Interactions

Effets de Sildénafil Sandoz Solufilm sur d’autres médicaments
Études in vitro
Le sildénafil inhibe légèrement les iso-enzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (CI50 >150 µM) du cytochrome P450. Comme les pics plasmatiques du sildénafil sont de 1 µM environ après la prise d’une dose recommandée, il semble improbable que Sildénafil Sandoz Solufilm modifie la clairance des substrats de ces iso-enzymes.
On ne dispose d’aucune donnée sur l’interaction du sildénafil avec des inhibiteurs non spécifiques des phosphodiestérases comme la théophylline ou le dipyridamole.
Études in vivo
Il a pu être démontré que sildénafil renforce l’effet hypotenseur des dérivés nitrés étant donné son effet pharmacologique sur la voie métabolique du monoxyde d’azote/GMPc (voir «Propriétés/Effets»). C’est pourquoi l’administration concomitante de Sildénafil Sandoz Solufilm et de dérivés nitrés ou de substances libérant du monoxyde d’azote, molsidomine comprise, est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Chez des patients atteints d’angor stable et ayant pris, dans le cadre d’études, de la nitroglycérine (trinitrate de glycéryle, trinitrine) une heure après la prise de sildénafil, une baisse tensionnelle cliniquement significative a été observée immédiatement après la prise de nitroglycérine, ceci en comparaison des patients ayant pris uniquement de la nitroglycérine. Cette interaction a duré environ 2 heures. L’effet de la prise de nitroglycérine plus d’une heure après celle de sildénafil n’a pas été étudié. Chez des patients angineux bien contrôlés par un traitement d’entretien avec du mononitrate d’isosorbide (MNIS), la prise de sildénafil a provoqué une chute cliniquement significative de la tension, comparativement à ce qui a été constaté chez des patients n’ayant pris que du MNIS. Cet effet était à son maximum environ une heure après la prise de sildénafil; il était encore observable 6 heures après la prise.
L’analyse de l’ensemble des données concernant les patients traités avec des médicaments antihypertenseurs des classes suivantes: diurétiques, bêta-bloquants, IEC, antagonistes de l’angiotensine II, autres antihypertenseurs (vasodilatateurs directs ou médicaments à action centrale), ganglioplégiques, inhibiteurs calciques et alpha-bloquants, n’a fait apparaître aucune différence au niveau du profil des effets indésirables entre les patients qui recevaient, en plus de cette médication, du sildénafil ou un placebo (voir «Interactions – Expérience post-marketing»).
Dans une étude d’interaction ciblée, du sildénafil (100 mg) a été administré à des sujets hypertendus traités par de l’amlodipine. La prise concomitante de sildénafil et d’amlodipine a entraîné un abaissement tensionnel supplémentaire de 8 mmHg pour la pression systolique et de 7 mmHg pour la pression diastolique mesurées en position couchée. Cet abaissement tensionnel supplémentaire correspondait à peu près à celui observé lorsque Sildénafil Sandoz Solufilm était administré seul à des sujets sains (voir «Propriétés/Effets»).
L’administration concomitante de sildénafil à des patients sous traitement alpha-bloquant peut entraîner une hypotension symptomatique chez un faible nombre de sujets sensibles. L’apparition de ce phénomène est la plus probable dans les 4 heures suivant la prise de sildénafil (voir «Mises en garde et précautions»). Dans trois études d’interactions médicamenteuses spécifiques, l’alpha-bloquant doxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ont été administrés simultanément chez des patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) stabilisée sous traitement par doxazosine. Dans les populations de ces études, des réductions additionnelles moyennes de la pression artérielle en décubitus de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg, et 8/4 mmHg et des réductions additionnelles moyennes de la pression artérielle en position debout de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg, respectivement, ont été observées. Des cas d’hypotension orthostatique symptomatique ont été occasionnellement rapportés lors de l’administration simultanée de sildénafil à des patients stabilisés sous traitement par doxazosine. Ces rapports incluaient des vertiges et des sensations d’étourdissement, mais aucune syncope.
Au cours d’études cliniques d’interaction, l’administration concomitante de sildénafil (50 mg) n’a fait apparaître aucune interaction significative avec le tolbutamide (250 mg) ni avec la warfarine (40 mg – non commercialisée en Suisse), deux substances qui sont métabolisées par le CYP2C9.
On ne peut exclure avec certitude un effet du sildénafil sur l’anticoagulation par la phenprocoumone ou l’acénocoumarol, tous deux distribués en Suisse. Une surveillance étroite des patients sous ces anticoagulants est donc nécessaire lors de traitement concomitant avec Sildénafil Sandoz Solufilm.
Sildénafil (50 mg) n’a pas accentué la prolongation du temps de saignement induite par l’aspirine (150 mg).
Sildénafil (50 mg) n’a pas renforcé l’effet hypotenseur de l’alcool chez des volontaires sains présentant en moyenne un taux sanguin maximal d’alcool de 0,8‰ (80 mg/dl).
Le sildénafil (100 mg) n’a eu aucune influence sur la pharmacocinétique à l’état d’équilibre du saquinavir et du ritonavir, des inhibiteurs de la protéase du VIH, tous deux substrats du CYP3A4.
Effets d’autres médicaments sur Sildénafil Sandoz Solufilm
Études in vitro
Le sildénafil est essentiellement métabolisé par l’intermédiaire du cytochrome P450 (CYP), principalement par l’iso-enzyme CYP3A4 et accessoirement par le CYP2C9. Par conséquent, les inhibiteurs de ces iso-enzymes peuvent entraîner une réduction de la clairance du sildénafil et les inducteurs de ces isoenzymes une augmentation de celle-ci.
Il y a tout lieu de penser que la co-administration d’un inducteur du CYP3A4, comme la rifampicine p.ex., entraîne une diminution de la concentration plasmatique de sildénafil.
Études in vivo
L’administration concomitante à des sujets sains de sildénafil (50 mg) et de cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56% du taux plasmatique de sildénafil. Des données de patients inclus dans des études cliniques indiquent que la clairance du sildénafil diminue s’il est co-administré avec des inhibiteurs du CYP3A4 (comme le kétoconazole, l’érythromycine ou la cimétidine) (voir «Mises en garde et précautions»).
Chez des patients traités par 500 mg d’érythromycine, un inhibiteur spécifique du CYP3A4, deux fois par jour pendant cinq jours (état d’équilibre), l’exposition systémique au sildénafil (AUC) était 2,8 fois plus importante après la prise d’une dose unique de 100 mg de sildénafil.
L’administration d’azithromycine (500 mg/j) pendant trois jours à des volontaires masculins sains n’a fait apparaître aucun effet significatif de cet antibiotique sur l’AUC, la Cmax, le tmax, le taux d’élimination ou la demi-vie du sildénafil ou de son principal métabolite.
Par ailleurs, la co-administration de sildénafil (dose unique de 100 mg) et d’un inhibiteur de la protéase du VIH, le saquinavir à l’état d’équilibre (1200 mg 3×/j), également inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une multiplication par 2,4 de la Cmax du sildénafil et par 3,1 de son AUC. Sildénafil n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du saquinavir (voir «Posologie/Mode d’emploi»). On peut s’attendre à ce que des inhibiteurs du CYP3A4 plus puissants, comme le kétoconazole et l’itraconazole, exercent une action proportionnellement plus forte sur la pharmacocinétique du sildénafil. Ainsi, par exemple, dans le cadre d’une étude non contrôlée, une multiplication par 4,4 des concentrations plasmatiques de sildénafil (AUC) a pu être observée chez 6 patients séropositifs au VIH qui avaient été traités par l’indinavir (800 mg/j) à l’état d’équilibre et auxquels on avait administré une dose unique de Sildénafil Sandoz Solufilm (25 mg).
La co-administration de sildénafil (dose unique de 100 mg) et d’un inhibiteur de la protéase du VIH et puissant inhibiteur du P450, à savoir le ritonavir à l’état d’équilibre (500 mg 2×/j), a causé une multiplication par 4 de la Cmax du sildénafil et par 11 de son AUC. Au bout de 24 heures, les concentrations plasmatiques de sildénafil étaient toujours de 200 ng/ml environ, alors qu’elles sont d’environ 5 ng/ml lorsque le sildénafil est administré seul. Ceci concorde avec le fait que le ritonavir a un effet marqué sur toute une série de substrats du cytochrome P450. Sildénafil n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du ritonavir (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
On peut s’attendre à ce que d’autres inhibiteurs du CYP3A4 provoquent une diminution de la clairance du sildénafil. C’est pourquoi la prudence s’impose lors de toute co-administration de médicaments inhibant le métabolisme du sildénafil par le CYP3A4.
En cas d’administration concomitante de sildénafil et d’un inhibiteur du CYP3A4, on considérera la prescription d’une dose initiale de sildénafil de 25 mg.
Le jus de pamplemousse est un faible inhibiteur du métabolisme CYP3A4-dépendant au niveau de la paroi intestinale et peut légèrement augmenter les concentrations plasmatiques du sildénafil.
La biodisponibilité de sildénafil n’a pas été modifiée par l’administration de doses uniques d’un antiacide (hydroxyde de magnésium/hydroxyde d’aluminium).
Bien que l’on ne dispose pas d’études d’interaction spécifiques pour tous les médicaments, l’analyse des données pharmacocinétiques provenant des études cliniques menées à ce jour n’a mis en évidence aucune modification des paramètres pharmacocinétiques du sildénafil lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs de la CYP2C9 (comme le tolbutamide, la warfarine, la phénytoïne), d’inhibiteurs de la CYP2D6 (comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les antidépresseurs tricycliques), de diurétiques thiazidiques et autres diurétiques apparentés, de diurétiques de l’anse et de diurétiques d’épargne potassique, d’IEC, d’inhibiteurs calciques, d’antagonistes des récepteurs β.
Le nicorandil est une substance active qui agit simultanément comme un activateur des canaux potassiques et comme un dérivé nitré. En raison du composant dérivé nitré, une interaction grave entre le nicorandil et le sildénafil est possible.
Expérience post-marketing
Des cas isolés d’interaction avec la warfarine (prolongement du temps de prothrombine) ont été signalés au cours des études post-marketing (voir la définition sous «Effets indésirables»). Lors d’une étude clinique d’interaction portant sur l’administration concomitante de sildénafil (50 mg) et de warfarine (40 mg), aucune interaction cliniquement significative n’a été observée (voir «Interactions – Effets de Sildénafil Sandoz Solufilm sur d’autres médicaments»).
De très rares cas d’hypotension ont été décrits au cours d’essais post-marketing sur le traitement concomitant avec un antagoniste de l’angiotensine II ou un IEC. On ignore encore si les effets indésirables rapportés dans ces cas sont imputables à la prise de sildénafil seul, à une interaction médicamenteuse possible entre Sildénafil Sandoz Solufilm et l’antihypertenseur pris en même temps, à l’affection cardiovasculaire pré-existante ou à l’aggravation de celle-ci. L’analyse des données de tolérance des études cliniques (voir les critères d’exclusion des études sous «Mises en garde et précautions») a révélé que le profil de tolérance de sildénafil chez les patients sous traitement antihypertenseur ne diffère pas sensiblement de celui des patients ne prenant pas d’antihypertenseur (voir «Interactions»).