Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients âgés de 6 ans et plus ayant reçu l'ivacaftor dans l'ensemble des études de phase III contrôlées contre placebo d'une durée de 48 semaines, et dont l'incidence était entre 3 % et 9 % plus élevée que dans le groupe placebo, étaient: céphalées (23,9 %), douleur oro-pharyngée (22,0 %), infections des voies respiratoires supérieures (22,0 %), congestion nasale (20,2 %), douleur abdominale (15,6 %), rhinopharyngite (14,7 %), diarrhée (12,8 %), sensations vertigineuses (9,2 %), rash cutané (12,8 %) et contamination bactérienne de l'expectoration (12,8 %). Des augmentations des transaminases ont été observées chez 12,8 % des patients traités par l'ivacaftor contre 11,5 % des patients recevant le placebo.
Chez les patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans, les effets indésirables les plus fréquents étaient: congestion nasale (26,5 %), infections des voies respiratoires supérieures (23,5 %), augmentations des transaminases (14,7 %), rash cutané (11,8 %) et contamination bactérienne de l'expectoration (11,8 %).
Les effets indésirables graves rapportés chez les patients qui recevaient l'ivacaftor étaient notamment des douleurs abdominales et des augmentations des transaminases (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Tableau des effets indésirables
Le tableau 2 ci-dessous présente les effets indésirables observés avec l'ivacaftor dans les études cliniques (études contrôlées contre placebo et non contrôlées) au cours desquelles la durée d'exposition à l'ivacaftor allait de 16 semaines à 144 semaines. La fréquence de survenue des effets indésirables est définie comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, < 1/10); peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100); rare (≥1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Description des effets indésirables
Affections hépatobiliaires
Élévation du taux de transaminases
Au cours des études cliniques 1 et 2 contrôlées contre placebo d'une durée de 48 semaines menées chez des patients âgés de 6 ans et plus, l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou > 3 x LSN était respectivement de 3,7 %, 3,7 % et 8,3 % chez les patients traités par l'ivacaftor et de 1,0 %, 1,9% et 8,7 % chez les patients ayant reçu le placebo. Deux patients, l'un recevant le placebo et l'autre recevant l'ivacaftor, ont arrêté définitivement le traitement en raison de transaminases élevées, > 8 x LSN. Aucun des patients traités par l'ivacaftor n'a présenté une augmentation des transaminases > 3 x LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 1,5 x LSN. Chez les patients traités par l'ivacaftor, les augmentations des transaminases allant jusqu'à 5 x LSN ont régressé sans interruption du traitement dans la majorité des cas. L'administration d'ivacaftor a été interrompue chez la plupart des patients présentant une augmentation des transaminases > 5 x LSN. Le traitement par l'ivacaftor a pu être repris avec succès dans tous les cas où il avait été interrompu temporairement en raison d'une élévation des transaminases (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
La sécurité a été évaluée chez 6 patients âgés de 4 mois à moins de 6 mois, 11 patients âgés de 6 mois à moins de 12 mois (pesant plus de 7 kg), 19 patients âgés de 12 à moins de 24 mois, 34 patients âgés de 2 à moins de 6 ans, 61 patients âgés de 6 à moins de 12 ans et 94 patients âgés de 12 à moins de 18 ans.
En général, le profil de sécurité observé chez les enfants à partir de 4 mois est similaire à celui observé chez les adultes.
L'incidence des augmentations des transaminases (ALAT ou ASAT) observée dans les études 2, 5 et 7 (patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans), dans l'étude 6 (patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans) et dans l'étude 8 (patients âgés de 4 mois à moins de 24 mois) est résumée dans le tableau 3. Dans les études contrôlées contre placebo, l'incidence des augmentations des transaminases était comparable entre le traitement par l'ivacaftor (15,0 %) et le placebo (14,6 %).
Les augmentations maximales des transaminases hépatiques étaient généralement plus importantes chez les patients pédiatriques que chez les patients plus âgés. Dans toutes les populations, les augmentations maximales des valeurs hépatiques sont revenues à leur niveau initial après l'interruption du traitement et le traitement par l'ivacaftor a pu être repris avec succès dans presque tous les cas où il avait été interrompu temporairement en raison d'une élévation des transaminases (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Des cas évocateurs d'un rechallenge positif (réapparition de l'augmentation des transaminases après réexposition) ont été observés. Dans l'étude 6, l'ivacaftor a été arrêté définitivement chez un patient. Dans l'étude 8, aucun patient des deux cohortes d'âge n'a présenté d'augmentation de la bilirubine totale ou n'a arrêté le traitement par l'ivacaftor en raison de transaminases élevées. Le traitement par l'ivacaftor a été interrompu chez les deux patients présentant des augmentations des ALAT ou des ASAT > 8 x LSN et a été repris ensuite avec succès (voir la rubrique «Mises en garde et précautions» pour la prise en charge des augmentations des transaminases).
Le tableau 3 résume les augmentations des transaminases (ALAT ou ASAT) en fonction de l'âge.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.