Mises en garde et précautions

Seuls les patients atteints de mucoviscidose qui présentaient une mutation de défaut de régulation (classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, une mutation G970R ou R117H sur au moins un allèle du gène CFTR ont été inclus dans les études 1, 2, 5, 6 et 7; (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
Quatre patients porteurs de la mutation G970R ont été inclus dans l'étude 5. Chez trois des quatre patients, la variation du taux de chlorures dans la sueur a été < 5 mmol/l et ce groupe ne présentait pas d'amélioration cliniquement significative du VEMS après 8 semaines de traitement. L'efficacité clinique chez les patients porteurs de la mutation G970R du gène CFTR n'a pas pu être établie (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
Les résultats d'efficacité d'une étude de phase II réalisée chez des patients atteints de mucoviscidose, homozygotes pour la mutation CFTR-F508del, n'ont pas mis en évidence de différence statistiquement significative du VEMS après 16 semaines de traitement par l'ivacaftor comparé au placebo (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Par conséquent, l'utilisation de Kalydeco n'est pas recommandée chez ces patients.
Dans l'étude 7, l'efficacité n'a pas été démontrée chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans porteurs d'une mutation R117H. Seuls deux patients adolescents âgés de 12 à 17 ans étaient inclus dans l'étude (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
L'effet positif de l'ivacaftor a été moins évident dans l'étude 7 chez les patients porteurs d'une mutation R117H-7T associée à une maladie moins sévère (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Dans la mesure du possible, la phase du variant poly-T identifié avec la mutation R117H doit être déterminée afin d'apporter plus d'éléments pour envisager la mise en route d'un traitement chez les patients porteurs d'une mutation R117H (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Effets sur la fonction hépatique
Des augmentations modérées des transaminases (alanine aminotransférase [ALAT] ou aspartate aminotransférase [ASAT]) sont fréquentes chez les patients atteints de mucoviscidose. Dans les études contrôlées contre placebo (études 1 et 2), l'incidence des augmentations des transaminases (> 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) était comparable dans le groupe de patients traités par ivacaftor et celui des patients recevant le placebo (voir rubrique»Effets indésirables»). Dans le sous-groupe de patients ayant des antécédents d'augmentation des transaminases, une augmentation des ALAT ou ASAT a été décrite plus fréquemment chez les patients recevant l'ivacaftor comparativement au placebo. Il est donc recommandé de surveiller la fonction hépatique chez tous les patients avant l'instauration de l'ivacaftor, tous les 3 mois durant la première année de traitement, puis au moins une fois par an. Une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d'augmentations des transaminases.
En cas d'augmentations significatives des transaminases (par exemple ALAT ou ASAT > 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ou ALAT ou ASAT > 3 x LSN avec bilirubine > 2 x LSN), le traitement doit être interrompu et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu'à sa normalisation. La décision d'une éventuelle reprise du traitement par Kalydeco après normalisation du bilan hépatique doit tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu (voir rubrique «Effets indésirables»).
Insuffisance hépatique
L'utilisation de Kalydeco n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère sauf si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques d'une augmentation de l'exposition systémique. Chez ces patients, la dose initiale doit être de un comprimé pelliculé ou un sachet de Kalydeco, administrée un jour sur deux (voir rubriques»Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). Les données de sécurité ne sont pas disponibles pour les enfants âgés de 4 mois à moins de 12 mois présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave et traités par ivacaftor.
Dépression
Des cas de dépression (incluant idées suicidaires et tentatives de suicide), apparaissant généralement au cours des trois mois suivant l'instauration du traitement, ont été rapportés chez des patients traités par Kalydeco, notamment en association avec tezacaftor/ivacaftor ou avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, et ayant des antécédents de troubles psychiatriques. Une amélioration des symptômes a été observée dans certains cas après une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement. Les patients (et aidants) doivent être avertis de la nécessité d'être attentifs à l'apparition d'une humeur dépressive, de pensées suicidaires ou de modifications inhabituelles du comportement et de prendre immédiatement avis auprès du médecin en cas de survenue de ces symptômes.
Insuffisance rénale
La prudence est recommandée lors de l'utilisation de Kalydeco chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (voir rubriques»Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Patients greffés
L'ivacaftor n'a pas été étudié chez les patients atteints de mucoviscidose ayant reçu une greffe d'organe. Par conséquent, l'utilisation chez les patients greffés n'est pas recommandée (voir la rubrique «Interactions» pour les interactions avec la ciclosporine ou le tacrolimus).
Interactions avec d'autres médicaments
Inducteurs du CYP3A
L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A peut diminuer l'exposition systémique à l'ivacaftor, ce qui peut entraîner la diminution de son efficacité. Par conséquent, l'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A n'est pas recommandée (voir rubrique «Interactions»).
Inhibiteurs du CYP3A
En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A, la dose de Kalydeco doit être ajustée (voir rubrique»Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
Aucune donnée de sécurité n'est disponible pour les enfants âgés de 4 mois à moins de 12 mois traités par l'ivacaftor et des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4.
Cataractes
Des cas d'opacités du cristallin non congénitales sans répercussions sur la vision ont été rapportés chez des enfants traités par Kalydeco. Bien que d'autres facteurs de risque aient été présents dans certains cas (par exemple corticothérapie et de l'exposition à des rayonnements), un risque possible imputable à l'ivacaftor ne peut être exclu. Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement sont recommandés en cas d'instauration du traitement par Kalydeco chez des patients pédiatriques.
Lactose
Kalydeco contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».