MRP3 et MRP4 et sur les transporteurs d'influx humains OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, PEPT1 et OCTN1 a été étudiée in vitro.
Les résultats de cette étude ont montré qu'à des concentrations cliniquement pertinentes, aucun des peptides n'est un inhibiteur courant des transporteurs d'efflux ou d'influx étudiés.
Par ailleurs, des études in vitro ont évalué l'éventuel effet du linaclotide et de ses métabolites sur l'inhibition des enzymes intestinales fréquentes (CYP2C9 et CYP3A4) et des enzymes hépatiques fréquentes (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4) ou sur l'induction des enzymes hépatiques (CYP1A2, 2B6, et 3A4/5). Les résultats de ces études ont montré que le linaclotide et son métabolite des-tyrosine n'étaient ni des inhibiteurs, ni des inducteurs du système enzymatique du cytochrome P450.
Élimination
Après l'administration d'une dose orale unique de 2'897 µg de linaclotide au 8e jour, faisant suite à un cycle de traitement de 7 jours à raison de 290 µg/jour chez 18 volontaires en bonne santé, environ 3 à 5% de la dose ont été retrouvés dans les fèces, quasiment entièrement sous la forme du métabolite actif des-tyrosine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge et sexe
Aucune étude clinique visant à déterminer l'impact de l'âge et du sexe sur la pharmacocinétique clinique du linaclotide n'a été menée. Il n'y a pas lieu de s'attendre à ce que l'âge et le sexe aient une influence sur la pharmacocinétique susceptible de rendre nécessaire un ajustement de la posologie.
Troubles de la fonction hépatique
Constella n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Le linaclotide n'est pratiquement pas absorbé et est métabolisé à l'intérieur du tractus gastro-intestinal. C'est la raison pour laquelle il n'y a pas lieu de s'attendre à ce qu'une insuffisance hépatique affecte le métabolisme ou la clairance du linaclotide ou de ses métabolites.
Troubles de la fonction rénale
Constella n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le linaclotide n'est pratiquement pas absorbé et est métabolisé à l'intérieur du tractus gastro-intestinal. C'est la raison pour laquelle il n'y a pas lieu de s'attendre à ce qu'une insuffisance rénale affecte la clairance de la molécule mère ou de ses métabolites.

Données précliniques

Les données précliniques provenant des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en cas d'administration répétée, de génotoxicité, de cancérogenèse et de toxicité de la reproduction et du développement n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'homme.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
Après ouverture du flacon, les capsules doivent être utilisées dans un délai de 18 semaines.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver le flacon bien fermé à l'abri de l'humidité.
Conserver le médicament hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Le flacon contient une ou plusieurs cartouches dessicantes scellées contenant du gel de silice afin de conserver les capsules sèches. Conservez les cartouches dans le flacon. Ne pas utiliser Constella si le flacon est visiblement endommagé ou si l'aspect des gélules a changé.

Numéro d’autorisation

62684 (Swissmedic)

Présentation

Emballage d'un flacon contenant 28 capsules [B]
Emballage d'un flacon contenant 90 capsules [B]

Titulaire de l’autorisation

AbbVie AG, 6330 Cham

Mise à jour de l’information

Février 2022