CompositionPrincipe actif: sildénafilum sous forme de sildénafil citrate.
Excipients: Colorans: E132 (indigocarminum); Aroma: Vanillinum et alia; Excipiens pro praeparatione.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéFilms orodipsersibles: 25, 50 et 75 mg de sildénafil.
Indications/Possibilités d’emploiSildénafil Sandoz Solufilm est indiqué dans le traitement de la dysfonction érectile chez l’homme.
Sildénafil Sandoz Solufilm ne peut agir qu’en réponse à une stimulation sexuelle.
Posologie/Mode d’emploiRecommandations posologiques générales
La dose recommandée est de 50 mg. Elle sera prise en cas de besoin environ une heure avant un rapport sexuel. En fonction de l’efficacité et de la tolérance observées, la dose pourra être augmentée à 75 mg respectivement 100 mg ou réduite à 25 mg. La dose maximale recommandée est de 100 mg. Sildénafil Sandoz Solufilm ne doit pas être pris plus d’une fois par jour. Si Sildénafil Sandoz Solufilm est pris avec de la nourriture, l’installation de son effet peut être retardée par rapport à une prise à jeun (voir «Pharmacocinétique – Absorption»).
Instructions spéciales pour le dosage
Enfants
L’utilisation de Sildénafil Sandoz Solufilm n’est pas indiquée chez des personnes de moins de 18 ans.
Patients âgés
La clairance du sildénafil étant réduite chez le sujet âgé, la dose initiale ne devrait pas dépasser 25 mg (voir «Pharmacocinétique»). La dose pourra être portée à 50 mg, 75 mg ou 100 mg en fonction de l’efficacité et de la tolérance.
Patients présentant une insuffisance rénale
Les recommandations posologiques générales (voir Recommandations posologiques générales) s’appliquent également aux patients atteints d’une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine: 30 à 80 ml/min).
La clairance du sildénafil étant réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), il faut choisir une dose initiale de 25 mg. La dose pourra être portée à 50 mg, 75 mg ou 100 mg en fonction de l’efficacité et de la tolérance.
Patients présentant une insuffisance hépatique
La clairance du sildénafil étant réduite chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (p.ex. cirrhose), on optera pour une dose initiale de 25 mg. La dose pourra être portée à 50 mg, 75 mg ou 100 mg en fonction de l’efficacité et de la tolérance. Aucune étude n’a inclus de patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère.
Patients traités par d’autres médicaments
La co-administration de sildénafil et de ritonavir n’est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions – Effets d’autres médicaments sur Sildénafil Sandoz Solufilm»). Si toutefois la prescription de Sildénafil Sandoz Solufilm à un patient sous ritonavir s’avère indispensable, la dose maximale de Sildénafil Sandoz Solufilm ne devra pas dépasser 25 mg en 48 heures.
Pour les patients traités simultanément par un inhibiteur du CYP3A4 (p.ex. érythromycine, saquinavir, kétoconazole, itraconazole), à l’exception du ritonavir (voir plus haut), on prescrira une dose initiale de 25 mg (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions – Effets d’autres médicaments sur Sildénafil Sandoz Solufilm»).
Afin de minimiser l’éventuelle survenue d’une hypotension orthostatique, les patients sous traitement alpha-bloquant doivent être stabilisés avant d’initier un traitement par sildénafil. De plus, l’instauration du traitement par sildénafil aura lieu à la dose de 25 mg (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Mode d’emploi correct
Les comprimés filmés de Sildénafil Sandoz Solufilm doivent être pris par voie orale, environ une heure avant un rapport sexuel.
Contre-indicationsSildénafil Sandoz Solufilm est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité connue à son principe actif ou à l’un de ses constituants.
On a pu montrer que sildénafil potentialise l’effet hypotenseur des dérivés nitrés étant donné son effet pharmacologique sur le mécanisme monoxyde d’azote/GMPc (voir sous «Propriétés/Effets»). C’est pourquoi son administration à des patients qui utilisent un médicament libérant du monoxyde d’azote (par ex. la molsidomine, un autre vasodilatateur coronarien avec nitro-composé ou un dérivé nitré, quel qu’il soit) est absolument contre-indiquée (voir «Interactions»).
Par ailleurs, il faudra expressément informer les patients qu’ils ne doivent en aucun cas utiliser des «poppers» (nitrite d’amyle), dérivés nitrés qui font l’objet d’un commerce illégal, ou d’autres dérivés nitrés pendant un traitement avec Sildénafil Sandoz Solufilm.
Les patients atteints d’une affection cardiovasculaire aiguë ne doivent pas être traités avec des dérivés nitrés s’ils ont pris ou s’il est possible qu’ils aient pris sildénafil, car il pourrait s’ensuivre une hypotension sévère, potentiellement fatale. Bien que les concentrations plasmatiques de sildénafil 24 heures après la prise de Sildénafil Sandoz Solufilm soient bien inférieures aux concentrations plasmatiques maximales, on ignore si les dérivés nitrés peuvent être administrés sans risque 24 heures après la prise de Sildénafil Sandoz Solufilm.
Le patient devra en être informé par le médecin prescripteur (voir «Interactions»).
On ignore si, en cas de besoin correspondant, il est possible d’administrer sans risque des dérivés nitrés à des patients ayant pris Sildénafil Sandoz Solufilm. Compte tenu du profil pharmacocinétique du sildénafil, les concentrations plasmatiques d’une dose unique de 100 mg de sildénafil prise par des volontaires sains sont d’environ 2 ng/ml 24 heures après la prise, alors que les pics plasmatiques sont de 440 ng/ml environ. Chez des patients âgés (de plus de 65 ans), des patients présentant une altération de la fonction hépatique (p.ex. une cirrhose) ou une altération sévère de la fonction rénale (p.ex. clairance de la créatinine <30 ml/min), et des patients prenant simultanément un inhibiteur puissant du cytochrome P450 3A4 (p.ex. l’érythromycine), les concentrations plasmatiques de sildénafil, 24 heures après la prise, étaient 3 à 8 fois plus élevées que chez des volontaires sains.
Chez les hommes à qui une activité sexuelle est déconseillée (p.ex. les patients atteints d’une affection cardio-vasculaire grave telle qu’angor instable ou insuffisance cardiaque sévère), toute forme de traitement de la dysfonction érectile, sildénafil compris, est contre-indiquée.
Mises en garde et précautionsAvant de considérer un traitement médicamenteux, un interrogatoire circonstancié et un examen physique approfondi du patient seront réalisés afin d’établir le diagnostic de dysfonction érectile et de déterminer ses causes.
Avant l’instauration d’un traitement, quel qu’il soit, de la dysfonction érectile, le médecin traitant devra établir un bilan cardio-vasculaire de son patient étant donné que l’activité sexuelle comporte un certain risque cardiaque (voir «Effets indésirables – Expérience post-marketing»).Vu ses propriétés vasodilatatrices, le sildénafil provoque un abaissement, léger et passager, de la tension artérielle (voir «Propriétés/Effets») et renforce donc l’effet hypotenseur des dérivés nitrés (voir «Contre-indications»).
Par exemple, les patients ayant souffert récemment d’un AVC ou d’un infarctus du myocarde ne devraient prendre du sildénafil que si le médecin prescripteur juge appropriée une reprise de l’activité sexuelle.
Des infarctus aigus du myocarde ont rarement été décrits chez des patients à qui sildénafil avait été prescrit. La plupart de ces patients, mais pas tous, avaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants. Beaucoup de ces événements sont survenus pendant ou juste après l’activité sexuelle. Dans des cas isolés, des événements ont été décrits comme s’étant produits juste après la prise de sildénafil sans activité sexuelle. Des AVC ont rarement été décrits en rapport avec sildénafil. Etant donné que l’on ne dispose que de données limitées sur de tels événements, aucun lien direct de causalité entre ces événements et la prise de sildénafil n’a pu être établi jusqu’ici. En outre, les études cliniques contrôlées dans lesquelles ont été inclus des patients sans facteurs de risque cardiovasculaire aigus ou sévères (critères d’exclusion cardiovasculaires: hypotension (pression artérielle <90/50 mmHg), hypertension non contrôlée (pression artérielle >170/110 mmHg), patients ayant souffert récemment d’un AVC ou d’un infarctus du myocarde, patients atteints d’une affection cardiovasculaire sévère telle qu’une insuffisance cardiaque sévère, un angor instable ou des troubles du rythme menaçant le pronostic vital) ont révélé que l’incidence des décès et des infarctus du myocarde était identique chez les patients sous sildénafil et chez ceux sous placebo. (Pour de plus amples informations cardiovasculaires importantes, voir «Mises en garde et précautions»).
Des études cliniques ont démontré que le sildénafil possède des qualités vasodilatatrices systémiques qui induisent une chute passagère de la tension artérielle. Chez la plupart des patients, cette chute de tension n’a que des conséquences minimes. Avant de prescrire du sildénafil, le médecin devra cependant évaluer scrupuleusement si l’effet vasodilatateur de cette substance ne risque pas de porter atteinte aux patients souffrant de certaines maladies sous-jacentes, en particulier en association à un rapport sexuel. Font partie des patients présentant une hypersensibilité accrue aux substances vasodilatatrices, les sujets présentant une obstruction systolique ventriculaire gauche (p.ex. un rétrécissement aortique ou une myocardiopathie obstructive hypertrophique) et les patients atteints d’un syndrome de Shy-Drager, maladie rare se manifestant par une altération grave du mécanisme autonome de contrôle de la pression artérielle. Chez des patients atteints d’une myocardiopathie obstructive hypertrophique, l’utilisation de vasodilatateurs a été associée à des complications graves.
La sécurité d’emploi du sildénafil n’ayant pas été évaluée chez les types de patients suivants (non inclus dans les études cliniques), l’utilisation du sildénafil n’est pas recommandée chez ces patients: sujets présentant une insuffisance hépatique sévère, une hypotension (pression artérielle <90/50 mmHg) ou une hypertension non contrôlée (pression artérielle >170/110 mmHg), sujets ayant subi récemment un AVC ou un infarctus du myocarde, patients atteints d’une affection cardio-vasculaire grave telle qu’insuffisance cardiaque sévère, angor instable ou troubles du rythme menaçant le pronostic vital (voir les effets cardio-vasculaires du sildénafil sous «Propriétés/Effets»), de même que les patients présentant une rétinopathie dégénérative héréditaire connue, comme p.ex. la rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients présente des troubles génétiques au niveau des phosphodiestérases rétiniennes).
Par ailleurs, le traitement d’une dysfonction érectile doit être appliqué avec prudence en cas d’anomalie anatomique du pénis, telle qu’angulation, sclérose des corps caverneux ou maladie de La Peyronie, de même que chez les patients atteints d’une pathologie prédisposant au priapisme (telle que drépanocytose, myélome multiple ou leucémie).
Le priapisme constitue une urgence urologique. Il faut avertir les patients du fait que, si une érection dure plus de 4 heures, ils doivent consulter sans délai un médecin, une érection prolongée pouvant conduire à une impuissance définitive.
Il n’existe aucune étude concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité de Sildénafil Sandoz Solufilm en association avec d’autres procédés pour le traitement d’une dysfonction érectile. Le recours à de telles associations thérapeutiques est par conséquent déconseillé (voir «Contre-indications»).
La co-administration de sildénafil et de ritonavir est déconseillée (voir «Interactions – Effets d’autres médicaments sur Sildénafil Sandoz Solufilm»).
La prudence est recommandée lorsque le sildénafil est administré à des patients sous traitement alpha-bloquant, car une administration concomitante peut entraîner une hypotension symptomatique chez un faible nombre de sujets sensibles (voir «Interactions»). L’apparition de ce phénomène est la plus probable dans les 4 heures suivant la prise de sildénafil. Afin de minimiser l’éventuelle survenue d’une hypotension orthostatique, les patients sous traitement alpha-bloquant doivent être stabilisés avant d’initier un traitement par sildénafil. L’instauration du traitement par sildénafil aura lieu à la dose de 25 mg. Par ailleurs, les médecins doivent avertir leur patients de la conduite à tenir lorsque les symptômes d’hypotension orthostatique apparaissent.
Sildénafil Sandoz Solufilm ne modifie pas le temps de saignement, même en cas d’administration concomitante d’aspirine. Des études in vitro sur des thrombocytes humains ont toutefois indiqué que le sildénafil renforce l’effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium (un donneur de monoxyde d’azote).
Aucune donnée concernant l’administration de Sildénafil Sandoz Solufilm à des patients présentant des troubles de la coagulation ou un ulcère peptique actif n’est disponible. L’administration de Sildénafil Sandoz Solufilm à ces patients n’aura donc lieu qu’après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.
Il faut en outre informer les patients qu’ils doivent immédiatement interrompre la prise de tous les inhibiteurs de la PDE5, y compris Sildénafil Sandoz Solufilm, en cas de perte subite de la vue au niveau d’un oeil ou des deux yeux et qu’ils doivent consulter un médecin. Un tel événement est peut-être le signe d’une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (abrégée NAION en anglais), entraînant une diminution de l’acuité visuelle et pouvant même avoir pour conséquence une cécité définitive. Depuis la mise sur le marché du médicament, quelques rares cas de NAION ont été observés dans un rapport temporel avec l’utilisation d’inhibiteurs de la PDE5. Il est impossible de déterminer si ces événements sont en relation directe avec la prise d’inhibiteurs de la PDE5 ou avec des facteurs de risque déjà présents chez les patients concernés. La plupart des patients concernés, mais pas tous, présentait des facteurs de risque antérieurs pour le développement d’une NAION tels que rapport cupule/papille optique abaissé («crowded disc» en anglais), diabète, hypertension artérielle, âge de 50 ans et plus, angiopathies coronaires, hyperlipidémie ou tabagisme. Dans ce contexte, les médecins doivent également informer leurs patients que la survenue antérieure d’une NAION à un oeil implique un risque accru de NAION. En outre, il faudra rechercher dans quelle mesure l’utilisation de vasodilatateurs, comme p.ex. les inhibiteurs de la PDE5, peut conduire à des effets indésirables chez ce type de personne (voir «Effets indésirables: Expériences post-marketing»).
L’utilisation de Sildénafil Sandoz Solufilm n’est pas indiquée chez les femmes.
InteractionsEffets de Sildénafil Sandoz Solufilm sur d’autres médicaments
Études in vitro
Le sildénafil inhibe légèrement les iso-enzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (CI50 >150 µM) du cytochrome P450. Comme les pics plasmatiques du sildénafil sont de 1 µM environ après la prise d’une dose recommandée, il semble improbable que Sildénafil Sandoz Solufilm modifie la clairance des substrats de ces iso-enzymes.
On ne dispose d’aucune donnée sur l’interaction du sildénafil avec des inhibiteurs non spécifiques des phosphodiestérases comme la théophylline ou le dipyridamole.
Études in vivo
Il a pu être démontré que sildénafil renforce l’effet hypotenseur des dérivés nitrés étant donné son effet pharmacologique sur la voie métabolique du monoxyde d’azote/GMPc (voir «Propriétés/Effets»). C’est pourquoi l’administration concomitante de Sildénafil Sandoz Solufilm et de dérivés nitrés ou de substances libérant du monoxyde d’azote, molsidomine comprise, est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Chez des patients atteints d’angor stable et ayant pris, dans le cadre d’études, de la nitroglycérine (trinitrate de glycéryle, trinitrine) une heure après la prise de sildénafil, une baisse tensionnelle cliniquement significative a été observée immédiatement après la prise de nitroglycérine, ceci en comparaison des patients ayant pris uniquement de la nitroglycérine. Cette interaction a duré environ 2 heures. L’effet de la prise de nitroglycérine plus d’une heure après celle de sildénafil n’a pas été étudié. Chez des patients angineux bien contrôlés par un traitement d’entretien avec du mononitrate d’isosorbide (MNIS), la prise de sildénafil a provoqué une chute cliniquement significative de la tension, comparativement à ce qui a été constaté chez des patients n’ayant pris que du MNIS. Cet effet était à son maximum environ une heure après la prise de sildénafil; il était encore observable 6 heures après la prise.
L’analyse de l’ensemble des données concernant les patients traités avec des médicaments antihypertenseurs des classes suivantes: diurétiques, bêta-bloquants, IEC, antagonistes de l’angiotensine II, autres antihypertenseurs (vasodilatateurs directs ou médicaments à action centrale), ganglioplégiques, inhibiteurs calciques et alpha-bloquants, n’a fait apparaître aucune différence au niveau du profil des effets indésirables entre les patients qui recevaient, en plus de cette médication, du sildénafil ou un placebo (voir «Interactions – Expérience post-marketing»).
Dans une étude d’interaction ciblée, du sildénafil (100 mg) a été administré à des sujets hypertendus traités par de l’amlodipine. La prise concomitante de sildénafil et d’amlodipine a entraîné un abaissement tensionnel supplémentaire de 8 mmHg pour la pression systolique et de 7 mmHg pour la pression diastolique mesurées en position couchée. Cet abaissement tensionnel supplémentaire correspondait à peu près à celui observé lorsque Sildénafil Sandoz Solufilm était administré seul à des sujets sains (voir «Propriétés/Effets»).
L’administration concomitante de sildénafil à des patients sous traitement alpha-bloquant peut entraîner une hypotension symptomatique chez un faible nombre de sujets sensibles. L’apparition de ce phénomène est la plus probable dans les 4 heures suivant la prise de sildénafil (voir «Mises en garde et précautions»). Dans trois études d’interactions médicamenteuses spécifiques, l’alpha-bloquant doxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ont été administrés simultanément chez des patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) stabilisée sous traitement par doxazosine. Dans les populations de ces études, des réductions additionnelles moyennes de la pression artérielle en décubitus de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg, et 8/4 mmHg et des réductions additionnelles moyennes de la pression artérielle en position debout de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg, respectivement, ont été observées. Des cas d’hypotension orthostatique symptomatique ont été occasionnellement rapportés lors de l’administration simultanée de sildénafil à des patients stabilisés sous traitement par doxazosine. Ces rapports incluaient des vertiges et des sensations d’étourdissement, mais aucune syncope.
Au cours d’études cliniques d’interaction, l’administration concomitante de sildénafil (50 mg) n’a fait apparaître aucune interaction significative avec le tolbutamide (250 mg) ni avec la warfarine (40 mg – non commercialisée en Suisse), deux substances qui sont métabolisées par le CYP2C9.
On ne peut exclure avec certitude un effet du sildénafil sur l’anticoagulation par la phenprocoumone ou l’acénocoumarol, tous deux distribués en Suisse. Une surveillance étroite des patients sous ces anticoagulants est donc nécessaire lors de traitement concomitant avec Sildénafil Sandoz Solufilm.
Sildénafil (50 mg) n’a pas accentué la prolongation du temps de saignement induite par l’aspirine (150 mg).
Sildénafil (50 mg) n’a pas renforcé l’effet hypotenseur de l’alcool chez des volontaires sains présentant en moyenne un taux sanguin maximal d’alcool de 0,8‰ (80 mg/dl).
Le sildénafil (100 mg) n’a eu aucune influence sur la pharmacocinétique à l’état d’équilibre du saquinavir et du ritonavir, des inhibiteurs de la protéase du VIH, tous deux substrats du CYP3A4.
Effets d’autres médicaments sur Sildénafil Sandoz Solufilm
Études in vitro
Le sildénafil est essentiellement métabolisé par l’intermédiaire du cytochrome P450 (CYP), principalement par l’iso-enzyme CYP3A4 et accessoirement par le CYP2C9. Par conséquent, les inhibiteurs de ces iso-enzymes peuvent entraîner une réduction de la clairance du sildénafil et les inducteurs de ces isoenzymes une augmentation de celle-ci.
Il y a tout lieu de penser que la co-administration d’un inducteur du CYP3A4, comme la rifampicine p.ex., entraîne une diminution de la concentration plasmatique de sildénafil.
Études in vivo
L’administration concomitante à des sujets sains de sildénafil (50 mg) et de cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56% du taux plasmatique de sildénafil. Des données de patients inclus dans des études cliniques indiquent que la clairance du sildénafil diminue s’il est co-administré avec des inhibiteurs du CYP3A4 (comme le kétoconazole, l’érythromycine ou la cimétidine) (voir «Mises en garde et précautions»).
Chez des patients traités par 500 mg d’érythromycine, un inhibiteur spécifique du CYP3A4, deux fois par jour pendant cinq jours (état d’équilibre), l’exposition systémique au sildénafil (AUC) était 2,8 fois plus importante après la prise d’une dose unique de 100 mg de sildénafil.
L’administration d’azithromycine (500 mg/j) pendant trois jours à des volontaires masculins sains n’a fait apparaître aucun effet significatif de cet antibiotique sur l’AUC, la Cmax, le tmax, le taux d’élimination ou la demi-vie du sildénafil ou de son principal métabolite.
Par ailleurs, la co-administration de sildénafil (dose unique de 100 mg) et d’un inhibiteur de la protéase du VIH, le saquinavir à l’état d’équilibre (1200 mg 3×/j), également inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une multiplication par 2,4 de la Cmax du sildénafil et par 3,1 de son AUC. Sildénafil n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du saquinavir (voir «Posologie/Mode d’emploi»). On peut s’attendre à ce que des inhibiteurs du CYP3A4 plus puissants, comme le kétoconazole et l’itraconazole, exercent une action proportionnellement plus forte sur la pharmacocinétique du sildénafil. Ainsi, par exemple, dans le cadre d’une étude non contrôlée, une multiplication par 4,4 des concentrations plasmatiques de sildénafil (AUC) a pu être observée chez 6 patients séropositifs au VIH qui avaient été traités par l’indinavir (800 mg/j) à l’état d’équilibre et auxquels on avait administré une dose unique de Sildénafil Sandoz Solufilm (25 mg).
La co-administration de sildénafil (dose unique de 100 mg) et d’un inhibiteur de la protéase du VIH et puissant inhibiteur du P450, à savoir le ritonavir à l’état d’équilibre (500 mg 2×/j), a causé une multiplication par 4 de la Cmax du sildénafil et par 11 de son AUC. Au bout de 24 heures, les concentrations plasmatiques de sildénafil étaient toujours de 200 ng/ml environ, alors qu’elles sont d’environ 5 ng/ml lorsque le sildénafil est administré seul. Ceci concorde avec le fait que le ritonavir a un effet marqué sur toute une série de substrats du cytochrome P450. Sildénafil n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du ritonavir (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
On peut s’attendre à ce que d’autres inhibiteurs du CYP3A4 provoquent une diminution de la clairance du sildénafil. C’est pourquoi la prudence s’impose lors de toute co-administration de médicaments inhibant le métabolisme du sildénafil par le CYP3A4.
En cas d’administration concomitante de sildénafil et d’un inhibiteur du CYP3A4, on considérera la prescription d’une dose initiale de sildénafil de 25 mg.
Le jus de pamplemousse est un faible inhibiteur du métabolisme CYP3A4-dépendant au niveau de la paroi intestinale et peut légèrement augmenter les concentrations plasmatiques du sildénafil.
La biodisponibilité de sildénafil n’a pas été modifiée par l’administration de doses uniques d’un antiacide (hydroxyde de magnésium/hydroxyde d’aluminium).
Bien que l’on ne dispose pas d’études d’interaction spécifiques pour tous les médicaments, l’analyse des données pharmacocinétiques provenant des études cliniques menées à ce jour n’a mis en évidence aucune modification des paramètres pharmacocinétiques du sildénafil lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs de la CYP2C9 (comme le tolbutamide, la warfarine, la phénytoïne), d’inhibiteurs de la CYP2D6 (comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les antidépresseurs tricycliques), de diurétiques thiazidiques et autres diurétiques apparentés, de diurétiques de l’anse et de diurétiques d’épargne potassique, d’IEC, d’inhibiteurs calciques, d’antagonistes des récepteurs β.
Le nicorandil est une substance active qui agit simultanément comme un activateur des canaux potassiques et comme un dérivé nitré. En raison du composant dérivé nitré, une interaction grave entre le nicorandil et le sildénafil est possible.
Expérience post-marketing
Des cas isolés d’interaction avec la warfarine (prolongement du temps de prothrombine) ont été signalés au cours des études post-marketing (voir la définition sous «Effets indésirables»). Lors d’une étude clinique d’interaction portant sur l’administration concomitante de sildénafil (50 mg) et de warfarine (40 mg), aucune interaction cliniquement significative n’a été observée (voir «Interactions – Effets de Sildénafil Sandoz Solufilm sur d’autres médicaments»).
De très rares cas d’hypotension ont été décrits au cours d’essais post-marketing sur le traitement concomitant avec un antagoniste de l’angiotensine II ou un IEC. On ignore encore si les effets indésirables rapportés dans ces cas sont imputables à la prise de sildénafil seul, à une interaction médicamenteuse possible entre Sildénafil Sandoz Solufilm et l’antihypertenseur pris en même temps, à l’affection cardiovasculaire pré-existante ou à l’aggravation de celle-ci. L’analyse des données de tolérance des études cliniques (voir les critères d’exclusion des études sous «Mises en garde et précautions») a révélé que le profil de tolérance de sildénafil chez les patients sous traitement antihypertenseur ne diffère pas sensiblement de celui des patients ne prenant pas d’antihypertenseur (voir «Interactions»).
Grossesse/AllaitementL’utilisation de Sildénafil Sandoz Solufilm n’est pas indiquée chez les femmes.
Il n’existe aucune étude adéquate et bien contrôlée portant sur des femmes enceintes ou allaitantes (voir aussi «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesÉtant donné que des études cliniques ont montré que la prise de sildénafil provoque occasionnellement l’apparition de vertiges et de troubles visuels parfois de longue durée, les patients devraient connaître leur réaction éventuelle au Sildénafil Sandoz Solufilm avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine. Ceci devra également être considéré si le patient doit exercer des activités requérant l’aptitude à une différenciation précise des couleurs.
Effets indésirablesLe profil de sécurité de sildénafil est basé sur 8691 patients traités par les doses recommandées au cours de 67 études cliniques contrôlées contre placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment décrits chez les patients traités par le sildénafil ont été: céphalées, bouffées vasomotrices, dyspepsie, troubles visuels, congestion nasale, vertiges et altération de la vision des couleurs.
Les effets indésirables rapportés au cours de la surveillance post-marketing concernent une période estimée à plus de 9 ans. Les fréquences de ces effets indésirables ne peuvent pas être indiqués de façon fiable car ces derniers ne sont pas tous rapportés au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et ne sont donc pas inclus dans la base de données de tolérance.
Tous les effets indésirables médicalement importants, décrits au cours des études cliniques avec une incidence supérieure à celle observée sous placebo, sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par fréquence (très fréquents ≥1/10, fréquents ≥1/100 et <1/10, occasionnels ≥1/1000 et <1/100, rares ≥1/10’000 et <1/1000).
De plus, la fréquence des effets indésirables médicalement importants, rapportés au cours de la surveillance post-marketing, est indiquée avec la mention «inconnus».
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués suivant un ordre décroissant de fréquence.
Troubles immunitaires
Rares: réactions d’hypersensibilité.
Troubles nerveux
Très fréquents: céphalées (14,0%).
Fréquents: vertiges.
Occasionnels: somnolence, hypoesthésie.
Rares: syncopes, AVC.
Inconnus: accidents ischémiques transitoires, crise d’épilepsie, récidive de crise d’épilepsie.
Troubles oculaires
Fréquents: troubles visuels, altération de la vision des couleurs.
Occasionnels: troubles conjonctivaux, trouble lacrymaux.
Cas isolés de troubles oculaires tels que douleurs ou sensation inhabituelle dans les yeux, exophtalmie, oedème palpébral, mydriase, hémorragie rétinienne et coloration de la sclérotique.
Inconnus: neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), occlusion de vaisseaux rétiniens, déficit du champ visuel.
Troubles de l’oreille et du conduit auditif
Occasionnels: vertiges, acouphènes.
Des cas isolés de diminution de l’acuité auditive, unilatérale ou bilatérale et pouvant aller jusqu’à une surdité (irréversible), en partie associés à des acouphènes et/ou des vertiges ont été rapportés. Le lien de causalité entre ceux-ci et la prise d’inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, n’est pas établi.
Troubles cardiaques
Occasionnels: tachycardie, palpitations.
Rares: fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde.
Inconnus: arythmie ventriculaire, angor instable, mort subite d’origine cardiaque.
Troubles vasculaires
Fréquents: bouffées vasomotrices.
Rares: hypertension, hypotension.
Troubles respiratoires
Fréquents: Congestion nasale.
Occasionnels: épistaxis.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: dyspepsie.
Rares: vomissements, nausées, sécheresse buccale.
Troubles cutanés
Occasionnels: éruption cutanée.
Troubles musculosquelettiques
Occasionnels: myalgies.
Troubles des organes de reproduction et des seins
Inconnus: priapisme, érection prolongée.
Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Occasionnels: fatigue, douleurs mammaires.
SurdosageDans des études, des volontaires sains ont reçu des doses uniques de sildénafil allant jusqu’à 800 mg. Les effets indésirables observés ont été les mêmes qu’aux doses plus faibles; seules leur incidence et leur sévérité ont été plus élevées. Des doses de 200 mg n’ont pas apporté une efficacité supérieure du produit mais ont augmenté l’incidence des effets secondaires (céphalées, bouffées vasomotrices, vertiges, dyspepsie, congestion nasale, troubles visuels).
En cas de surdosage, prendre les mesures de soutien standard qui s’imposent en fonction du tableau clinique. Comme le sildénafil se lie fortement aux protéines et qu’il n’est pas éliminé par voie rénale, il est improbable qu’une dialyse en accélère la clairance.
Propriétés/EffetsCode ATC: G04BE03
Pharmacodynamie/mécanisme d’action
Sildénafil Sandoz Solufilm est un traitement oral de la dysfonction érectile. Dans des conditions naturelles, c’est-à-dire lors d’une stimulation sexuelle, il restaure la fonction érectile déficiente en augmentant l’afflux sanguin dans le pénis.
Le mécanisme physiologique responsable de l’érection du pénis comporte la libération de monoxyde d’azote (NO) dans les corps caverneux lors d’une stimulation sexuelle. Le monoxyde d’azote active une enzyme, la guanylate cyclase, ce qui a pour effet d’augmenter la concentration de guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Il s’ensuit une relaxation de la musculature lisse des corps caverneux, ce qui permet l’afflux de sang.
Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du GMPc; cette enzyme présente au niveau des corps caverneux est responsable de la dégradation du GMPc. Sildénafil Sandoz Solufilm agit sur l’érection de manière périphérique. Ainsi, le sildénafil n’exerce aucun effet relaxant direct sur un tissu isolé du corps caverneux humain, mais renforce l’effet relaxant du NO sur ce tissu. Lorsque, du fait d’une stimulation sexuelle, le mécanisme NO-GMPc est activé, le sildénafil inhibe la PDE5, ce qui entraîne une élévation de la concentration de GMPc dans les corps caverneux. Une stimulation sexuelle est donc nécessaire pour que Sildénafil Sandoz Solufilm puisse produire l’effet pharmacologique escompté et adéquat.
Des études in vitro ont montré que le sildénafil est sélectif pour la PDE5. Son action est plus puissante sur la PDE5 que sur les autres isoenzymes connus de la phosphodiestérase. Il a une sélectivité 10 fois plus importante pour la PDE5 que pour la PDE6, impliquée dans le processus de phototransduction rétinienne. Aux doses maximales recommandées, la sélectivité du sildénafil pour la PDE5 est 80 fois plus élevée que pour la PDE1 et plus de 700 fois plus élevée que pour les PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. En particulier, le sildénafil est plus de 4 000 fois plus sélectif pour la PDE5 que pour la PDE3, l’iso-enzyme de la phosphodiestérase spécifique de l’AMPc, impliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque.
Efficacité clinique
Deux études cliniques ont évalué de manière ciblée dans quel intervalle de temps le sildénafil peut induire une érection en réponse à une stimulation sexuelle. L’utilisation d’un pléthysmographe pénien (RigiScan) dans le cadre d’un essai portant sur des patients à jeun a montré qu’une érection à 60% (rigidité nécessaire pour avoir un rapport sexuel) était atteinte en l’espace de 25 minutes en moyenne (entre 12 et 37 minutes). Dans un autre essai utilisant RigiScan, il s’est avéré que le sildénafil pouvait encore produire une érection en réponse à une stimulation sexuelle 4 à 5 heures après la prise.
La prise de doses orales uniques de 100 mg de sildénafil n’a pas provoqué de modifications cliniquement significatives de l’ECG chez des volontaires sains.
Dans une étude examinant les effets hémodynamiques d’une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients atteints de coronaropathie sévère (sténose de >70% sur au moins une coronaire), les valeurs moyennes de tension systolique et diastolique au repos ont diminué respectivement de 7% et 6% par rapport à l’inclusion. La tension pulmonaire systolique moyenne a diminué de 9%. Le sildénafil n’a eu aucun effet sur le débit cardiaque et n’a pas entravé la perfusion des artères coronaires sténosées.
Dans une étude d’effort en double aveugle placebo-contrôlée chez 144 patients souffrant de dysfonction érectile et d’angor chronique stable régulièrement traités par des antiangineux (à l’exclusion de dérivés nitrés), aucune différence cliniquement significative au niveau du temps jusqu’à l’apparition d’un angor contraignant à l’arrêt de l’étude n’a été constatée chez les patients traités par le sildénafil par rapport à ceux sous placebo.
Le sildénafil abaisse légèrement et de manière passagère la tension artérielle; dans la majorité des cas, cette baisse ne se traduit par aucune manifestation clinique significative (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
En moyenne, la baisse tensionnelle maximale en position debout était de 8,3 mmHg pour la pression systolique et de 5,3 mmHg pour la pression diastolique après la prise de 100 mg par voie orale. Cette baisse tensionnelle reflète l’effet vasodilatateur du sildénafil, probablement en relation avec des taux plus élevés de GMPc dans la musculature lisse des vaisseaux sanguins.
Une analyse d’études cliniques en double aveugle placebo-contrôlées sur 700 et 1300 patients-années de suivi (resp. sous placebo et sous sildénafil) n’a révélé aucune différence entre les patients traités par sildénafil et ceux sous placebo sur le plan de l’incidence d’infarctus du myocarde ou de la mortalité cardiovasculaire. Le taux d’infarctus du myocarde était de 0,3 pour 100 patients-années chez des hommes traités par sildénafil ou un placebo.
Des modifications légères et passagères de la perception des couleurs (bleu/vert) ont été observées chez quelques-uns des participants aux études cliniques une heure après la prise de 100 mg (test de Farnsworth-Munsell sur 100 couleurs); 2 heures après la prise, ces modifications avaient disparu. Le mécanisme à l’origine de la modification de la perception des couleurs est probablement lié à l’inhibition de la PDE6 qui joue un rôle dans la transmission des images à la rétine (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Sildénafil n’a aucun effet sur l’acuité visuelle ou la perception des contrastes. Dans une petite étude placebo-contrôlée incluant 9 patients atteints de DMLA (dégénérescence maculaire liée à l’âge) documentée au stade précoce, le sildénafil en dose unique de 100 mg n’a pas produit de changements significatifs dans les résultats des tests visuels effectués (acuité visuelle, grille d’Amsler, test de Worth, périmètre de Humphrey et test de photostress maculaire).
L’administration d’une dose orale unique de sildénafil (100 mg) à des volontaires sains n’a pas donné lieu à des modifications de la motilité ou de la morphologie des spermatozoïdes.
PharmacocinétiqueAbsorption
Le sildénafil est rapidement absorbé. Chez des sujets à jeun, les pics plasmatiques sont atteints en l’espace de 30 à 120 minutes (médiane: 60 minutes) après une prise par voie orale. La biodisponibilité absolue moyenne d’une dose orale est de 41% (extrêmes: 25–63%). L’AUC et la Cmax augmentent proportionnellement à la dose orale de sildénafil lorsque celle-ci se situe dans l’intervalle posologique recommandé (25 à 100 mg). La prise de sildénafil avec un repas très riche en graisses réduit le taux d’absorption; le tmax est prolongé de 60 minutes en moyenne tandis que la Cmax diminue de 29% en moyenne. Au total, la biodisponibilité (AUC) n’a toutefois été diminuée que de 11%, ce qui ne devrait pas avoir de signification clinique.
Distribution
Le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre (Vss) s’élève à 105 litres, ce qui suggère une distribution tissulaire. Le sildénafil et son principal métabolite N-déméthylé circulant dans le sang se lient à environ 96% aux protéines. La liaison protéinique est indépendante de la concentration totale du médicament.
90 minutes après l’administration de sildénafil (dose unique de 100 mg) à des volontaires sains, moins de 0,0002% (188 ng en moyenne) de la quantité administrée a été retrouvée dans l’éjaculat.
Métabolisme
Le métabolisme du sildénafil est essentiellement hépatique et fait intervenir les iso-enzymes microsomales CYP3A4 (voie métabolique principale) et la CYP2C9 (voie métabolique secondaire). Le principal métabolite circulant résulte de la N-déméthylation du sildénafil. Le profil de sélectivité de ce métabolite pour les PDE est similaire à celui du sildénafil et démontre in vitro un effet inhibiteur sur la PDE5 plus ou moins égal à 50% de celui de la substance-mère. Chez les volontaires sains, les concentrations plasmatiques de ce métabolite correspondent à environ 40% de celles observées pour le sildénafil. Le métabolite N-déméthylé est lui aussi métabolisé; sa demi-vie terminale est d’approximativement 4 heures.
Élimination
La clairance totale du sildénafil est de 41 l/h; il en résulte une demi-vie terminale de 3 à 5 heures. Après administration orale ou intraveineuse, le sildénafil est largement métabolisé et éliminé sous forme de métabolites principalement dans les fèces (env. 80% de la dose orale administrée) et dans une moindre mesure par voie rénale (env. 13% de la dose orale administrée). Seule une quantité infime de sildénafil sous forme inchangée et de son métabolite actif N-déméthylé est excrétée par voie rénale (moins de 4% de la dose).
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Chez des volontaires âgés sains (65 ans ou plus), on a observé une réduction de la clairance du sildénafil, les taux plasmatiques de sildénafil et de son métabolite actif N-déméthylé étant d’environ 90% supérieurs à ceux observés chez des volontaires sains plus jeunes (18 à 45 ans). Compte tenu du fait que la fixation protéique se modifie avec l’âge, l’augmentation correspondante de la concentration plasmatique de sildénafil libre était d’environ 40%.
Une analyse des données de pharmacovigilance a cependant montré que l’âge n’avait pas d’influence sur l’incidence des effets indésirables.
Les risques cardio-vasculaires que présente ce collectif de patients méritent cependant une attention particulière (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Insuffisance rénale
Chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), la pharmacocinétique du sildénafil ne s’est pas différenciée significativement de celle observée chez des volontaires de même âge sans insuffisance rénale.
Après une dose orale unique de 50 mg, la Cmax et l’AUC moyennes du métabolite N-déméthylé ont augmenté respectivement de 73% et 126%. Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min), la clairance du sildénafil a été diminuée, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’AUC (de 100%) et de la Cmax (de 88%) par rapport aux volontaires de même âge sans insuffisance rénale. De plus, l’AUC et la Cmax du métabolite N-déméthylé avaient augmenté de manière significative (respectivement de 79% et 200%).
Insuffisance hépatique
Chez des volontaires atteints de cirrhose du foie légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh), la clairance du sildénafil était plus faible que chez des volontaires appariés par âge ne présentant aucune insuffisance hépatique, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’AUC (de 85%) et de la Cmax (de 47%). La pharmacocinétique du sildénafil chez des patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n’a pas été étudiée (voir «Mises en garde et précautions»).
Données précliniquesLes données précliniques recueillies ne suggèrent aucun risque particulier pour l’homme. Cette assertion se fonde sur les études habituelles réalisées pour déterminer la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration de doses multiples, la génotoxicité, la carcinogénité et la toxicité reproductive.
Des études sur la reproduction menées sur des rats et des lapins après administration orale de sildénafil n’ont pas mis en évidence d’effets tératogènes, d’altération de la fertilité ou d’effets indésirables sur le développement péri-/postnatal des descendants.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp.» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Conserver le médicament dans l’emballage original, à température ambiante (15–25 °C), et hors de la portée des enfants.
Numéro d’autorisation62690 (Swissmedic).
PrésentationSILDENAFIL Sandoz solufilm 25 mg 12 pce. (B)
SILDENAFIL Sandoz solufilm 25 mg 4 pce. (B)
SILDENAFIL Sandoz solufilm 50 mg 12 pce. (B)
SILDENAFIL Sandoz solufilm 50 mg 4 pce. (B)
SILDENAFIL Sandoz solufilm 75 mg 12 pce. (B)
SILDENAFIL Sandoz solufilm 75 mg 4 pce. (B)
Titulaire de l’autorisationSandoz Pharmaceuticals SA, Risch.
Domicile
Rotkreuz.
Mise à jour de l’informationNovembre 2012.
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