Pharmacocinétique

Les données de pharmacocinétique, de biodistribution et de dosimétrie de Xofigo ont été obtenues sur la base de 3 études de phase I. Des données pharmacocinétiques ont été recueillies chez 25 patients, avec des activités comprises entre 51 et 276 kBq/kg. Des données de pharmacocinétique, de biodistribution et de dosimétrie ont été recueillies chez 6 patients ayant reçu une dose de 110 kBq/kg à deux reprises à 6 semaines d'intervalle et chez 10 patients ayant reçu une dose unique de 55, 110 ou 221 kBq/kg.
Absorption/Biodisponibilité
Xofigo est administré par injection intraveineuse et sa biodisponibilité est donc de 100%.
Distribution
Après injection intraveineuse, le radium-223 est rapidement éliminé du sang et incorporé principalement dans l'os et les métastases osseuses ou excrété par l'intestin.
Quinze minutes après l'injection, environ 20% de l'activité injectée demeurent dans le sang. Après 4 heures, environ 4% de l'activité injectée sont retrouvés dans le sang. Cette fraction diminue jusqu'à moins de 1% en l'espace de 24 heures après l'injection. Le volume de distribution est supérieur au volume sanguin, indiquant une distribution dans des compartiments périphériques.
Une activité est observée dans l'os et dans l'intestin 10 minutes après l'injection. Quatre heures après l'injection, le pourcentage moyen de la radioactivité présente dans l'os ou dans l'intestin était de 61%, resp. 49%.
Aucune accumulation significative n'a été observée dans les autres organes, tels que le cœur, le foie, les reins, la vessie et la rate, 4 heures après l'injection.
Métabolisme
Le radium-223 est un isotope qui se désintègre et n'est pas métabolisé.
Élimination
L'excrétion par voie fécale est la principale voie d'élimination hors de l'organisme. Environ 5% du produit est excrété dans les urines. Aucun indice laissant penser à une élimination hépatobiliaire n'a été trouvé.
Les mesures sur le corps entier 7 jours après l'injection (après correction liée à la désintégration) indiquent que 76% (valeur médiane) de l'activité administrée a été excrétée hors de l'organisme. La vitesse d'élimination du dichlorure de radium-223 hors du tractus gastro-intestinal est influencée par la forte variabilité des vitesses de transit intestinal au sein de la population, avec une évacuation des selles comprise dans un intervalle allant d'une fois par jour à une fois par semaine.
Linéarité
La pharmacocinétique du dichlorure de radium-223 est linéaire dans l'intervalle d'activité évalué (51 à 276 kBq/kg).
Cinétique pour certains groupes des patients
Patients âgés (>65 ans)
Parmi les 600 patients traités par Xofigo dans l'étude de phase III, 447 (74,5%) étaient âgés de 65 ou plus et 196 (32,7%) de 75 ans ou plus.
Troubles de la fonction hépatique
La sécurité et l'efficacité de Xofigo chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'ont pas été examinées.
Dans la mesure où le radium-223 n'est ni métabolisé par le foie ni éliminé par voie biliaire, l'insuffisance hépatique ne devrait pas altérer la pharmacocinétique du dichlorure de radium-223.
Troubles de la fonction rénale
Au cours de l'étude clinique de phase III, aucune différence pertinente n'a été observée en termes de sécurité et d'efficacité entre les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CLCR]: 50 à 80 ml/min) et ceux présentant une fonction rénale normale. Les données disponibles concernant les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (ClCR: 30 à 50 ml/min) sont limitées. Aucune donnée n'est disponible concernant les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLCR <30 ml/min) ou terminale.
Cependant, dans la mesure où l'excrétion urinaire est minime et où l'élimination se fait principalement par voie fécale, l'insuffisance rénale ne devrait pas altérer la pharmacocinétique du dichlorure de radium-223.
Électrophysiologie cardiaque/Allongement de l'intervalle QT
Dans un sous-groupe de 29 patients de l'étude ALSYMPCA, aucun allongement significatif de l'intervalle QTc n'a pu être observé après l'injection intraveineuse de Xofigo par comparaison avec le placebo.