Pharmacocinétique

Absorption
Le sildénafil est rapidement absorbé. Chez des sujets à jeun, les pics plasmatiques sont atteints en l’espace de 30 à 120 minutes (médiane: 60 minutes) après une prise par voie orale. La biodisponibilité absolue moyenne d’une dose orale est de 41% (extrêmes: 25–63%). L’AUC et la Cmax augmentent proportionnellement à la dose orale de sildénafil lorsque celle-ci se situe dans l’intervalle posologique recommandé (25 à 100 mg). La prise de sildénafil avec un repas très riche en graisses réduit le taux d’absorption; le tmax est prolongé de 60 minutes en moyenne tandis que la Cmax diminue de 29% en moyenne. Au total, la biodisponibilité (AUC) n’a toutefois été diminuée que de 11%, ce qui ne devrait pas avoir de signification clinique.
Distribution
Le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre (Vss) s’élève à 105 litres, ce qui suggère une distribution tissulaire. Le sildénafil et son principal métabolite N-déméthylé circulant dans le sang se lient à environ 96% aux protéines. La liaison protéinique est indépendante de la concentration totale du médicament.
90 minutes après l’administration de sildénafil (dose unique de 100 mg) à des volontaires sains, moins de 0,0002% (188 ng en moyenne) de la quantité administrée a été retrouvée dans l’éjaculat.
Métabolisme
Le métabolisme du sildénafil est essentiellement hépatique et fait intervenir les iso-enzymes microsomales CYP3A4 (voie métabolique principale) et la CYP2C9 (voie métabolique secondaire). Le principal métabolite circulant résulte de la N-déméthylation du sildénafil. Le profil de sélectivité de ce métabolite pour les PDE est similaire à celui du sildénafil et démontre in vitro un effet inhibiteur sur la PDE5 plus ou moins égal à 50% de celui de la substance-mère. Chez les volontaires sains, les concentrations plasmatiques de ce métabolite correspondent à environ 40% de celles observées pour le sildénafil. Le métabolite N-déméthylé est lui aussi métabolisé; sa demi-vie terminale est d’approximativement 4 heures.
Élimination
La clairance totale du sildénafil est de 41 l/h; il en résulte une demi-vie terminale de 3 à 5 heures. Après administration orale ou intraveineuse, le sildénafil est largement métabolisé et éliminé sous forme de métabolites principalement dans les fèces (env. 80% de la dose orale administrée) et dans une moindre mesure par voie rénale (env. 13% de la dose orale administrée). Seule une quantité infime de sildénafil sous forme inchangée et de son métabolite actif N-déméthylé est excrétée par voie rénale (moins de 4% de la dose).
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Chez des volontaires âgés sains (65 ans ou plus), on a observé une réduction de la clairance du sildénafil, les taux plasmatiques de sildénafil et de son métabolite actif N-déméthylé étant d’environ 90% supérieurs à ceux observés chez des volontaires sains plus jeunes (18 à 45 ans). Compte tenu du fait que la fixation protéique se modifie avec l’âge, l’augmentation correspondante de la concentration plasmatique de sildénafil libre était d’environ 40%.
Une analyse des données de pharmacovigilance a cependant montré que l’âge n’avait pas d’influence sur l’incidence des effets indésirables.
Les risques cardio-vasculaires que présente ce collectif de patients méritent cependant une attention particulière (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Insuffisance rénale
Chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), la pharmacocinétique du sildénafil ne s’est pas différenciée significativement de celle observée chez des volontaires de même âge sans insuffisance rénale.
Après une dose orale unique de 50 mg, la Cmax et l’AUC moyennes du métabolite N-déméthylé ont augmenté respectivement de 73% et 126%. Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min), la clairance du sildénafil a été diminuée, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’AUC (de 100%) et de la Cmax (de 88%) par rapport aux volontaires de même âge sans insuffisance rénale. De plus, l’AUC et la Cmax du métabolite N-déméthylé avaient augmenté de manière significative (respectivement de 79% et 200%).
Insuffisance hépatique
Chez des volontaires atteints de cirrhose du foie légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh), la clairance du sildénafil était plus faible que chez des volontaires appariés par âge ne présentant aucune insuffisance hépatique, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’AUC (de 85%) et de la Cmax (de 47%). La pharmacocinétique du sildénafil chez des patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n’a pas été étudiée (voir «Mises en garde et précautions»).