Propriétés/Effets

Code ATC
R07AX02
Mécanisme d'action
Classe pharmacothérapeutique: autres produits pour le système respiratoire
L'ivacaftor potentialise l'activité de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). In vitro, il améliore le transport des ions chlorures en augmentant l'ouverture du canal CFTR dans les mutations de défaut de régulation spécifiées (dont la liste figure à la rubrique «Indications/Possibilités d'emploi») impliquées dans la diminution de la probabilité d'ouverture du canal par rapport au canal CFTR normal. L'ivacaftor a également potentialisé la probabilité d'ouverture du canal R117H-CFTR, qui présente à la fois une faible probabilité d'ouverture (régulation) et une diminution de l'amplitude du courant ionique (conductance). La mutation G970R provoque une anomalie d'épissage ayant pour conséquence une quantité faible ou l'absence de protéines CFTR à la surface cellulaire, ce qui pourrait expliquer les résultats observés chez les patients porteurs de cette mutation dans l'étude 5 (voir «Pharmacodynamique» et «Données d'efficacité et de sécurité cliniques»).
Les réponses observées in vitro dans les expériences de patch-clamp en canal unitaire sur des fragments de membranes cellulaires de rongeurs exprimant des formes mutées du canal CFTR ne correspondent pas systématiquement à la réponse pharmacodynamique in vivo (par exemple taux de chlorures dans la sueur) ou au bénéfice clinique. Le mécanisme exact par lequel l'ivacaftor potentialise l'activité de régulation du canal CFTR normal ou de certaines formes mutées de ce système n'est pas totalement élucidé.
Pharmacodynamique
Dans les études 1 et 2 conduites chez des patients porteurs de la mutation G551D sur un allèle du gène CFTR, l'ivacaftor a entraîné une diminution rapide (15 jours), importante (la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur entre la valeur à 24 semaines et la valeur initiale était de -48 mmol/l [IC à 95 %: -51, -45] et de -54 mmol/l [IC à 95 %: -62, -47] respectivement) et prolongée (jusqu'à 48 semaines) de la concentration des ions chlorures dans la sueur.
Dans l'étude 5, partie 1 chez des patients porteurs d'une mutation de défaut de régulation du gène CFTR autre que G551D, le traitement par l'ivacaftor a entraîné une variation moyenne rapide (15 jours) et importante du taux de chlorures dans la sueur de -49 mmol/l par rapport à la valeur initiale (IC à 95 %: -57, -41) pendant 8 semaines de traitement. Cependant, chez les patients porteurs de la mutation CFTR-G970R, la variation absolue moyenne (ET) du taux de chlorures dans la sueur à la Semaine 8 était de -6,25 (6,55) mmol/l. Des résultats comparables à ceux de la partie 1 ont été observés dans la partie 2 de l'étude. Lors de la visite de suivi 4 semaines après la fin du traitement par l'ivacaftor, les valeurs moyennes du taux de chlorures dans la sueur de chaque groupe tendaient à revenir aux valeurs initiales avant traitement.
Dans l'étude 6 menée chez des patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans porteurs d'une mutation de défaut de régulation sur au moins un allèle du gène CFTR recevant 50 mg ou 75 mg d'ivacaftor deux fois par jour, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la Semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -47 mmol/l (IC à 95 %: -58; -36).
Dans l'étude 7 menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus porteurs de la mutation R117H du gène CFTR, la différence entre les variations moyennes du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la Semaine 24 de traitement par rapport à la valeur initiale, de chacun des groupes de traitement était de -24 mmol/l (IC à 95 %: -28; -20).
Dans l'étude 8 menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 4 mois à moins de 24 mois, traités par 25 mg, 50 mg ou 75 mg d'ivacaftor deux fois par jour, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur chez les patients âgés de 12 mois à moins de 24 mois (n=10) était de -73,5 mmol/l (IC à 95 % -86,0; -61,0) à la semaine 24, la variation absolue moyenne du taux de chlorure sudoral par rapport à la valeur initiale chez les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois1 (n=6) était de -58,6 mmol/l (IC à 95 % -75,9; -41,3) à la semaine 24 et la variation absolue moyenne du taux de chlorure sudoral par rapport à la valeur initiale chez les patients âgés de 4 mois à moins de 6 mois (n=3) était de -50,0 (17,3) mmol/l à la semaine 24.
1Pour les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant 5 kg à moins de 7 kg traités par 25 mg de Kalydeco deux fois par jour, les données pharmacocinétiques ne sont disponibles que pour un seul patient ayant reçu Kalydeco pendant 4 jours. L'exposition à l'ivacaftor est plus faible à la dose de 25 mg deux fois par jour chez les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant 5 kg à moins de 7 kg (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
Efficacité clinique
Études 1 et 2: études chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs de la mutation de défaut de régulation G551D
L'efficacité de l'ivacaftor a été évaluée dans deux études de phase III, multicentriques, randomisées, en double insu, contrôlées contre placebo chez des patients atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation G551D sur au moins un allèle du gène CFTR, ayant un VEMS ≥40 % de la valeur théorique et stables cliniquement.
Les patients des deux études ont été randomisés dans les proportions 1:1 pour recevoir 150 mg d'ivacaftor ou le placebo toutes les 12 heures avec des repas contenant des graisses pendant 48 semaines, en plus de leur traitement prescrit pour la mucoviscidose (par exemple, tobramycine, dornase alfa). L'utilisation d'une solution de chlorure de sodium hypertonique inhalée n'était pas autorisée.
L'étude 1 a évalué 161 patients âgés de 12 ans et plus; 122 (75,8 %) patients étaient porteurs de la mutation F508del sur le deuxième allèle. La consommation de médicaments en début d'étude était plus fréquente dans le groupe placebo que dans le groupe traité par ivacaftor. Ces médicaments comprenaient la dornase-alpha (73,1 % contre 65,1 %), le salbutamol (53,8 % contre 42,2 %), la tobramycine (44,9 % contre 33,7 %) et l'association salmétérol/fluticasone (41,0 % contre 27,7 %). Le VEMS moyen initial était égal à 63,6 % (de 31,6 % à 98,2 %) de la valeur théorique et l'âge moyen était de 26 ans (de 12 à 53 ans).
L'étude 2 a évalué 52 patients âgés de 6 à 11 ans lors de la phase de recrutement; le poids corporel moyen (ET) était de 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) patients étaient porteurs de la mutation F508del sur le deuxième allèle. Le VEMS moyen initial était de 84,2 % (de 44,0 % à 133,8 %) de la valeur théorique et l'âge moyen était de 9 ans (de 6 à 12 ans); 8 (30,8 %) patients du groupe placebo et 4 (15,4 %) patients du groupe ivacaftor présentaient un VEMS initial inférieur à 70 % de la valeur théorique.
Le critère de jugement principal de l'efficacité dans les deux études était la variation absolue moyenne en pourcentage de la valeur théorique du VEMS après 24 semaines de traitement par rapport à sa valeur initiale.
La différence de variation absolue moyenne (IC à 95 %) en pourcentage de la valeur théorique du VEMS entre sa valeur à la Semaine 24 et sa valeur initiale produite par l'ivacaftor et par le placebo était de 10,6 points (8,6; 12,6) dans l'étude 1 et de 12,5 points (6,6; 18,3) dans l'étude 2. La différence de variation relative moyenne (IC à 95 %) en pourcentage de la valeur théorique du VEMS entre sa valeur à la Semaine 24 et sa valeur initiale produite par l'ivacaftor et par le placebo était de 17,1 % (13,9; 20,2) dans l'étude 1 et de 15,8 % (8,4; 23,2) dans l'étude 2. La variation moyenne du VEMS (l) entre la Semaine 24 et la valeur initiale était de 0,37 litre pour le groupe ivacaftor et de 0,01 litre pour le groupe placebo dans l'étude 1, elle était de 0,30 litre pour le groupe ivacaftor et de 0,07 litre pour le groupe placebo dans l'étude 2. Dans les deux études, l'amélioration du VEMS était obtenue rapidement (Jour 15) et persistait tout au long des 48 semaines.
La différence entre ivacaftor et placebo de la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique entre la Semaine 24 et la valeur initiale chez les patients âgés de 12 à 17 ans dans l'étude 1 était de 11,9 % (5,9; 17,9). La différence entre ivacaftor et placebo de la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique entre la Semaine 24 et la valeur initiale chez les patients dont le VEMS initial était supérieur à 90 % de la valeur théorique dans l'étude 2 était de 6,9 % (-3,8; 17,6).
Le tableau 4 présente les résultats des critères de jugement secondaires pertinents d'un point de vue clinique.

Étude 5: étude chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs de mutations de défaut de régulation autres que G551D
L'étude 5 était une étude de phase III croisée en deux parties, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (partie 1), suivie d'une phase d'extension en ouvert de 16 semaines (partie 2), visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ivacaftor chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus porteurs d'une mutation G970R ou d'une mutation de défaut de régulation du gène CFTR autre que G551D (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P ou G1349D). Les résultats présentés ci-dessous sont ceux de la partie 1.
Dans la partie 1, les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir toutes les 12 heures pendant 8 semaines 150 mg d'ivacaftor ou le placebo avec un repas contenant des graisses, en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose, puis ont permuté après une période de washout de 4 à 8 semaines pour recevoir l'autre traitement pendant une deuxième période de 8 semaines. Les nébulisations de solution saline hypertonique n'étaient pas autorisées. Dans la partie 2, l'ivacaftor était administré aux patients selon les mêmes modalités que dans la partie 1 pendant 16 semaines supplémentaires. La durée du traitement continu par l'ivacaftor était de 24 semaines chez les patients randomisés à la séquence de traitement placebo/ivacaftor dans la partie 1 et de 16 semaines chez les patients randomisés à la séquence de traitement ivacaftor/placebo dans la partie 1.
Trente-neuf patients (âge moyen 23 ans) ayant un VEMS ≥40 % de la valeur théorique lors de l'inclusion (VEMS moyen 78 % de la valeur théorique [allant de 43 % à 119 %]) ont été inclus dans l'étude; 59 % des patients (23/39) étaient porteurs de la mutation CFTR-F508del sur le second allèle. Au total, 36 patients ont poursuivi l'étude dans la partie 2 (18 par séquence de traitement).
Dans la partie 1 de l'étude 5, la valeur moyenne initiale du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique était de 79,3 % dans le groupe de patients recevant le placebo, tandis qu'elle était de 76,4 % dans le groupe de patients traités par l'ivacaftor. La valeur globale moyenne après le traitement était respectivement de 76,0 % et 83,7 %. La variation absolue moyenne du VEMS jusqu'à la Semaine 8 de traitement par rapport à la valeur initiale (critère de jugement principal) était de 7,5 % pendant la période de traitement par l'ivacaftor et de -3,2 % pendant la période de traitement par le placebo. La différence entre traitements observée entre l'ivacaftor et le placebo était de 10,7 % (IC à 95 %: 7,3; 14,1) (P < 0,0001).
L'effet de l'ivacaftor dans la population totale de l'étude 5 (incluant les critères secondaires de variation absolue de l'IMC à la Semaine 8 de traitement et la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R pendant 8 semaines de traitement) et en fonction de chaque mutation (variation absolue du taux de chlorures dans la sueur et du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la Semaine 8) est présenté dans le tableau 5. Sur la base des réponses clinique (VEMS en pourcentage de la valeur théorique) et pharmacodynamique (taux de chlorures dans la sueur) à l'ivacaftor, l'efficacité chez les patients porteurs de la mutation G970R n'a pas pu être établie.

Dans la partie 2 de l'étude 5, la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique après 16 semaines de traitement continu par l'ivacaftor (patients randomisés à la séquence de traitement ivacaftor/placebo dans la partie 1) était de 10,4 % (± 13,2 %). Lors de la visite de suivi de la partie 2, 4 semaines après la fin du traitement par l'ivacaftor, la variation absolue moyenne par rapport à la Semaine 16 du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique était de -5,9 % (± 9,4 %). Chez les patients de la séquence de traitement placebo/ivacaftor dans la partie 1, une variation moyenne du VEMS (exprimé en pourcentage de la valeur théorique) de 3,3 % (± 9,3 %) était observée après les 16 semaines supplémentaires de traitement par l'ivacaftor. Lors de la visite de suivi de la partie 2, 4 semaines après la fin du traitement par l'ivacaftor, la variation moyenne par rapport à la Semaine 16 du VEMS (exprimé en pourcentage de la valeur théorique) était de -7,4 % (± 5,5 %).
Étude 3: étude chez des patients atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation CFTR-F508del
L'étude 3 (partie A) était une étude de phase II de 16 semaines, randomisée dans les proportions de 4/1, conduite en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles de l'ivacaftor (150 mg toutes les 12 heures) chez 140 patients atteints de mucoviscidose, âgés de 12 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et ayant un VEMS ≥40 % de la valeur théorique.
La variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre sa valeur à la Semaine 16 et sa valeur initiale (critère de jugement principal de l'efficacité) était de 1,5 point dans le groupe ivacaftor et de -0,2 point dans le groupe placebo. La différence estimée entre le traitement par l'ivacaftor et le placebo était de 1,7 point (IC à 95 %: -0,6; 4,1); cette différence n'était pas statistiquement significative (p = 0,15).
Étude 4: étude d'extension en ouvert
Dans l'étude 4, les patients qui avaient terminé le traitement par le placebo dans les études 1 et 2 ont permuté pour recevoir l'ivacaftor, tandis que les patients qui avaient été traités par l'ivacaftor ont continué à recevoir l'ivacaftor pendant au moins 96 semaines; la durée de traitement par l'ivacaftor était donc d'au moins 96 semaines chez les patients du groupe placebo/ivacaftor et d'au moins 144 semaines chez les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor.
Cent quarante-quatre (144) patients de l'étude 1 ont été inclus dans l'étude 4, 67 patients dans le groupe placebo/ivacaftor et 77 dans le groupe ivacaftor/ivacaftor. Quarante-huit (48) patients de l'étude 2 sont entrés dans l'étude 4, dont 22 patients dans le groupe placebo/ivacaftor et 26 dans le groupe ivacaftor/ivacaftor.
Le tableau 6 présente les résultats en termes de variation absolue moyenne (ET) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique dans les deux groupes de patients. Pour les patients du groupe placebo/ivacaftor, la valeur initiale du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique est celle de l'étude 4, tandis que pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor, la valeur initiale est celle des études 1 et 2.

Lorsque la variation absolue moyenne (ET) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique est comparée à la valeur initiale de l'étude 4 pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor (n = 72) qui avaient participé à l'étude 1, cette variation était de 0,0 % (écart-type: 9,05), tandis que pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor (n = 25) qui avaient participé à l'étude 2, elle était de 0,6 % (écart-type: 9,1). Ces résultats montrent que chez les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor, l'amélioration du VEMS en pourcentage de la valeur théorique observée à la Semaine 48 de l'étude initiale (Jour 0 à Semaine 48) a été maintenue jusqu'à la Semaine 144. Il n'a pas été constaté d'améliorations supplémentaires dans l'étude 4 (Semaine 48 à Semaine 144).
Chez les patients du groupe placebo/ivacaftor de l'étude 1, le taux annualisé d'exacerbations pulmonaires a été plus élevé dans l'étude initiale lorsque les patients recevaient le placebo (1,34 événement/an) que pendant l'étude qui l'a suivie quand les patients ont permuté pour recevoir l'ivacaftor (0,48 événement/an du Jour 1 à la Semaine 48 et 0,67 événement/an de la Semaine 48 à la Semaine 96). Chez les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor de l'étude 1, le taux annualisé d'exacerbations pulmonaires était de 0,57 événement/an du Jour 1 à la Semaine 48 lorsqu'ils recevaient l'ivacaftor. Après la transition dans l'étude 4, le taux annualisé d'exacerbations pulmonaires a été de 0,91 événement/an du Jour 1 à la Semaine 48 et de 0,77 événement/an de la Semaine 48 à la Semaine 96.
Chez les patients qui avaient participé à l'étude 2, le nombre d'événements rapportés comme indésirables a été globalement faible.
Étude 6: étude chez des enfants atteints de mucoviscidose âgés de 2 ans à moins de 6 ans porteurs de la mutation G551D ou d'une autre mutation de défaut de régulation
Le profil pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité de l'ivacaftor ont été évalués dans une étude non contrôlée de l'ivacaftor d'une durée de 24 semaines chez 34 patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R du gène CFTR. Les patients pesant moins de 14 kg recevaient 50 mg d'ivacaftor et les patients pesant 14 kg et plus recevaient 75 mg d'ivacaftor. L'ivacaftor était administré par voie orale toutes les 12 heures avec un repas riche en graisses, en plus des traitements prescrits pour la mucoviscidose.
Les patients de l'étude 6 étaient âgés de 2 ans à moins de 6 ans (âge moyen: 3 ans). Sur les 34 patients inclus, 26 (76,5 %) présentaient le génotype G551D-F508del de CFTR, deux patients seulement étant porteurs d'une mutation autre que G551D (S549N). Le taux moyen de chlorures dans la sueur lors de l'inclusion (n = 25) était de 97,88 mmol/l (écart-type: ± 14,00). Le taux moyen d'élastase-1 fécale lors de l'inclusion (n = 27) était de 28 µg/g (écart-type: ± 95).
Le critère principal de cette étude était l'évaluation de la sécurité jusqu'à la Semaine 24 (voir «Effets indésirables»). Les critères d'efficacité secondaires et exploratoires étaient la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale jusqu'à la Semaine 24 de traitement, la variation absolue du poids par rapport aux valeurs initiales, de l'indice de masse corporelle (IMC) et de la taille (confirmée par les scores z de poids, d'IMC et de taille) à la Semaine 24 de traitement et l'élastase-1 fécale. Des données concernant le VEMS en pourcentage de la valeur théorique (critère exploratoire) étaient disponibles pour 3 patients du groupe ivacaftor 50 mg et pour 17 patients du groupe ivacaftor 75 mg.
La moyenne globale de la variation absolue (analyse groupée des deux groupes de patients traités par l'ivacaftor) de l'IMC à la Semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de 0,32 kg/m2 (écart-type: ± 0,54) et la moyenne globale de la variation du score z de l'IMC pour l'âge de 0,37 (écart-type: ± 0,42). La moyenne globale de la variation du score z de la taille pour l'âge était de -0,01 (écart-type: ± 0,33). La moyenne globale de la variation du taux d'élastase-1 fécale par rapport à la valeur initiale (n = 27) était de 99,8 µg/g (écart-type: ± 138,4). Six patients qui avaient un taux initial inférieur à 200 µg/g ont obtenu un taux ≥200 µg/g à la Semaine 24. La moyenne globale de la variation du VEMS - exprimé en pourcentage de la valeur théorique - à la Semaine 24 par rapport à la valeur initiale (critère exploratoire) était de 1,8 (écart-type: ± 17,81).
Étude 7: étude conduite chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs d'une mutation R117H du gène CFTR
L'étude 7 a évalué 69 patients âgés de 6 ans et plus parmi lesquels 53 (76,8 %) étaient porteurs de la mutation F508del sur le second allèle. Pour être inclus dans l'étude 7, les patients devaient présenter deux mutations pathogènes ou un taux de chlorures dans la sueur ≥60 mmol/l, ainsi que des symptômes sinopulmonaires chroniques. Le variant poly-T de R117H confirmé était 5T chez 38 patients et 7T chez 16 patients. À l'inclusion, le VEMS moyen était de 73 % de la valeur théorique (de 32,5 % à 105,5 %) et l'âge moyen était de 31 ans (de 6 ans à 68 ans). Les patients avaient un IMC normal (moyenne générale: 23,76 kg/m2) et une proportion élevée d'entre eux avaient une fonction pancréatique suffisante, comme en témoigne le faible taux de traitement de substitution des enzymes pancréatiques (pancréatine: 11,6 %; pancrélipase: 5,8 %). Les patients présentant une infection persistante par Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus isolé à partir des crachats lors de la sélection, ainsi que les patients présentant une fonction hépatique anormale, définie par 3 tests de la fonction hépatique ou plus (ALT, AST, AP, GGT, bilirubine totale) ≥3 fois la LSN, ont été exclus.
Le critère d'efficacité principal était l'amélioration de la fonction pulmonaire, mesurée par la variation absolue moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale après 24 semaines de traitement. La différence entre les traitements pour la variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique jusqu'à la semaine 24 incluse était de 2,1 points de pourcentage (l'ensemble d'analyse intégral des 69 patients a été évalué) et n'était pas statistiquement significative (tableau 7).
Les autres variables d'efficacité évaluées étaient la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 24 incluse, l'amélioration des symptômes respiratoires de la fibrose kystique jusqu'à la semaine 24 incluse, mesurée par le score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (tableau 7), la variation absolue de l'indice de masse corporelle (IMC) à la semaine 24 ainsi que le délai jusqu'à la première exacerbation pulmonaire. La différence globale entre les traitements pour la variation absolue de l'IMC par rapport à la valeur initiale à la semaine 24 était de 0,3 kg/m² et le rapport de risque calculé pour le délai jusqu'à la première exacerbation pulmonaire était de 0,93; aucun des deux n'était statistiquement significatif.
Dans plusieurs analyses en sous-groupes, on a constaté des améliorations statistiquement significatives de l'efficacité clinique (VEMS, domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R). Des diminutions du taux de chlorures dans la sueur ont été observées dans tous les sous-groupes. Le taux moyen de chlorures dans la sueur de tous les patients lors de l'inclusion était de 70 mmol/l. Les sous-groupes étudiés étaient définis en fonction de l'âge, de la fonction pulmonaire et du statut du variant poly-T (tableau 7).

Étude 8: étude chez des enfants atteints de mucoviscidose et âgés de moins de 24 mois
Le profil pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité de l'ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 4 mois à moins de 24 mois ont été évalués dans une cohorte de patients issus d'une étude clinique de phase III de 24 semaines en cours, conduite en ouvert chez des patients âgés de moins de 24 mois (étude 8).
Pour les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant 5 kg à moins de 7 kg traités par 25 mg de Kalydeco deux fois par jour, les données pharmacocinétiques ne sont disponibles que pour un seul patient ayant reçu Kalydeco pendant 4 jours. L'exposition à l'ivacaftor est plus faible à la dose de 25 mg deux fois par jour chez les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant 5 kg à moins de 7 kg (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
Dans la partie B de l'étude 8, 19 patients âgés de 12 mois à moins de 24 mois (âge moyen de 15,2 mois lors de l'inclusion) ont été inclus dont 18 patients ont terminé la période de traitement de 24 semaines, 11 patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois (âge moyen de 9,0 mois lors de l'inclusion) pesant 7 kg ou plus qui ont tous terminé la période de traitement de 24 semaines, ainsi que 6 patients âgés de 4 mois à moins de 6 mois (âge moyen de 4,5 mois lors de l'inclusion) qui ont tous terminé la période de traitement de 24 semaines. Les patients recevaient l'ivacaftor 25 mg, 50 mg ou 75 mg en fonction de leur âge et de leur poids corporel lors de chaque visite de l'étude (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). L'ivacaftor était administré par voie orale toutes les 12 heures avec un repas riche en graisses. Les patients continuaient à recevoir leurs traitements conventionnels prescrits pour la mucoviscidose.
Dans la partie B de l'étude 8, le critère principal de sécurité a été évalué jusqu'à la Semaine 24 (voir rubrique «Effets indésirables»). Les critères secondaires étaient l'évaluation de la pharmacocinétique et la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale jusqu'à la Semaine 24 de traitement (voir rubrique «Pharmacodynamique»). Les critères tertiaires incluaient des mesures d'efficacité telles que le taux d'élastase-1 fécale et les paramètres de croissance.
Pour les patients âgés de 4 mois à moins de 24 mois pour lesquels les valeurs à l'inclusion et les valeurs de la semaine 24 étaient disponibles, les scores z moyens (ET) du poids pour l'âge, de la taille pour l'âge et du poids pour la taille sont présentés dans le tableau 8.

Chez les patients âgés de 4 mois à moins de 24 mois pour lesquels des valeurs à l'inclusion et à la Semaine 24 étaient disponibles, 18 présentaient une insuffisance pancréatique lors de l'inclusion (définie comme un taux d'élastase-1 fécale < 200 µg/g), avec des taux moyens d'élastase-1 fécale à l'inclusion et à la Semaine 24 de respectivement 25,5 µg/g (écart-type: 27,6) et 253,6 µg/g (écart-type: 128,3) (variation absolue moyenne de 228,1 µg/g [écart-type: 128,3]). Les résultats dans la cohorte d'âge de 12 mois à moins de 24 mois étaient similaires à ceux de la cohorte d'âge de 6 mois à moins de 12 mois et de 4 mois à moins de 6 mois.
Pour les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant de ≥5 kg à moins de 7 kg traités par 25 mg de Kalydeco deux fois par jour, les données pharmacocinétiques ne sont disponibles que pour un seul patient ayant reçu Kalydeco pendant 4 jours. L'exposition à l'ivacaftor est plus faible à la dose de 25 mg deux fois par jour chez les patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois et pesant 5 kg à moins de 7 kg (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
Chez les 6 patients âgés de 4 mois à 6 mois et pesant > 5 kg, 2 exacerbations pulmonaires (PEx) ont été observées en 24 semaines sous traitement par Kalydeco. Comme il n'existe pas de définition uniforme des PEx chez les enfants en bas âge, 2 définitions différentes ont été utilisées. Selon la définition 1, 2 (33,3 %) patients ont présenté un total de 2 événements PEx (taux d'événements/an = 0,73). Selon la définition 2, 1 patient (16,7 %) a présenté un total de 1 événement PEx (taux d'événements/an = 0,37).
Sécurité et efficacité chez les enfants et adolescents
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Kalydeco dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de mucoviscidose (voir rubrique»Posologie/Mode d'emploi» pour les informations concernant l'usage pédiatrique).