Composition

Principes actifs
Ivacaftor.
Excipients
Comprimés pelliculés
Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, lactose monohydraté 167,2 mg, succinate d'acétate d'hypromellose, croscarmellose sodique, laurylsufate de sodium, silice colloïdale, stéarate de magnésium.
Pelliculage: alcool polyvinylique, dioxyde de titane, macrogol (PEG 3350), talc, laque aluminique d'indigotine; cire de carnauba.
Encre d'impression: gommes laques, oxyde de fer noir, propylèneglycol, hydroxyde d'ammonium.
Un comprimé contient 1,82 mg de sodium.
Granulés en sachet
Silice colloïdale, croscarmellose sodique, succinate d'acétate d'hypromellose, lactose monohydraté 36,6 mg par sachet de granulés Kalydeco 25 mg, 73,2 mg par sachet de granulés Kalydeco 50 mg et 109,8 mg par sachet de granulés Kalydeco 75 mg, stéarate de magnésium, mannitol, sucralose, laurilsufate de sodium.
Un sachet de Kalydeco 25 mg contient 0,50 mg de sodium.
Un sachet de Kalydeco 50 mg contient 0,99 mg de sodium.
Un sachet de Kalydeco 75 mg contient 1,49 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Kalydeco comprimés pelliculés est indiqué dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus, et pesant 25 kg et plus, porteurs d'une mutation R117H-CFTR (voir rubriques»Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets») ou de l'une des mutations de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR suivantes: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R (voir rubriques»Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Kalydeco granulés est indiqué dans le traitement des enfants atteints de mucoviscidose âgés de 4 mois et plus et pesant de 5 kg1 à moins de 25 kg, porteurs d'une mutation R117H-CFTR (voir rubriques»Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets») ou de l'une des mutations de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR suivantes: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R (voir rubriques»Mises en garde et précautions», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
1Pour les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant de 5 kg à moins de 7 kg traités par 25 mg de Kalydeco deux fois par jour, les données pharmacocinétiques ne sont disponibles que pour un seul patient ayant reçu Kalydeco pendant 4 jours. L'exposition à l'ivacaftor est plus faible à la dose de 25 mg deux fois par jour chez les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant 5 kg à moins de 7 kg (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).

Posologie/Mode d’emploi

La prescription de Kalydeco est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Si le génotype du patient n'est pas connu, un génotypage par une méthode fiable et validée devra être réalisé avant l'initiation du traitement afin de confirmer la présence de l'une des mutations de défaut de régulation (classe III) indiquée cidessus ou d'une mutation R117H sur au moins un allèle du gène CFTR. La phase du variant polythymidique [poly-T] identifié avec la mutation R117H doit être déterminée conformément aux recommandations cliniques locales.
Posologie usuelle
Les doses recommandées chez les adultes, adolescents et enfants âgés de 4 mois et plus sont présentées dans le tableau 1.

1Pour les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant 5 kg à moins de 7 kg traités par 25 mg de Kalydeco deux fois par jour, les données pharmacocinétiques ne sont disponibles que pour un seul patient ayant reçu Kalydeco pendant 4 jours. L'exposition à l'ivacaftor est plus faible à la dose de 25 mg deux fois par jour chez les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant 5 kg à moins de 7 kg (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
Prise retardée
En cas d'oubli d'une prise, s'il s'est écoulé moins de 6 heures depuis l'heure de prise habituelle, le patient doit prendre la dose le plus tôt possible, puis prendre la dose suivante à l'heure habituelle. Si un délai de plus de 6 heures s'est écoulé, le patient doit attendre et prendre la dose suivante à l'heure habituelle.
Administration concomitante avec les inhibiteurs du CYP3A
En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A (tels que kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine et clarithromycine), Kalydeco doit être administré à une dose de un comprimé pelliculé ou un sachet deux fois par semaine chez les patients âgés de 6 mois et plus (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A (tels que fluconazole, érythromycine) chez les patients âgés de 6 mois et plus, la dose de Kalydeco doit être réduite à un comprimé pelliculé ou un sachet par jour (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
En raison de fluctuations de la maturation des enzymes du cytochrome (CYP) impliquées dans le métabolisme de l'ivacaftor, un traitement concomitant par l'ivacaftor et des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A n'est pas recommandé chez les patients âgés de 4 mois à moins de 6 mois, à moins que les bénéfices du traitement l'emportent sur les risques. Dans de tels cas, la dose recommandée est d'un sachet de 25 mg de granulés deux fois par semaine ou moins fréquemment (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). L'intervalle entre les doses doit être ajusté en fonction de la réponse clinique et de la tolérance (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Mode d'administration
Voie orale.
Kalydeco doit être administré avec un repas riche en graisses.
La consommation d'aliments ou de boissons contenant du pamplemousse doit être évitée durant le traitement par Kalydeco (voir rubrique «Interactions»).
Comprimés pelliculés
Il convient de préciser aux patients d'avaler les comprimés en entier. Les comprimés ne doivent pas être croqués, cassés ni dissous avant d'être avalés.
Granulés en sachet
Chaque sachet est à usage unique.
Le contenu de chaque sachet de granulés doit être mélangé avec 5 ml d'aliment semi-liquide ou de liquide adapté à l'âge et ingéré immédiatement et en totalité. L'aliment ou le liquide servant au mélange doit être à température ambiante ou inférieure. Si le mélange n'est pas consommé immédiatement, il reste stable pendant une heure et doit donc être ingéré dans ce délai. Le médicament doit être administré immédiatement avant ou après un repas ou une collation riche en graisses.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés de 6 mois et plus présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A). Une posologie réduite à un sachet ou un comprimé pelliculé une fois par jour est recommandée chez les patients âgés de 6 mois et plus présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B). Il n'y a aucune expérience de l'utilisation de Kalydeco chez les patients âgés de 6 mois et plus présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C). L'utilisation de Kalydeco chez ces patients n'est donc pas recommandée, sauf si les bénéfices l'emportent sur les risques. Chez ces patients, la dose initiale recommandée doit être un comprimé pelliculé ou un sachet un jour sur deux. L'intervalle entre deux administrations doit être adapté en fonction de la réponse clinique et de la tolérance (voir rubriques»Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
En raison de fluctuations de la maturation des enzymes du cytochrome (CYP) impliquées dans le métabolisme de l'ivacaftor, le traitement n'est pas recommandé chez les patients âgés de 4 mois à moins de 6 mois présentant une insuffisance hépatique, à moins que les bénéfices du traitement l'emportent sur les risques. Dans de tels cas, la dose recommandée est d'un sachet (ivacaftor 25 mg) une fois par jour ou moins fréquemment. L'intervalle entre les doses doit être ajusté en fonction de la réponse clinique et de la tolérance (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La prudence est recommandée lors de l'utilisation de Kalydeco chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml/min) ou terminale (voir rubriques»Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Bien que les données concernant les personnes âgées porteuses d'une mutation R117H-CFTR traités par l'ivacaftor dans l'étude 7 soient très limitées, aucune adaptation de la posologie n'est jugée nécessaire en l'absence d'insuffisance hépatique modérée. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Kalydeco chez les enfants de moins de 4 mois porteurs d'une mutation de défaut de régulation (classe III) ou d'une mutation R117H-CFTR n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
La dose préconisée chez les enfants âgés de moins de 6 ans et pesant moins de 25 kg ne peut pas être obtenue avec Kalydeco comprimés pelliculés.
On ne dispose que de données limitées pour les patients de moins de 6 ans porteurs d'une mutation R117H du gène CFTR. Les données actuellement disponibles pour les patients à partir de 6 ans sont décrites aux rubriques «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique» mais elles ne permettent pas d'établir de recommandations concernant la posologie adaptée.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir rubrique «Composition»).

Mises en garde et précautions

Seuls les patients atteints de mucoviscidose qui présentaient une mutation de défaut de régulation (classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, une mutation G970R ou R117H sur au moins un allèle du gène CFTR ont été inclus dans les études 1, 2, 5, 6 et 7; (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
Quatre patients porteurs de la mutation G970R ont été inclus dans l'étude 5. Chez trois des quatre patients, la variation du taux de chlorures dans la sueur a été < 5 mmol/l et ce groupe ne présentait pas d'amélioration cliniquement significative du VEMS après 8 semaines de traitement. L'efficacité clinique chez les patients porteurs de la mutation G970R du gène CFTR n'a pas pu être établie (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
Les résultats d'efficacité d'une étude de phase II réalisée chez des patients atteints de mucoviscidose, homozygotes pour la mutation CFTR-F508del, n'ont pas mis en évidence de différence statistiquement significative du VEMS après 16 semaines de traitement par l'ivacaftor comparé au placebo (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Par conséquent, l'utilisation de Kalydeco n'est pas recommandée chez ces patients.
Dans l'étude 7, l'efficacité n'a pas été démontrée chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans porteurs d'une mutation R117H. Seuls deux patients adolescents âgés de 12 à 17 ans étaient inclus dans l'étude (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
L'effet positif de l'ivacaftor a été moins évident dans l'étude 7 chez les patients porteurs d'une mutation R117H-7T associée à une maladie moins sévère (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Dans la mesure du possible, la phase du variant poly-T identifié avec la mutation R117H doit être déterminée afin d'apporter plus d'éléments pour envisager la mise en route d'un traitement chez les patients porteurs d'une mutation R117H (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Effets sur la fonction hépatique
Des augmentations modérées des transaminases (alanine aminotransférase [ALAT] ou aspartate aminotransférase [ASAT]) sont fréquentes chez les patients atteints de mucoviscidose. Dans les études contrôlées contre placebo (études 1 et 2), l'incidence des augmentations des transaminases (> 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) était comparable dans le groupe de patients traités par ivacaftor et celui des patients recevant le placebo (voir rubrique»Effets indésirables»). Dans le sous-groupe de patients ayant des antécédents d'augmentation des transaminases, une augmentation des ALAT ou ASAT a été décrite plus fréquemment chez les patients recevant l'ivacaftor comparativement au placebo. Il est donc recommandé de surveiller la fonction hépatique chez tous les patients avant l'instauration de l'ivacaftor, tous les 3 mois durant la première année de traitement, puis au moins une fois par an. Une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d'augmentations des transaminases.
En cas d'augmentations significatives des transaminases (par exemple ALAT ou ASAT > 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ou ALAT ou ASAT > 3 x LSN avec bilirubine > 2 x LSN), le traitement doit être interrompu et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu'à sa normalisation. La décision d'une éventuelle reprise du traitement par Kalydeco après normalisation du bilan hépatique doit tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu (voir rubrique «Effets indésirables»).
Insuffisance hépatique
L'utilisation de Kalydeco n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère sauf si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques d'une augmentation de l'exposition systémique. Chez ces patients, la dose initiale doit être de un comprimé pelliculé ou un sachet de Kalydeco, administrée un jour sur deux (voir rubriques»Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). Les données de sécurité ne sont pas disponibles pour les enfants âgés de 4 mois à moins de 12 mois présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave et traités par ivacaftor.
Dépression
Des cas de dépression (incluant idées suicidaires et tentatives de suicide), apparaissant généralement au cours des trois mois suivant l'instauration du traitement, ont été rapportés chez des patients traités par Kalydeco, notamment en association avec tezacaftor/ivacaftor ou avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, et ayant des antécédents de troubles psychiatriques. Une amélioration des symptômes a été observée dans certains cas après une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement. Les patients (et aidants) doivent être avertis de la nécessité d'être attentifs à l'apparition d'une humeur dépressive, de pensées suicidaires ou de modifications inhabituelles du comportement et de prendre immédiatement avis auprès du médecin en cas de survenue de ces symptômes.
Insuffisance rénale
La prudence est recommandée lors de l'utilisation de Kalydeco chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (voir rubriques»Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Patients greffés
L'ivacaftor n'a pas été étudié chez les patients atteints de mucoviscidose ayant reçu une greffe d'organe. Par conséquent, l'utilisation chez les patients greffés n'est pas recommandée (voir la rubrique «Interactions» pour les interactions avec la ciclosporine ou le tacrolimus).
Interactions avec d'autres médicaments
Inducteurs du CYP3A
L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A peut diminuer l'exposition systémique à l'ivacaftor, ce qui peut entraîner la diminution de son efficacité. Par conséquent, l'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A n'est pas recommandée (voir rubrique «Interactions»).
Inhibiteurs du CYP3A
En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A, la dose de Kalydeco doit être ajustée (voir rubrique»Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
Aucune donnée de sécurité n'est disponible pour les enfants âgés de 4 mois à moins de 12 mois traités par l'ivacaftor et des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4.
Cataractes
Des cas d'opacités du cristallin non congénitales sans répercussions sur la vision ont été rapportés chez des enfants traités par Kalydeco. Bien que d'autres facteurs de risque aient été présents dans certains cas (par exemple corticothérapie et de l'exposition à des rayonnements), un risque possible imputable à l'ivacaftor ne peut être exclu. Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement sont recommandés en cas d'instauration du traitement par Kalydeco chez des patients pédiatriques.
Lactose
Kalydeco contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

L'ivacaftor est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5. C'est un inhibiteur faible du CYP3A et de la P-gp et un inhibiteur potentiel du CYP2C9. Les études in vitro ont indiqué que l'ivacaftor n'était pas un substrat de la P-gp.
Effet d'autres médicaments sur l'ivacaftor
Inducteurs du CYP3A
L'administration concomitante de Kalydeco et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué l'exposition systémique à l'ivacaftor (ASC) de 89 % et a diminué l'exposition systémique au métabolite hydroxyméthyl-ivacaftor (M1) dans une moindre mesure que celle à l'ivacaftor. L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A, tels que la rifampicine, la rifabutine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis (Hypericum perforatum) n'est pas recommandée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
L'utilisation concomitante d'inducteurs faibles à modérés du CYP3A (tels que la dexaméthasone ou la prednisone à forte dose) peut diminuer l'exposition à l'ivacaftor. Aucun ajustement de la dose d'ivacaftor n'est recommandé. En cas d'administration concomitante d'ivacaftor et d'inducteurs modérés du CYP3A, les patients doivent être surveillés pour détecter une diminution de l'efficacité de l'ivacaftor.
Inhibiteurs du CYP3A
L'ivacaftor est un substrat de forte affinité du CYP3A. L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté l'exposition systémique à l'ivacaftor (mesurée par l'aire sous la courbe [ASC]) de 8,5 fois et a augmenté l'exposition systémique à l'hydroxyméthyl-ivacaftor (M1) dans une moindre mesure que celle à l'ivacaftor. Une réduction de la posologie de Kalydeco à un comprimé pelliculé ou un sachet deux fois par semaine est recommandée lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, la télithromycine et la clarithromycine (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, a augmenté l'exposition systémique à l'ivacaftor de 3 fois et a augmenté l'exposition systémique au métabolite M1 dans une moindre mesure que celle à l'ivacaftor. Une réduction de la posologie de Kalydeco à un comprimé pelliculé ou un sachet une fois par jour est recommandée chez les patients recevant un traitement concomitant par des inhibiteurs modérés du CYP3A, tels que le fluconazole et l'érythromycine (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
En raison de fluctuations de la maturation des enzymes du cytochrome (CYP) impliquées dans le métabolisme de l'ivacaftor, un traitement concomitant par l'ivacaftor et des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A n'est pas recommandé chez les patients âgés de 4 mois à moins de 6 mois, sauf si les bénéfices du traitement l'emportent sur les risques (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Posologie/Mode d'emploi»).
L'administration concomitante de Kalydeco et de jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter l'exposition à l'ivacaftor. La consommation d'aliments ou de boissons contenant du pamplemousse doit être évitée pendant le traitement par Kalydeco (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Ciprofloxacine
L'administration concomitante de ciprofloxacine et de Kalydeco n'a pas eu d'effet sur l'exposition systémique à l'ivacaftor. Il n'y a pas lieu d'envisager une adaptation de la posologie en cas de traitement concomitant par Kalydeco et la ciprofloxacine.
Effet de l'ivacaftor sur d'autres médicaments
L'administration d'ivacaftor peut augmenter l'exposition systémique des médicaments qui sont des substrats de forte affinité du CYP2C9 et/ou de la P gp et/ou du CYP3A, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables.
Substrats du CYP2C9
L'ivacaftor peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, la surveillance de l'INR (International Normalized Ratio - rapport normalisé international) est recommandée en cas d'administration concomitante de warfarine avec Kalydeco. D'autres médicaments dont l'exposition systémique peut être augmentée sont notamment le glimépiride et le glipizide. Ces médicaments doivent être utilisés avec précaution.
Digoxine et autres substrats de la Pgp
D'après les résultats des études in vitro, l'ivacaftor et son métabolite M1 ont la capacité d'inhiber le CYP3A et la P-gp. L'administration concomitante de digoxine, un substrat ayant une forte affinité pour la P-gp, a entraîné une augmentation de l'exposition systémique de la digoxine d'un facteur 1,3; ce qui correspond à une inhibition faible de la P-gp par l'ivacaftor. L'administration de Kalydeco peut augmenter l'exposition systémique aux médicaments qui sont des substrats de forte affinité de la P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. En cas d'administration avec la digoxine ou d'autres substrats de la P-gp dont la marge thérapeutique est étroite, comme la ciclosporine, l'everolimus, le sirolimus ou le tracrolimus, la prudence s'impose et une surveillance correspondante est indiquée.
Substrats du CYP3A
L'administration concomitante de midazolam (par voie orale), un substrat de forte affinité du CYP3A, a augmenté l'exposition systémique du midazolam d'un facteur 1,5, ce qui correspond à une inhibition faible du CYP3A par l'ivacaftor. En cas d'administration concomitante avec le midazolam orale, l'alprazolam, le diazépam ou le triazolam, Kalydeco doit être utilisé avec prudence et les patients doivent être surveillés afin de détecter la survenue d'effets indésirables associés aux benzodiazépines.
Contraceptifs hormonaux
Il n'a pas été mis en évidence d'effet significatif de l'ivacaftor sur les expositions systémiques à un contraceptif œstro-progestatif administré par voie orale. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie des contraceptifs oraux n'apparait nécessaire.
Substrats du CYP2D6
L'ivacaftor a été étudié en présence de désipramine, un substrat du CYP2D6. Aucun effet significatif sur l'exposition systémique à la désipramine n'a été mis en évidence. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie des substrats du CYP2D6, tels que la désipramine, n'apparait nécessaire.
Interactions potentielles entre l'ivacaftor et les transporteurs
Des études in vitro ont montré que l'ivacaftor n'était pas un substrat de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3. L'ivacaftor et ses métabolites sont des substrats de la BCRP in vitro. En raison de sa grande perméabilité intrinsèque et de la faible probabilité d'élimination sous forme inchangée, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la BCRP ne devrait pas modifier la biodisponibilité de l'ivacaftor et du M1-IVA, cependant les modifications potentielles de la biodisponibilité du M6-IVA ne devraient pas être cliniquement significatifs.
Enfants et adolescents
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les données disponibles concernant l'utilisation de l'ivacaftor chez la femme enceinte sont limitées (moins de 300 grossesses). Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Kalydeco pendant la grossesse.
Allaitement
Des données limitées montrent une excrétion de l'ivacaftor dans le lait maternel humain. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Kalydeco en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur l'effet de l'ivacaftor sur la fertilité humaine. L'ivacaftor a eu un effet sur la fertilité chez le rat (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Kalydeco a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L'ivacaftor peut provoquer des sensations vertigineuses (voir rubrique «Effets indésirables»). Il doit donc être recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines s'ils ressentent des sensations vertigineuses et ceci jusqu'à la disparition des symptômes.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients âgés de 6 ans et plus ayant reçu l'ivacaftor dans l'ensemble des études de phase III contrôlées contre placebo d'une durée de 48 semaines, et dont l'incidence était entre 3 % et 9 % plus élevée que dans le groupe placebo, étaient: céphalées (23,9 %), douleur oro-pharyngée (22,0 %), infections des voies respiratoires supérieures (22,0 %), congestion nasale (20,2 %), douleur abdominale (15,6 %), rhinopharyngite (14,7 %), diarrhée (12,8 %), sensations vertigineuses (9,2 %), rash cutané (12,8 %) et contamination bactérienne de l'expectoration (12,8 %). Des augmentations des transaminases ont été observées chez 12,8 % des patients traités par l'ivacaftor contre 11,5 % des patients recevant le placebo.
Chez les patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans, les effets indésirables les plus fréquents étaient: congestion nasale (26,5 %), infections des voies respiratoires supérieures (23,5 %), augmentations des transaminases (14,7 %), rash cutané (11,8 %) et contamination bactérienne de l'expectoration (11,8 %).
Les effets indésirables graves rapportés chez les patients qui recevaient l'ivacaftor étaient notamment des douleurs abdominales et des augmentations des transaminases (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Tableau des effets indésirables
Le tableau 2 ci-dessous présente les effets indésirables observés avec l'ivacaftor dans les études cliniques (études contrôlées contre placebo et non contrôlées) au cours desquelles la durée d'exposition à l'ivacaftor allait de 16 semaines à 144 semaines. La fréquence de survenue des effets indésirables est définie comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, < 1/10); peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100); rare (≥1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Description des effets indésirables
Affections hépatobiliaires
Élévation du taux de transaminases
Au cours des études cliniques 1 et 2 contrôlées contre placebo d'une durée de 48 semaines menées chez des patients âgés de 6 ans et plus, l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou > 3 x LSN était respectivement de 3,7 %, 3,7 % et 8,3 % chez les patients traités par l'ivacaftor et de 1,0 %, 1,9% et 8,7 % chez les patients ayant reçu le placebo. Deux patients, l'un recevant le placebo et l'autre recevant l'ivacaftor, ont arrêté définitivement le traitement en raison de transaminases élevées, > 8 x LSN. Aucun des patients traités par l'ivacaftor n'a présenté une augmentation des transaminases > 3 x LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 1,5 x LSN. Chez les patients traités par l'ivacaftor, les augmentations des transaminases allant jusqu'à 5 x LSN ont régressé sans interruption du traitement dans la majorité des cas. L'administration d'ivacaftor a été interrompue chez la plupart des patients présentant une augmentation des transaminases > 5 x LSN. Le traitement par l'ivacaftor a pu être repris avec succès dans tous les cas où il avait été interrompu temporairement en raison d'une élévation des transaminases (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
La sécurité a été évaluée chez 6 patients âgés de 4 mois à moins de 6 mois, 11 patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois (pesant plus de 7 kg), 19 patients âgés de 12 à moins de 24 mois, 34 patients âgés de 2 à moins de 6 ans, 61 patients âgés de 6 à moins de 12 ans et 94 patients âgés de 12 à moins de 18 ans.
En général, le profil de sécurité observé chez les enfants à partir de 4 mois est similaire à celui observé chez les adultes.
L'incidence des augmentations des transaminases (ALAT ou ASAT) observée dans les études 2, 5 et 7 (patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans), dans l'étude 6 (patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans) et dans l'étude 8 (patients âgés de 4 mois à moins de 24 mois) est résumée dans le tableau 3. Dans les études contrôlées contre placebo, l'incidence des augmentations des transaminases était comparable entre le traitement par l'ivacaftor (15,0 %) et le placebo (14,6 %).
Les augmentations maximales des transaminases hépatiques étaient généralement plus importantes chez les patients pédiatriques que chez les patients plus âgés. Dans toutes les populations, les augmentations maximales des valeurs hépatiques sont revenues à leur niveau initial après l'interruption du traitement et le traitement par l'ivacaftor a pu être repris avec succès dans presque tous les cas où il avait été interrompu temporairement en raison d'une élévation des transaminases (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Des cas évocateurs d'un rechallenge positif (réapparition de l'augmentation des transaminases après réexposition) ont été observés. Dans l'étude 6, l'ivacaftor a été arrêté définitivement chez un patient. Dans l'étude 8, aucun patient des deux cohortes d'âge n'a présenté d'augmentation de la bilirubine totale ou n'a arrêté le traitement par l'ivacaftor en raison de transaminases élevées. Le traitement par l'ivacaftor a été interrompu chez les deux patients présentant des augmentations des ALAT ou des ASAT > 8 x LSN et a été repris ensuite avec succès (voir la rubrique «Mises en garde et précautions» pour la prise en charge des augmentations des transaminases).
Le tableau 3 résume les augmentations des transaminases (ALAT ou ASAT) en fonction de l'âge.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage avec l'ivacaftor. La conduite à tenir en cas de surdosage consiste en des mesures générales d'appoint, telles que la surveillance des fonctions vitales, de la fonction hépatique et de l'état clinique du patient.

Propriétés/Effets

Code ATC
R07AX02
Mécanisme d'action
Classe pharmacothérapeutique: autres produits pour le système respiratoire
L'ivacaftor potentialise l'activité de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). In vitro, il améliore le transport des ions chlorures en augmentant l'ouverture du canal CFTR dans les mutations de défaut de régulation spécifiées (dont la liste figure à la rubrique «Indications/Possibilités d'emploi») impliquées dans la diminution de la probabilité d'ouverture du canal par rapport au canal CFTR normal. L'ivacaftor a également potentialisé la probabilité d'ouverture du canal R117H-CFTR, qui présente à la fois une faible probabilité d'ouverture (régulation) et une diminution de l'amplitude du courant ionique (conductance). La mutation G970R provoque une anomalie d'épissage ayant pour conséquence une quantité faible ou l'absence de protéines CFTR à la surface cellulaire, ce qui pourrait expliquer les résultats observés chez les patients porteurs de cette mutation dans l'étude 5 (voir «Pharmacodynamique» et «Données d'efficacité et de sécurité cliniques»).
Les réponses observées in vitro dans les expériences de patch-clamp en canal unitaire sur des fragments de membranes cellulaires de rongeurs exprimant des formes mutées du canal CFTR ne correspondent pas systématiquement à la réponse pharmacodynamique in vivo (par exemple taux de chlorures dans la sueur) ou au bénéfice clinique. Le mécanisme exact par lequel l'ivacaftor potentialise l'activité de régulation du canal CFTR normal ou de certaines formes mutées de ce système n'est pas totalement élucidé.
Pharmacodynamique
Dans les études 1 et 2 conduites chez des patients porteurs de la mutation G551D sur un allèle du gène CFTR, l'ivacaftor a entraîné une diminution rapide (15 jours), importante (la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur entre la valeur à 24 semaines et la valeur initiale était de -48 mmol/l [IC à 95 %: -51, -45] et de -54 mmol/l [IC à 95 %: -62, -47] respectivement) et prolongée (jusqu'à 48 semaines) de la concentration des ions chlorures dans la sueur.
Dans l'étude 5, partie 1 chez des patients porteurs d'une mutation de défaut de régulation du gène CFTR autre que G551D, le traitement par l'ivacaftor a entraîné une variation moyenne rapide (15 jours) et importante du taux de chlorures dans la sueur de -49 mmol/l par rapport à la valeur initiale (IC à 95 %: -57, -41) pendant 8 semaines de traitement. Cependant, chez les patients porteurs de la mutation CFTR-G970R, la variation absolue moyenne (ET) du taux de chlorures dans la sueur à la Semaine 8 était de -6,25 (6,55) mmol/l. Des résultats comparables à ceux de la partie 1 ont été observés dans la partie 2 de l'étude. Lors de la visite de suivi 4 semaines après la fin du traitement par l'ivacaftor, les valeurs moyennes du taux de chlorures dans la sueur de chaque groupe tendaient à revenir aux valeurs initiales avant traitement.
Dans l'étude 6 menée chez des patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans porteurs d'une mutation de défaut de régulation sur au moins un allèle du gène CFTR recevant 50 mg ou 75 mg d'ivacaftor deux fois par jour, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la Semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -47 mmol/l (IC à 95 %: -58; -36).
Dans l'étude 7 menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus porteurs de la mutation R117H du gène CFTR, la différence entre les variations moyennes du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la Semaine 24 de traitement par rapport à la valeur initiale, de chacun des groupes de traitement était de -24 mmol/l (IC à 95 %: -28; -20).
Dans l'étude 8 menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 4 mois à moins de 24 mois, traités par 25 mg, 50 mg ou 75 mg d'ivacaftor deux fois par jour, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur chez les patients âgés de 12 mois à moins de 24 mois (n=10) était de -73,5 mmol/l (IC à 95 % -86,0; -61,0) à la semaine 24, la variation absolue moyenne du taux de chlorure sudoral par rapport à la valeur initiale chez les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois1 (n=6) était de -58,6 mmol/l (IC à 95 % -75,9; -41,3) à la semaine 24 et la variation absolue moyenne du taux de chlorure sudoral par rapport à la valeur initiale chez les patients âgés de 4 mois à moins de 6 mois (n=3) était de -50,0 (17,3) mmol/l à la semaine 24.
1Pour les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant 5 kg à moins de 7 kg traités par 25 mg de Kalydeco deux fois par jour, les données pharmacocinétiques ne sont disponibles que pour un seul patient ayant reçu Kalydeco pendant 4 jours. L'exposition à l'ivacaftor est plus faible à la dose de 25 mg deux fois par jour chez les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant 5 kg à moins de 7 kg (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
Efficacité clinique
Études 1 et 2: études chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs de la mutation de défaut de régulation G551D
L'efficacité de l'ivacaftor a été évaluée dans deux études de phase III, multicentriques, randomisées, en double insu, contrôlées contre placebo chez des patients atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation G551D sur au moins un allèle du gène CFTR, ayant un VEMS ≥40 % de la valeur théorique et stables cliniquement.
Les patients des deux études ont été randomisés dans les proportions 1:1 pour recevoir 150 mg d'ivacaftor ou le placebo toutes les 12 heures avec des repas contenant des graisses pendant 48 semaines, en plus de leur traitement prescrit pour la mucoviscidose (par exemple, tobramycine, dornase alfa). L'utilisation d'une solution de chlorure de sodium hypertonique inhalée n'était pas autorisée.
L'étude 1 a évalué 161 patients âgés de 12 ans et plus; 122 (75,8 %) patients étaient porteurs de la mutation F508del sur le deuxième allèle. La consommation de médicaments en début d'étude était plus fréquente dans le groupe placebo que dans le groupe traité par ivacaftor. Ces médicaments comprenaient la dornase-alpha (73,1 % contre 65,1 %), le salbutamol (53,8 % contre 42,2 %), la tobramycine (44,9 % contre 33,7 %) et l'association salmétérol/fluticasone (41,0 % contre 27,7 %). Le VEMS moyen initial était égal à 63,6 % (de 31,6 % à 98,2 %) de la valeur théorique et l'âge moyen était de 26 ans (de 12 à 53 ans).
L'étude 2 a évalué 52 patients âgés de 6 à 11 ans lors de la phase de recrutement; le poids corporel moyen (ET) était de 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) patients étaient porteurs de la mutation F508del sur le deuxième allèle. Le VEMS moyen initial était de 84,2 % (de 44,0 % à 133,8 %) de la valeur théorique et l'âge moyen était de 9 ans (de 6 à 12 ans); 8 (30,8 %) patients du groupe placebo et 4 (15,4 %) patients du groupe ivacaftor présentaient un VEMS initial inférieur à 70 % de la valeur théorique.
Le critère de jugement principal de l'efficacité dans les deux études était la variation absolue moyenne en pourcentage de la valeur théorique du VEMS après 24 semaines de traitement par rapport à sa valeur initiale.
La différence de variation absolue moyenne (IC à 95 %) en pourcentage de la valeur théorique du VEMS entre sa valeur à la Semaine 24 et sa valeur initiale produite par l'ivacaftor et par le placebo était de 10,6 points (8,6; 12,6) dans l'étude 1 et de 12,5 points (6,6; 18,3) dans l'étude 2. La différence de variation relative moyenne (IC à 95 %) en pourcentage de la valeur théorique du VEMS entre sa valeur à la Semaine 24 et sa valeur initiale produite par l'ivacaftor et par le placebo était de 17,1 % (13,9; 20,2) dans l'étude 1 et de 15,8 % (8,4; 23,2) dans l'étude 2. La variation moyenne du VEMS (l) entre la Semaine 24 et la valeur initiale était de 0,37 litre pour le groupe ivacaftor et de 0,01 litre pour le groupe placebo dans l'étude 1, elle était de 0,30 litre pour le groupe ivacaftor et de 0,07 litre pour le groupe placebo dans l'étude 2. Dans les deux études, l'amélioration du VEMS était obtenue rapidement (Jour 15) et persistait tout au long des 48 semaines.
La différence entre ivacaftor et placebo de la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique entre la Semaine 24 et la valeur initiale chez les patients âgés de 12 à 17 ans dans l'étude 1 était de 11,9 % (5,9; 17,9). La différence entre ivacaftor et placebo de la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique entre la Semaine 24 et la valeur initiale chez les patients dont le VEMS initial était supérieur à 90 % de la valeur théorique dans l'étude 2 était de 6,9 % (-3,8; 17,6).
Le tableau 4 présente les résultats des critères de jugement secondaires pertinents d'un point de vue clinique.

Étude 5: étude chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs de mutations de défaut de régulation autres que G551D
L'étude 5 était une étude de phase III croisée en deux parties, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (partie 1), suivie d'une phase d'extension en ouvert de 16 semaines (partie 2), visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ivacaftor chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus porteurs d'une mutation G970R ou d'une mutation de défaut de régulation du gène CFTR autre que G551D (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P ou G1349D). Les résultats présentés ci-dessous sont ceux de la partie 1.
Dans la partie 1, les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir toutes les 12 heures pendant 8 semaines 150 mg d'ivacaftor ou le placebo avec un repas contenant des graisses, en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose, puis ont permuté après une période de washout de 4 à 8 semaines pour recevoir l'autre traitement pendant une deuxième période de 8 semaines. Les nébulisations de solution saline hypertonique n'étaient pas autorisées. Dans la partie 2, l'ivacaftor était administré aux patients selon les mêmes modalités que dans la partie 1 pendant 16 semaines supplémentaires. La durée du traitement continu par l'ivacaftor était de 24 semaines chez les patients randomisés à la séquence de traitement placebo/ivacaftor dans la partie 1 et de 16 semaines chez les patients randomisés à la séquence de traitement ivacaftor/placebo dans la partie 1.
Trente-neuf patients (âge moyen 23 ans) ayant un VEMS ≥40 % de la valeur théorique lors de l'inclusion (VEMS moyen 78 % de la valeur théorique [allant de 43 % à 119 %]) ont été inclus dans l'étude; 59 % des patients (23/39) étaient porteurs de la mutation CFTR-F508del sur le second allèle. Au total, 36 patients ont poursuivi l'étude dans la partie 2 (18 par séquence de traitement).
Dans la partie 1 de l'étude 5, la valeur moyenne initiale du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique était de 79,3 % dans le groupe de patients recevant le placebo, tandis qu'elle était de 76,4 % dans le groupe de patients traités par l'ivacaftor. La valeur globale moyenne après le traitement était respectivement de 76,0 % et 83,7 %. La variation absolue moyenne du VEMS jusqu'à la Semaine 8 de traitement par rapport à la valeur initiale (critère de jugement principal) était de 7,5 % pendant la période de traitement par l'ivacaftor et de -3,2 % pendant la période de traitement par le placebo. La différence entre traitements observée entre l'ivacaftor et le placebo était de 10,7 % (IC à 95 %: 7,3; 14,1) (P < 0,0001).
L'effet de l'ivacaftor dans la population totale de l'étude 5 (incluant les critères secondaires de variation absolue de l'IMC à la Semaine 8 de traitement et la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R pendant 8 semaines de traitement) et en fonction de chaque mutation (variation absolue du taux de chlorures dans la sueur et du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la Semaine 8) est présenté dans le tableau 5. Sur la base des réponses clinique (VEMS en pourcentage de la valeur théorique) et pharmacodynamique (taux de chlorures dans la sueur) à l'ivacaftor, l'efficacité chez les patients porteurs de la mutation G970R n'a pas pu être établie.

Dans la partie 2 de l'étude 5, la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique après 16 semaines de traitement continu par l'ivacaftor (patients randomisés à la séquence de traitement ivacaftor/placebo dans la partie 1) était de 10,4 % (± 13,2 %). Lors de la visite de suivi de la partie 2, 4 semaines après la fin du traitement par l'ivacaftor, la variation absolue moyenne par rapport à la Semaine 16 du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique était de -5,9 % (± 9,4 %). Chez les patients de la séquence de traitement placebo/ivacaftor dans la partie 1, une variation moyenne du VEMS (exprimé en pourcentage de la valeur théorique) de 3,3 % (± 9,3 %) était observée après les 16 semaines supplémentaires de traitement par l'ivacaftor. Lors de la visite de suivi de la partie 2, 4 semaines après la fin du traitement par l'ivacaftor, la variation moyenne par rapport à la Semaine 16 du VEMS (exprimé en pourcentage de la valeur théorique) était de -7,4 % (± 5,5 %).
Étude 3: étude chez des patients atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation CFTR-F508del
L'étude 3 (partie A) était une étude de phase II de 16 semaines, randomisée dans les proportions de 4/1, conduite en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles de l'ivacaftor (150 mg toutes les 12 heures) chez 140 patients atteints de mucoviscidose, âgés de 12 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et ayant un VEMS ≥40 % de la valeur théorique.
La variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre sa valeur à la Semaine 16 et sa valeur initiale (critère de jugement principal de l'efficacité) était de 1,5 point dans le groupe ivacaftor et de -0,2 point dans le groupe placebo. La différence estimée entre le traitement par l'ivacaftor et le placebo était de 1,7 point (IC à 95 %: -0,6; 4,1); cette différence n'était pas statistiquement significative (p = 0,15).
Étude 4: étude d'extension en ouvert
Dans l'étude 4, les patients qui avaient terminé le traitement par le placebo dans les études 1 et 2 ont permuté pour recevoir l'ivacaftor, tandis que les patients qui avaient été traités par l'ivacaftor ont continué à recevoir l'ivacaftor pendant au moins 96 semaines; la durée de traitement par l'ivacaftor était donc d'au moins 96 semaines chez les patients du groupe placebo/ivacaftor et d'au moins 144 semaines chez les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor.
Cent quarante-quatre (144) patients de l'étude 1 ont été inclus dans l'étude 4, 67 patients dans le groupe placebo/ivacaftor et 77 dans le groupe ivacaftor/ivacaftor. Quarante-huit (48) patients de l'étude 2 sont entrés dans l'étude 4, dont 22 patients dans le groupe placebo/ivacaftor et 26 dans le groupe ivacaftor/ivacaftor.
Le tableau 6 présente les résultats en termes de variation absolue moyenne (ET) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique dans les deux groupes de patients. Pour les patients du groupe placebo/ivacaftor, la valeur initiale du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique est celle de l'étude 4, tandis que pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor, la valeur initiale est celle des études 1 et 2.

Lorsque la variation absolue moyenne (ET) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique est comparée à la valeur initiale de l'étude 4 pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor (n = 72) qui avaient participé à l'étude 1, cette variation était de 0,0 % (écart-type: 9,05), tandis que pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor (n = 25) qui avaient participé à l'étude 2, elle était de 0,6 % (écart-type: 9,1). Ces résultats montrent que chez les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor, l'amélioration du VEMS en pourcentage de la valeur théorique observée à la Semaine 48 de l'étude initiale (Jour 0 à Semaine 48) a été maintenue jusqu'à la Semaine 144. Il n'a pas été constaté d'améliorations supplémentaires dans l'étude 4 (Semaine 48 à Semaine 144).
Chez les patients du groupe placebo/ivacaftor de l'étude 1, le taux annualisé d'exacerbations pulmonaires a été plus élevé dans l'étude initiale lorsque les patients recevaient le placebo (1,34 événement/an) que pendant l'étude qui l'a suivie quand les patients ont permuté pour recevoir l'ivacaftor (0,48 événement/an du Jour 1 à la Semaine 48 et 0,67 événement/an de la Semaine 48 à la Semaine 96). Chez les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor de l'étude 1, le taux annualisé d'exacerbations pulmonaires était de 0,57 événement/an du Jour 1 à la Semaine 48 lorsqu'ils recevaient l'ivacaftor. Après la transition dans l'étude 4, le taux annualisé d'exacerbations pulmonaires a été de 0,91 événement/an du Jour 1 à la Semaine 48 et de 0,77 événement/an de la Semaine 48 à la Semaine 96.
Chez les patients qui avaient participé à l'étude 2, le nombre d'événements rapportés comme indésirables a été globalement faible.
Étude 6: étude chez des enfants atteints de mucoviscidose âgés de 2 ans à moins de 6 ans porteurs de la mutation G551D ou d'une autre mutation de défaut de régulation
Le profil pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité de l'ivacaftor ont été évalués dans une étude non contrôlée de l'ivacaftor d'une durée de 24 semaines chez 34 patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R du gène CFTR. Les patients pesant moins de 14 kg recevaient 50 mg d'ivacaftor et les patients pesant 14 kg et plus recevaient 75 mg d'ivacaftor. L'ivacaftor était administré par voie orale toutes les 12 heures avec un repas riche en graisses, en plus des traitements prescrits pour la mucoviscidose.
Les patients de l'étude 6 étaient âgés de 2 ans à moins de 6 ans (âge moyen: 3 ans). Sur les 34 patients inclus, 26 (76,5 %) présentaient le génotype G551D-F508del de CFTR, deux patients seulement étant porteurs d'une mutation autre que G551D (S549N). Le taux moyen de chlorures dans la sueur lors de l'inclusion (n = 25) était de 97,88 mmol/l (écart-type: ± 14,00). Le taux moyen d'élastase-1 fécale lors de l'inclusion (n = 27) était de 28 µg/g (écart-type: ± 95).
Le critère principal de cette étude était l'évaluation de la sécurité jusqu'à la Semaine 24 (voir «Effets indésirables»). Les critères d'efficacité secondaires et exploratoires étaient la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale jusqu'à la Semaine 24 de traitement, la variation absolue du poids par rapport aux valeurs initiales, de l'indice de masse corporelle (IMC) et de la taille (confirmée par les scores z de poids, d'IMC et de taille) à la Semaine 24 de traitement et l'élastase-1 fécale. Des données concernant le VEMS en pourcentage de la valeur théorique (critère exploratoire) étaient disponibles pour 3 patients du groupe ivacaftor 50 mg et pour 17 patients du groupe ivacaftor 75 mg.
La moyenne globale de la variation absolue (analyse groupée des deux groupes de patients traités par l'ivacaftor) de l'IMC à la Semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de 0,32 kg/m2 (écart-type: ± 0,54) et la moyenne globale de la variation du score z de l'IMC pour l'âge de 0,37 (écart-type: ± 0,42). La moyenne globale de la variation du score z de la taille pour l'âge était de -0,01 (écart-type: ± 0,33). La moyenne globale de la variation du taux d'élastase-1 fécale par rapport à la valeur initiale (n = 27) était de 99,8 µg/g (écart-type: ± 138,4). Six patients qui avaient un taux initial inférieur à 200 µg/g ont obtenu un taux ≥200 µg/g à la Semaine 24. La moyenne globale de la variation du VEMS - exprimé en pourcentage de la valeur théorique - à la Semaine 24 par rapport à la valeur initiale (critère exploratoire) était de 1,8 (écart-type: ± 17,81).
Étude 7: étude conduite chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs d'une mutation R117H du gène CFTR
L'étude 7 a évalué 69 patients âgés de 6 ans et plus parmi lesquels 53 (76,8 %) étaient porteurs de la mutation F508del sur le second allèle. Pour être inclus dans l'étude 7, les patients devaient présenter deux mutations pathogènes ou un taux de chlorures dans la sueur ≥60 mmol/l, ainsi que des symptômes sinopulmonaires chroniques. Le variant poly-T de R117H confirmé était 5T chez 38 patients et 7T chez 16 patients. À l'inclusion, le VEMS moyen était de 73 % de la valeur théorique (de 32,5 % à 105,5 %) et l'âge moyen était de 31 ans (de 6 ans à 68 ans). Les patients avaient un IMC normal (moyenne générale: 23,76 kg/m2) et une proportion élevée d'entre eux avaient une fonction pancréatique suffisante, comme en témoigne le faible taux de traitement de substitution des enzymes pancréatiques (pancréatine: 11,6 %; pancrélipase: 5,8 %). Les patients présentant une infection persistante par Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus isolé à partir des crachats lors de la sélection, ainsi que les patients présentant une fonction hépatique anormale, définie par 3 tests de la fonction hépatique ou plus (ALT, AST, AP, GGT, bilirubine totale) ≥3 fois la LSN, ont été exclus.
Le critère d'efficacité principal était l'amélioration de la fonction pulmonaire, mesurée par la variation absolue moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale après 24 semaines de traitement. La différence entre les traitements pour la variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique jusqu'à la semaine 24 incluse était de 2,1 points de pourcentage (l'ensemble d'analyse intégral des 69 patients a été évalué) et n'était pas statistiquement significative (tableau 7).
Les autres variables d'efficacité évaluées étaient la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 24 incluse, l'amélioration des symptômes respiratoires de la fibrose kystique jusqu'à la semaine 24 incluse, mesurée par le score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (tableau 7), la variation absolue de l'indice de masse corporelle (IMC) à la semaine 24 ainsi que le délai jusqu'à la première exacerbation pulmonaire. La différence globale entre les traitements pour la variation absolue de l'IMC par rapport à la valeur initiale à la semaine 24 était de 0,3 kg/m² et le rapport de risque calculé pour le délai jusqu'à la première exacerbation pulmonaire était de 0,93; aucun des deux n'était statistiquement significatif.
Dans plusieurs analyses en sous-groupes, on a constaté des améliorations statistiquement significatives de l'efficacité clinique (VEMS, domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R). Des diminutions du taux de chlorures dans la sueur ont été observées dans tous les sous-groupes. Le taux moyen de chlorures dans la sueur de tous les patients lors de l'inclusion était de 70 mmol/l. Les sous-groupes étudiés étaient définis en fonction de l'âge, de la fonction pulmonaire et du statut du variant poly-T (tableau 7).

Étude 8: étude chez des enfants atteints de mucoviscidose et âgés de moins de 24 mois
Le profil pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité de l'ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 4 mois à moins de 24 mois ont été évalués dans une cohorte de patients issus d'une étude clinique de phase III de 24 semaines en cours, conduite en ouvert chez des patients âgés de moins de 24 mois (étude 8).
Pour les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant 5 kg à moins de 7 kg traités par 25 mg de Kalydeco deux fois par jour, les données pharmacocinétiques ne sont disponibles que pour un seul patient ayant reçu Kalydeco pendant 4 jours. L'exposition à l'ivacaftor est plus faible à la dose de 25 mg deux fois par jour chez les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant 5 kg à moins de 7 kg (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
Dans la partie B de l'étude 8, 19 patients âgés de 12 mois à moins de 24 mois (âge moyen de 15,2 mois lors de l'inclusion) ont été inclus dont 18 patients ont terminé la période de traitement de 24 semaines, 11 patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois (âge moyen de 9,0 mois lors de l'inclusion) pesant 7 kg ou plus qui ont tous terminé la période de traitement de 24 semaines, ainsi que 6 patients âgés de 4 mois à moins de 6 mois (âge moyen de 4,5 mois lors de l'inclusion) qui ont tous terminé la période de traitement de 24 semaines. Les patients recevaient l'ivacaftor 25 mg, 50 mg ou 75 mg en fonction de leur âge et de leur poids corporel lors de chaque visite de l'étude (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). L'ivacaftor était administré par voie orale toutes les 12 heures avec un repas riche en graisses. Les patients continuaient à recevoir leurs traitements conventionnels prescrits pour la mucoviscidose.
Dans la partie B de l'étude 8, le critère principal de sécurité a été évalué jusqu'à la Semaine 24 (voir rubrique «Effets indésirables»). Les critères secondaires étaient l'évaluation de la pharmacocinétique et la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale jusqu'à la Semaine 24 de traitement (voir rubrique «Pharmacodynamique»). Les critères tertiaires incluaient des mesures d'efficacité telles que le taux d'élastase-1 fécale et les paramètres de croissance.
Pour les patients âgés de 4 mois à moins de 24 mois pour lesquels les valeurs à l'inclusion et les valeurs de la semaine 24 étaient disponibles, les scores z moyens (ET) du poids pour l'âge, de la taille pour l'âge et du poids pour la taille sont présentés dans le tableau 8.

Chez les patients âgés de 4 mois à moins de 24 mois pour lesquels des valeurs à l'inclusion et à la Semaine 24 étaient disponibles, 18 présentaient une insuffisance pancréatique lors de l'inclusion (définie comme un taux d'élastase-1 fécale < 200 µg/g), avec des taux moyens d'élastase-1 fécale à l'inclusion et à la Semaine 24 de respectivement 25,5 µg/g (écart-type: 27,6) et 253,6 µg/g (écart-type: 128,3) (variation absolue moyenne de 228,1 µg/g [écart-type: 128,3]). Les résultats dans la cohorte d'âge de 12 mois à moins de 24 mois étaient similaires à ceux de la cohorte d'âge de 6 mois à moins de 12 mois et de 4 mois à moins de 6 mois.
Pour les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant de ≥5 kg à moins de 7 kg traités par 25 mg de Kalydeco deux fois par jour, les données pharmacocinétiques ne sont disponibles que pour un seul patient ayant reçu Kalydeco pendant 4 jours. L'exposition à l'ivacaftor est plus faible à la dose de 25 mg deux fois par jour chez les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant 5 kg à moins de 7 kg (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
Chez les 6 patients âgés de 4 mois à 6 mois et pesant > 5 kg, 2 exacerbations pulmonaires (PEx) ont été observées en 24 semaines sous traitement par Kalydeco. Comme il n'existe pas de définition uniforme des PEx chez les enfants en bas âge, 2 définitions différentes ont été utilisées. Selon la définition 1, 2 (33,3 %) patients ont présenté un total de 2 événements PEx (taux d'événements/an = 0,73). Selon la définition 2, 1 patient (16,7 %) a présenté un total de 1 événement PEx (taux d'événements/an = 0,37).
Sécurité et efficacité chez les enfants et adolescents
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Kalydeco dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de mucoviscidose (voir rubrique»Posologie/Mode d'emploi» pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques de l'ivacaftor sont similaires entre les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Après administration orale d'une dose unique de 150 mg à des volontaires sains avec un repas, les ASC et Cmax moyennes (± écart-type [ET]) étaient de 10 600 (5 260) ng*h/ml et de 768 (233) ng/ml, respectivement. Après administration toutes les 12 heures, les concentrations plasmatiques à l'équilibre de l'ivacaftor étaient atteintes aux Jours 3 à 5, avec un taux d'accumulation compris entre 2,2 et 2,9.
Absorption
Après administrations orales répétées d'ivacaftor, l'exposition à l'ivacaftor augmentait généralement avec la posologie, comprise entre 25 mg toutes les 12 heures et 450 mg toutes les 12 heures. L'exposition systémique à l'ivacaftor était généralement de 2 à 4 fois supérieure après administration avec un repas contenant des graisses. L'ivacaftor doit être administré avec un repas contenant des graisses. Le tmax médian (valeurs extrêmes) est de 4,0 (3,0; 6,0) heures environ après administration avec un repas.
La biodisponibilité des granulés d'ivacaftor (2 sachets de 75 mg) est comparable à celle du comprimé de 150 mg lorsqu'ils sont administrés avec un repas riche en graisses chez des volontaires sains adultes. Le rapport de la moyenne géométrique des moindres carrés pour les granulés par rapport aux comprimés était de 0,951 (IC à 90 %: 0,839; 1,08) pour l'ASC0-∞ et de 0,918 (IC 90 %: 0,750; 1,12) pour la Cmax. L'effet des aliments sur l'absorption de l'ivacaftor est comparable pour les deux formulations comprimés pelliculés et granulés.
Distribution
L'ivacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l'alpha-1 glycoprotéine acide et à l'albumine. L'ivacaftor ne se fixe pas sur les hématies humaines.
Après administration orale de 150 mg d'ivacaftor toutes les 12 heures pendant 7 jours à des volontaires sains, avec un repas, le volume apparent de distribution moyen (±ET) était de 353 (122) litres.
Métabolisme
L'ivacaftor est fortement métabolisé chez l'homme. Les données in vitro et in vivo indiquent que l'ivacaftor est essentiellement métabolisé par le CYP3A. M1 et M6 sont les deux principaux métabolites de l'ivacaftor chez l'homme. L'activité de M1 correspond à un sixième environ de celle de l'ivacaftor et M1 est considéré comme pharmacologiquement actif. L'activité de M6 correspond à moins d'un cinquantième de celle de l'ivacaftor et M6 n'est pas considéré comme pharmacologiquement actif.
Élimination
Après administration orale chez des volontaires sains, la majorité de l'ivacaftor (87,8 %) a été éliminée dans les fèces sous forme métabolisée. Les principaux métabolites M1 et M6 représentaient 65 % environ de la dose totale éliminée, 22 % sous forme de M1 et 43 % sous forme de M6. L'excrétion urinaire de l'ivacaftor sous forme inchangée était négligeable. La demi-vie terminale apparente était de 12 heures environ après une dose unique prise avec un repas. La clairance apparente (Cl/F) de l'ivacaftor était comparable entre les volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Le Cl/F moyen (±ET) était de 17,3 (8,4) l/h pour une dose unique de 150 mg administrée à des volontaires sains.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de l'ivacaftor est généralement linéaire en fonction du temps ou de la dose pour des doses comprises entre 25 et 250 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Après une dose unique de 150 mg d'ivacaftor, la Cmax de l'ivacaftor (moyenne [±ET] de 735 [331] ng/ml) était comparable chez les patients adultes dont la fonction hépatique était modérément altérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9), mais l'ASC0-∞ de l'ivacaftor (moyenne [±ET] de 16 800 [6 140] ng*h/ml) était augmentée de deux fois environ par rapport aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. Des simulations permettant de prédire l'exposition à l'ivacaftor à l'état d'équilibre ont montré qu'en réduisant la posologie de 150 mg toutes les 12 heures à 150 mg une fois par jour, les sujets adultes présentant une insuffisance hépatique modérée auraient des valeurs de Cmin à l'équilibre comparables à celles obtenues avec une posologie de 150 mg toutes les 12 heures chez les adultes ayant une fonction hépatique normale. Sur la base de ces résultats, une posologie réduite de un comprimé pelliculé ou un sachet une fois par jour est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi».
L'impact de l'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A, score de 5 à 6) sur la pharmacocinétique de l'ivacaftor n'a pas été étudié, mais l'ASC0-∞ de l'ivacaftor devrait augmenter de moins de deux fois. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés de 6 mois et plus présentant une insuffisance hépatique légère. Aucune étude n'a été menée sur les effets de l'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15) sur la pharmacocinétique de l'ivacaftor. Le niveau de l'augmentation de l'exposition chez ces patients n'est pas connu, mais l'exposition devrait être plus importante que chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. L'utilisation de Kalydeco chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n'est donc pas recommandée sauf si les bénéfices l'emportent sur les risques. Chez ces patients, la posologie initiale doit être de un comprimé pelliculé ou un sachet un jour sur deux. L'intervalle entre deux administrations sera adapté en fonction de la réponse clinique et de la tolérance.
En raison de fluctuations de la maturation des enzymes du cytochrome (CYP) impliquées dans le métabolisme de l'ivacaftor, le traitement n'est pas recommandé chez les patients âgés de 4 mois à moins de 6 mois présentant une insuffisance hépatique, à moins que les bénéfices du traitement ne l'emportent sur les risques (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec l'ivacaftor chez des patients insuffisants rénaux. Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme, l'élimination urinaire de l'ivacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 6,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans l'urine). L'excrétion urinaire de l'ivacaftor sous forme inchangée était négligeable (moins de 0,01 % après une dose orale unique de 500 mg). Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, la prudence est recommandée lors de l'administration d'ivacaftor à des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale (voir rubriques»Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Origine ethnique
Selon une analyse de pharmacocinétique de population, comparé à l'effet notable du poids corporel, l'origine ethnique n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'ivacaftor observés chez les patients caucasiens (n = 379) et chez les patients d'autres origines ethniques (n = 29).
Influence du sexe
Lors d'une analyse pharmacocinétique de la population (pop-PK analysis), les paramètres pharmacocinétiques de l'ivacaftor n'ont pas montré de différence pertinente entre les hommes et les femmes.
Sujets âgés
Les études cliniques de l'ivacaftor en monothérapie n'ont pas inclus un nombre suffisant des patients âgés de 65 ans et plus et il n'est donc pas possible de déterminer si les paramètres pharmacocinétiques sont similaires ou non à ceux observés chez les adultes plus jeunes.
Enfants et adolescents
L'exposition systémique attendue à l'ivacaftor, déterminée suivant une analyse pharmacocinétique de population à partir des concentrations observées dans les études de phases II et III, est présentée par tranche d'âge dans le tableau 9.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en cas d'administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Grossesse et fertilité
Toxicité sur la reproduction
L'ivacaftor a été associé à de légères diminutions du poids des vésicules séminales, à une diminution de l'indice global de fertilité et du nombre de gestations chez les femelles accouplées à des mâles traités et à des réductions significatives du nombre de corps jaunes et des sites d'implantation avec les diminutions consécutives de la taille moyenne des portées et du nombre moyen d'embryons viables par portée chez les femelles traitées. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) pour la fertilité entraîne un niveau d'exposition correspondant à environ 4 fois l'exposition systémique de l'ivacaftor et de ses métabolites lorsque l'ivacaftor est administré en monothérapie chez l'humain adulte à la dose maximale préconisée chez l'homme (MRHD, maximum recommended human dose). Un passage transplacentaire de l'ivacaftor a été observé chez des rates et des lapines gravides.
Développement périnatal et postnatal
Dans les études pré- et postnatales, l'ivacaftor a entraîné une diminution de la survie et des indices de lactation et une réduction du poids des jeunes. La NOAEL pour la viabilité et la croissance des jeunes correspond à un niveau d'exposition environ 3 fois supérieur à l'exposition systémique de l'ivacaftor et de ses métabolites lorsque l'ivacaftor est administré en monothérapie chez l'humain adulte à la MRHD.
Études chez l'animal juvénile
Des cataractes ont été observées chez les jeunes rats traités, du jour 7 au jour 35 de la période postnatale, à des niveaux d'exposition de l'ivacaftor correspondant à 0,22 fois ceux observés avec la MRHD lorsque l'ivacaftor est administré en monothérapie. Ces anomalies n'ont pas été constatées chez les fœtus de rates traitées par l'ivacaftor du 7e au 17e jour de la gestation, ni chez les jeunes exposés à l'ivacaftor par l'intermédiaire du lait ingéré jusqu'au jour 20 de la période postnatale, ni chez des rats âgés de 7 semaines ou des chiens âgés de 3,5 à 5 mois traités par l'ivacaftor. La signification éventuelle de ces observations pour l'homme n'est pas connue.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Granulés en sachet
Le médicament mélangé est stable pendant une heure.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver hors de portée des enfants.
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Numéro d’autorisation

62686, 66169 (Swissmedic).

Présentation

Les présentations suivantes sont disponibles:
Kalydeco comprimés pelliculés
·plaquette thermoformée contenant 56 comprimés pelliculés de 150 mg. [A]
Kalydeco granulés en sachet
·boîte de 56 sachets (contenant 4 pochettes individuelles contenant chacune 14 sachets) de 25 mg. [A]
·boîte de 56 sachets (contenant 4 pochettes individuelles contenant chacune 14 sachets) de 50 mg. [A]
·boîte de 56 sachets (contenant 4 pochettes individuelles contenant chacune 14 sachets) de 75 mg. [A]

Titulaire de l’autorisation

Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH
6300 Zug

Mise à jour de l’information

Juillet 2024