Interactions

L'ivacaftor est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5. C'est un inhibiteur faible du CYP3A et de la P-gp et un inhibiteur potentiel du CYP2C9. Les études in vitro ont indiqué que l'ivacaftor n'était pas un substrat de la P-gp.
Effet d'autres médicaments sur l'ivacaftor
Inducteurs du CYP3A
L'administration concomitante de Kalydeco et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué l'exposition systémique à l'ivacaftor (ASC) de 89 % et a diminué l'exposition systémique au métabolite hydroxyméthyl-ivacaftor (M1) dans une moindre mesure que celle à l'ivacaftor. L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A, tels que la rifampicine, la rifabutine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis (Hypericum perforatum) n'est pas recommandée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
L'utilisation concomitante d'inducteurs faibles à modérés du CYP3A (tels que la dexaméthasone ou la prednisone à forte dose) peut diminuer l'exposition à l'ivacaftor. Aucun ajustement de la dose d'ivacaftor n'est recommandé. En cas d'administration concomitante d'ivacaftor et d'inducteurs modérés du CYP3A, les patients doivent être surveillés pour détecter une diminution de l'efficacité de l'ivacaftor.
Inhibiteurs du CYP3A
L'ivacaftor est un substrat de forte affinité du CYP3A. L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté l'exposition systémique à l'ivacaftor (mesurée par l'aire sous la courbe [ASC]) de 8,5 fois et a augmenté l'exposition systémique à l'hydroxyméthyl-ivacaftor (M1) dans une moindre mesure que celle à l'ivacaftor. Une réduction de la posologie de Kalydeco à un comprimé pelliculé ou un sachet deux fois par semaine est recommandée lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, la télithromycine et la clarithromycine (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, a augmenté l'exposition systémique à l'ivacaftor de 3 fois et a augmenté l'exposition systémique au métabolite M1 dans une moindre mesure que celle à l'ivacaftor. Une réduction de la posologie de Kalydeco à un comprimé pelliculé ou un sachet une fois par jour est recommandée chez les patients recevant un traitement concomitant par des inhibiteurs modérés du CYP3A, tels que le fluconazole et l'érythromycine (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
En raison de fluctuations de la maturation des enzymes du cytochrome (CYP) impliquées dans le métabolisme de l'ivacaftor, un traitement concomitant par l'ivacaftor et des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A n'est pas recommandé chez les patients âgés de 4 mois à moins de 6 mois, sauf si les bénéfices du traitement l'emportent sur les risques (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Posologie/Mode d'emploi»).
L'administration concomitante de Kalydeco et de jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter l'exposition à l'ivacaftor. La consommation d'aliments ou de boissons contenant du pamplemousse doit être évitée pendant le traitement par Kalydeco (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Ciprofloxacine
L'administration concomitante de ciprofloxacine et de Kalydeco n'a pas eu d'effet sur l'exposition systémique à l'ivacaftor. Il n'y a pas lieu d'envisager une adaptation de la posologie en cas de traitement concomitant par Kalydeco et la ciprofloxacine.
Effet de l'ivacaftor sur d'autres médicaments
L'administration d'ivacaftor peut augmenter l'exposition systémique des médicaments qui sont des substrats de forte affinité du CYP2C9 et/ou de la P gp et/ou du CYP3A, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables.
Substrats du CYP2C9
L'ivacaftor peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, la surveillance de l'INR (International Normalized Ratio - rapport normalisé international) est recommandée en cas d'administration concomitante de warfarine avec Kalydeco. D'autres médicaments dont l'exposition systémique peut être augmentée sont notamment le glimépiride et le glipizide. Ces médicaments doivent être utilisés avec précaution.
Digoxine et autres substrats de la Pgp
D'après les résultats des études in vitro, l'ivacaftor et son métabolite M1 ont la capacité d'inhiber le CYP3A et la P-gp. L'administration concomitante de digoxine, un substrat ayant une forte affinité pour la P-gp, a entraîné une augmentation de l'exposition systémique de la digoxine d'un facteur 1,3; ce qui correspond à une inhibition faible de la P-gp par l'ivacaftor. L'administration de Kalydeco peut augmenter l'exposition systémique aux médicaments qui sont des substrats de forte affinité de la P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. En cas d'administration avec la digoxine ou d'autres substrats de la P-gp dont la marge thérapeutique est étroite, comme la ciclosporine, l'everolimus, le sirolimus ou le tracrolimus, la prudence s'impose et une surveillance correspondante est indiquée.
Substrats du CYP3A
L'administration concomitante de midazolam (par voie orale), un substrat de forte affinité du CYP3A, a augmenté l'exposition systémique du midazolam d'un facteur 1,5, ce qui correspond à une inhibition faible du CYP3A par l'ivacaftor. En cas d'administration concomitante avec le midazolam orale, l'alprazolam, le diazépam ou le triazolam, Kalydeco doit être utilisé avec prudence et les patients doivent être surveillés afin de détecter la survenue d'effets indésirables associés aux benzodiazépines.
Contraceptifs hormonaux
Il n'a pas été mis en évidence d'effet significatif de l'ivacaftor sur les expositions systémiques à un contraceptif œstro-progestatif administré par voie orale. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie des contraceptifs oraux n'apparait nécessaire.
Substrats du CYP2D6
L'ivacaftor a été étudié en présence de désipramine, un substrat du CYP2D6. Aucun effet significatif sur l'exposition systémique à la désipramine n'a été mis en évidence. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie des substrats du CYP2D6, tels que la désipramine, n'apparait nécessaire.
Interactions potentielles entre l'ivacaftor et les transporteurs
Des études in vitro ont montré que l'ivacaftor n'était pas un substrat de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3. L'ivacaftor et ses métabolites sont des substrats de la BCRP in vitro. En raison de sa grande perméabilité intrinsèque et de la faible probabilité d'élimination sous forme inchangée, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la BCRP ne devrait pas modifier la biodisponibilité de l'ivacaftor et du M1-IVA, cependant les modifications potentielles de la biodisponibilité du M6-IVA ne devraient pas être cliniquement significatifs.
Enfants et adolescents
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.