CompositionPrincipe actif: mirabégron.
Excipients: Antiox.: E321, Excip. pro compr. obducto.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéChaque comprimé à libération prolongée contient 25 mg ou 50 mg de mirabégron.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement symptomatique de l'hyperactivité vésicale (HAV) s'accompagnant d'une augmentation de la fréquence mictionnelle, d'une urgence mictionnelle et/ou d'une incontinence urinaire d'urgence.
Posologie/Mode d’emploiLa dose initiale recommandée est de 25 mg une fois par jour à prendre au cours ou en dehors des repas. Le délai d'action est généralement de 8 semaines. Selon l'efficacité et la tolérance individuelles, la dose peut être augmentée à 50 mg une fois par jour.
Betmiga doit être pris une fois par jour avec du liquide. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne pas être croqués, fractionnés ou broyés de quelque façon que ce soit, car ceci pourrait avoir un impact sur le système de libération du médicament et modifier ainsi la pharmacocinétique. Betmiga peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Aucune donnée de sécurité et d'efficacité n'est disponible sur le traitement combiné de l'hyperactivité vésicale par le mirabégron et un anticholinergique. L'association avec un anticholinergique n'est donc pas recommandée.
Instructions spéciales pour la posologie
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Betmiga ont exclusivement été évaluées chez des patients à partir de 18 ans. L'utilisation chez les enfants et les adolescents n'est donc pas recommandée.
Patients âgés
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en fonction de l'âge (voir «Pharmacocinétique»).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine de 30-89 ml/min). Une dose de 25 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15-29 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Betmiga n'est pas recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine <15 ml/min ou chez les patients nécessitant une hémodialyse).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Une dose de 25 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) (voir «Pharmacocinétique»). Betmiga n'a pas été évalué chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh); son utilisation dans cette population n'est donc pas recommandée.
Association avec des inhibiteurs du CYP3A4
La dose maximale recommandée est de 25 mg de Betmiga une fois par jour chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère ou modérée ou chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) qui sont traités simultanément par des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (p.ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole, clarithromycine, érythromycine, indinavir, nelfinavir, ritonavir, jus de pamplemousse).
L'utilisation de Betmiga n'est pas recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ainsi que chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) qui sont traités simultanément par un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A4.
Association avec des inducteurs du CYP3A4
Le traitement par Betmiga peut être débuté par une dose de 50 mg une fois par jour chez les patients présentant des fonctions hépatique et rénale normales qui sont traités simultanément par des inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. rifampicine). La dose quotidienne maximale est cependant aussi de 50 mg/jour chez ces patients.
Contre-indicationsHypersensibilité au mirabégron ou à l'un des excipients.
Mises en garde et précautionsBetmiga doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque d'allongement de l'intervalle QT (p.ex. antécédents connus d'allongement de l'intervalle QT, hypokaliémie, bradycardie ou administration simultanée de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT) (voir «Propriétés/Effets»).
Des réactions immunitaires de type retardé ont été décrites lors de l'utilisation du mirabégron dans les études cliniques. Il s'agit ici essentiellement de manifestations cutanées (p.ex. éruption cutanée, urticaire, purpura, œdème palpébral ou labial), mais des manifestations systémiques (p.ex. leucopénie, thrombopénie, anémie hémolytique, vascularite leucocytoclastique) ont aussi été rapportées dans des cas isolés. Ces modifications ont le plus souvent été réversibles à l'arrêt du traitement par mirabégron.
Lors de la période de surveillance post-commercialisation, des cas d'angio-œdème, accompagnés partiellement de symptômes respiratoires, ont été observés. Ces cas d'angio-œdème sont apparus quelques heures seulement après la première ou plusieurs prises de mirabégron. En association avec un œdème laryngé, l'angio-œdème peut être fatal. Si la langue et les régions du larynx et du pharynx sont touchés et qu'il existe un risque d'obstruction des voies respiratoires, il faut prendre immédiatement les mesures d'urgences correspondantes et arrêter le traitement par mirabégron.
Le mirabégron peut provoquer des augmentations de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle (voir «Propriétés/Effets»). La pression artérielle doit donc être contrôlée avant le début du traitement ainsi qu'à intervalles réguliers pendant celui-ci, en particulier chez les patients ayant une hypertension artérielle préexistante.
Des cas de rétention urinaire ont été rapportés pendant la période post-commercialisation chez des patients présentant une obstruction sous-vésicale et traités par le mirabégron pour une HAV simultanée. Dans une étude contrôlée de sécurité, menée chez des patients présentant une obstruction sous-vésicale, aucun effet urodynamique dénotant un risque accru de rétention urinaire n'est survenu sous mirabégron. Néanmoins, Betmiga doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant simultanément une obstruction sous-vésicale cliniquement significative.
Chez des volontaires sains, le mirabégron a un effet inhibiteur modéré sur le CYP2D6; l'activité normale du CYP2D6 se rétablit dans les 15 jours suivant l'arrêt du mirabégron. La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de Betmiga et de médicaments métabolisés de façon importante par le CYP2D6, en particulier ceux ayant un index thérapeutique étroit (p.ex. thioridazine, flécaïnide, propafénone, antidépresseurs tricycliques).
En cas d'instauration d'un traitement par le mirabégron et la digoxine, il convient de prescrire la dose initiale de digoxine la plus faible possible. La titration jusqu'à l'obtention de l'effet clinique souhaité doit se faire en surveillant la concentration sérique de digoxine. Il en est de même lors d'un traitement concomitant par d'autres substrats de la P-gp ayant une marge thérapeutique étroite (p.ex. dabigatran).
Betmiga n'a pas été évalué dans les situations suivantes et son utilisation n'est pas recommandée dans ces populations:
·hypertension artérielle sévère, non contrôlée (TA systolique ≥180 mmHg et/ou TA diastolique ≥110 mmHg)
·insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine <15 ml/min) et patients dialysés
·insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh)
InteractionsDonnées in vitro
Le mirabégron est transporté et métabolisé par plusieurs voies. Le mirabégron est un substrat du CYP3A4, du CYP2D6, de la butyrylcholinestérase, des uridines diphosphoglucuronosyltransférases (UGT), du transporteur d'efflux glycoprotéine P (P-gp) et des transporteurs d'influx de cations organiques (OCT) OCT1, OCT2 et OCT3.
Des études avec le mirabégron utilisant des microsomes hépatiques humains et des enzymes du CYP humain recombinantes ont montré que le mirabégron est un inhibiteur modéré et temps-dépendant du CYP2D6 et un inhibiteur faible du CYP3A.
Données in vivo
Polymorphisme du CYP2D6
Chez des volontaires sains ayant un génotype de métaboliseurs lents des substrats du CYP2D6 (et servant de substituts pour l'inhibition du CYP2D6), la Cmax et l'AUCinf moyennes d'une dose unique de 160 mg d'une formulation de mirabégron à libération immédiate ont été de 14% et 19% supérieures à celles observées chez les métaboliseurs rapides. Cela indique que le polymorphisme génétique du CYP2D6 n'a qu'un effet minimal sur l'exposition plasmatique moyenne au mirabégron. Une interaction du mirabégron avec un inhibiteur connu du CYP2D6 n'est pas attendue et n'a pas été étudiée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'administration de Betmiga avec des inhibiteurs du CYP2D6 ou chez des patients qui sont des métaboliseurs lents du CYP2D6.
Interactions avec d'autres médicaments
L'effet de médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique du mirabégron ainsi que l'effet du mirabégron sur la pharmacocinétique de médicaments administrés simultanément ont été évalués avec des doses uniques et multiples. Dans la plupart des études d'interactions avec d'autres médicaments, une dose de 100 mg de mirabégron a été administrée sous forme de comprimés OCAS (oral controlled absorption system). Une dose de 160 mg de mirabégron à libération immédiate a été administrée dans les études d'interactions entre le mirabégron et le métoprolol ou la metformine.
Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du mirabégron
Inhibiteurs enzymatiques
L'administration concomitante de mirabégron et de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la glycoprotéine P, a entraîné une augmentation de l'exposition au mirabégron (AUC) d'un facteur 1.8. Concernant les éventuels ajustements posologiques nécessaires, voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour la posologie», paragraphe «Association avec des inhibiteurs du CYP3A4».
Inducteurs enzymatiques
L'administration concomitante de mirabégron et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4 a entraîné une diminution de l'AUC d'environ 45% (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour la posologie», paragraphe «Association avec des inducteurs du CYP3A4»).
Glycoprotéine P
Les inducteurs de la P-gp (p.ex. rifampicine) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques de mirabégron. Inversement, l'association avec un inhibiteur de la P-gp peut augmenter la concentration de mirabégron. Aucun ajustement posologique n'est généralement nécessaire.
Autres interactions
Lors de l'administration concomitante de mirabégron et de doses thérapeutiques de solifénacine, de tamsulosine ou de metformine, aucun effet cliniquement significatif n'a été observé sur les concentrations plasmatiques du mirabégron.
Effet du mirabégron sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Substrats du CYP2D6
Lors de l'administration d'une dose unique de désipramine à l'état d'équilibre du mirabégron, la Cmax de la désipramine a augmenté de 79% et l'AUC de 241%. Lors de l'administration d'une dose unique de métoprolol à l'état d'équilibre du mirabégron, la Cmax a augmenté de 90% et l'AUC de 229%. La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de Betmiga avec des médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont métabolisés de façon importante par le CYP2D6 (voir «Mises en garde et précautions»).
Glycoprotéine
Le mirabégron est un inhibiteur faible de la P-gp. L'administration concomitante de mirabégron a augmenté la Cmax et l'AUC de la digoxine, un substrat de la P-gp, respectivement de 29% et de 27%. Chez les patients commençant un traitement combiné par Betmiga et la digoxine (ou d'autres substrats sensibles de la P-gp), il convient de prescrire la dose initiale de digoxine la plus faible possible (voir «Mises en garde et précautions»).
Autres interactions
Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration concomitante de mirabégron avec des doses thérapeutiques de solifénacine, de tamsulosine, de warfarine, de metformine ou d'un contraceptif oral combiné contenant de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel.
Grossesse/AllaitementGrossesse
Les données concernant l'emploi de Betmiga chez la femme enceinte sont limitées. Le passage de la barrière placentaire par le mirabégron ou ses métabolites a été observé lors d'expérimentations animales. Les expérimentations animales révèlent une toxicité directe ou indirecte sur la reproduction à des doses élevées et létales (voir «Données précliniques»). Betmiga ne doit donc pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité thérapeutique absolue. Betmiga ne doit être utilisé chez les femmes en âge de procréer que si celles-ci utilisent des méthodes contraceptives efficaces.
Allaitement
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer l'effet du mirabégron sur la production de lait chez l'être humain, la présence de mirabégron dans le lait maternel humain ou les effets du mirabégron sur le nourrisson allaité.
Chez les rongeurs, le mirabégron est excrété dans le lait maternel; il est donc probable qu'il soit présent dans le lait maternel humain (voir «Données précliniques»). Betmiga ne doit pas être administré pendant l'allaitement.
Fertilité
Des effets sur les paramètres de la fertilité ont été observés chez des rongeurs, mais non chez des animaux non rongeurs, et seulement à des doses très élevées, en partie létales (voir «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude sur les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Le patient doit cependant être informé de l'apparition possible de vertiges, d'une somnolence et d'une vision floue (voir «Effets indésirables»), lesquels sont susceptibles d'affecter l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
Effets indésirablesLa sécurité de Betmiga a été évaluée chez 8433 patients atteints d'HAV, dont 5648 patients ayant reçu au moins une dose de Betmiga et 622 patients ayant reçu Betmiga pendant au moins 1 an dans le programme clinique de phase II/III.
Les effets indésirables survenus le plus fréquemment sous traitement par 50 mg de Betmiga au cours des trois études de phase III de 12 semaines ont été une hypertension (5.2%), des céphalées (3.1%), des infections des voies urinaires (2.9%) et une tachycardie (1.2%). Une tachycardie a entraîné un arrêt de l'étude chez 0,1% de patients traités par 50 mg de Betmiga.
Le type et le degré de sévérité des effets indésirables observés pendant l'étude d'un an ont été comparables à ceux observés dans les études de 12 semaines.
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été observés lors de l'utilisation de Betmiga au cours des trois études de phase III, de 12 semaines, en double aveugle et contrôlées contre placebo, ainsi que durant la période post-commercialisation.
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (étant donné qu'il s'agit essentiellement de rapports spontanés issus de la surveillance post-commercialisation, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).
Infections et infestations
Fréquents: infection des voies urinaires.
Occasionnels: infection vaginale.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions d'hypersensibilité (p.ex. œdème labial, urticaire).
Rares: vascularite leucocytoclastique, angio-œdème (accompagné partiellement de symptômes respiratoires) (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, vertiges.
Occasionnels: insomnie, somnolence.
Affections oculaires
Occasionnels: vision floue, sécheresse oculaire.
Rares: œdème palpébral.
Affections cardiaques
Fréquents: tachycardie.
Occasionnels: palpitations, augmentation de la pression artérielle, fibrillation auriculaire, allongement de l'intervalle QT.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: constipation, sécheresse buccale, diarrhée, nausées.
Occasionnels: dyspepsie, douleurs abdominales, vomissements, gastrite.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: augmentation de l'ALAT, de l'ASAT et/ou de la γ-GT.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: éruption (y compris exanthème maculeux ou papuleux), prurit, sécheresse cutanée.
Rares: purpura.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: arthralgies.
Occasionnels: myalgies, gonflement articulaire.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence inconnue: rétention urinaire.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: prurit vulvovaginal
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: fatigue.
Occasionnels: œdèmes périphériques.
SurdosageDes doses uniques de mirabégron allant jusqu'à 400 mg ont été administrées à des volontaires sains. À cette dose, les événements indésirables rapportés ont inclus des palpitations (1 sujet sur 6) et une augmentation de la fréquence cardiaque supérieure à 100 battements par minute (3 sujets sur 6). Chez des volontaires sains, des augmentations de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle systolique ont également été observées après l'administration de doses multiples de mirabégron allant jusqu'à 300 mg par jour pendant 10 jours. Des symptômes touchant le SNC sont survenus chez des animaux (rats et singes) à des doses toxiques (voir «Données précliniques»).
Il n'existe pas d'antidote spécifique. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller la fréquence cardiaque, la pression artérielle et l'ECG. Un traitement symptomatique et de soutien devra être réalisé le cas échéant.
Propriétés/EffetsCode ATC: G04BD12
Mécanisme d'action
Le mirabégron est un agoniste puissant et sélectif des récepteurs bêta 3-adrénergiques. Dans différents modèles chez le rat et l'être humain, le mirabégron a induit le relâchement du muscle lisse de la vessie. Dans des modèles d'hyperactivité vésicale chez le rat, le mirabégron a augmenté le volume mictionnel moyen et diminué la fréquence des contractions involontaires de la vessie (non-voiding contractions), sans avoir d'effet sur la pression mictionnelle ou le volume d'urine résiduel. Dans un modèle chez le singe, le mirabégron a diminué la fréquence des mictions. Ces résultats indiquent que le mirabégron améliore la capacité de stockage de la vessie en stimulant les récepteurs bêta-3-adrénergiques de la vessie.
Alors que l'activation des récepteurs bêta 3-adrénergiques prédomine dans le muscle vésical pendant la phase de remplissage, la vessie est essentiellement sous le contrôle du système nerveux parasympathique pendant la phase mictionnelle. L'acétylcholine stimule les récepteurs cholinergiques M2 et M3 qui induisent la contraction de la vessie. Chez des rats présentant une obstruction partielle de l'urètre, le mirabégron n'a pas interféré avec le processus mictionnel.
Pharmacodynamique de sécurité
Intervalle QT
Une étude portant sur l'intervalle QT, contrôlée contre placebo et la moxifloxacine (400 mg) (n = 164 hommes volontaires sains et n = 153 femmes volontaires saines, d'un âge moyen de 33 ans) a évalué l'effet de l'administration orale répétée de mirabégron (50, 100 et 200 mg une fois par jour) sur l'intervalle QTcI. Aucune anomalie n'a été observée sous 50 mg ou 100 mg de mirabégron. À la dose suprathérapeutique de 200 mg de mirabégron, la durée du QTcI n'a excédé 10 msec à aucun moment chez les hommes, tandis que la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95% a excédé 10 msec chez les femmes entre 0,5 et 6 heures après l'administration. La différence maximale par rapport au placebo a été observée après 5 heures; l'effet moyen à ce moment a été de 10,42 msec (limite supérieure de l'IC unilatéral à 95%: 13,44 msec). Les résultats pour l'intervalle QTcF ont concordé avec ceux pour l'intervalle QTcI.
Dans cette étude, le mirabégron a entraîné une augmentation dose-dépendante de la fréquence cardiaque, dans l'intervalle de doses étudié de 50 mg à 200 mg. Chez les volontaires sains, la différence maximale de la fréquence cardiaque par rapport au placebo a été comprise en moyenne entre 6,7 battements par minute avec la dose de mirabégron de 50 mg et 17,3 battements par minute avec la dose de mirabégron de 200 mg.
Fréquence cardiaque et pression artérielle chez les patients présentant une HAV
Dans les trois études de phase III (voir ci-dessous), une augmentation de la fréquence cardiaque de 1 battement par minute et une augmentation de la pression artérielle systolique/diastolique de 1 mmHg ou moins ont été observées par rapport au placebo chez des patients atteints d'HAV (âge moyen: 59 ans) ayant reçu 50 mg de Betmiga une fois par jour. Les modifications de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle ont été réversibles à l'arrêt du traitement.
Pression intraocuIaire (PIO)
Chez des volontaires sains, le mirabégron administré à la dose de 100 mg une fois par jour n'a pas entraîné d'augmentation de la PIO après 56 jours de traitement.
Urodynamique
Le mirabégron administré à la dose de 100 mg n'a entraîné aucun effet défavorable sur les paramètres cystométriques chez des hommes présentant des symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) et une obstruction sous-vésicale (le plus souvent secondaire à une hyperplasie bénigne de la prostate).
Études cliniques
L'efficacité de Betmiga a été évaluée dans trois études de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de 12 semaines, réalisées chez des patients (28% d'hommes et 72% de femmes) d'un âge moyen de 59 ans (extrêmes: 18-59 ans) atteints d'hyperactivité vésicale (HAV). 37% des patients avaient un âge ≥65 ans et env. 10% un âge ≥75 ans. Un peu plus de la moitié des patients avaient été traités antérieurement par des antimuscariniques.
Les doses de Betmiga de 25 mg et 50 mg ont entraîné des améliorations significativement (p <0.05) supérieures des deux co-critères principaux d'évaluation (modification du nombre moyen de mictions par 24 heures et du nombre moyen d'épisodes d'incontinence par 24 heures, entre les valeurs initiales et la fin du traitement) par rapport au placebo.
Sous la dose de Betmiga de 25 mg une fois par jour, le nombre moyen de mictions par 24 heures a diminué de 1.65 (intervalle de confiance à 95%: 1.41, 1.90) et celui des épisodes d'incontinence de 1.36 (IC à 95%: 1.11, 1.60). Sous la dose de Betmiga de 50 mg une fois par jour, le nombre moyen de mictions par 24 heures a diminué de 1.75 (IC à 95%: 1.61, 1.89) et celui des épisodes d'incontinence de 1.49 (IC à 95%: 1.36, 1.63). En revanche, la diminution observée sous placebo n'a été que de respectivement 1.20 (IC à 95%: 1.06, 1.34) et 1.10 (IC à 95%: 0.97, 1.23).
Une supériorité par rapport au placebo a également été retrouvée quant à la plupart des critères d'évaluation secondaires importants (tels que volume mictionnel, nombre et degré de sévérité des épisodes d'urgence mictionnelle) avec la dose de Betmiga de 50 mg et quant à plusieurs de ces critères avec la dose de Betmiga de 25 mg.
Cette supériorité par rapport au placebo a été constatée non seulement chez des patients naïfs de traitement mais aussi chez ceux prétraités par des produits antimuscariniques (y compris ceux chez qui le traitement antimuscarinique avait été arrêté en raison d'une efficacité insuffisante).
La pleine efficacité a été atteinte en 8 semaines avec la dose de Betmiga de 25 mg et en 4 semaines avec la dose de Betmiga de 50 mg.
Dans une étude à long terme, l'efficacité de Betmiga s'est maintenue pendant une durée de traitement de 1 an.
PharmacocinétiqueAbsorption
Après administration orale, le mirabégron est absorbé et atteint son pic de concentration plasmatique (Cmax) après 3 à 4 heures. La biodisponibilité absolue a augmenté de 29% avec la dose de 25 mg à 35% avec la dose de 50 mg. Les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC ont augmenté de façon plus que proportionnelle dans l'intervalle de doses. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes après 7 jours lors d'une administration une fois par jour. L'exposition plasmatique à l'état d'équilibre est environ deux fois plus élevée que celle observée après une dose unique.
Bien que la courbe de concentrations plasmatiques après une prise orale présente deux pics chez l'être humain, les données expérimentales permettent d'exclure l'existence d'un cycle entéro-hépatique pour le mirabégron.
La prise concomitante d'un comprimé à 50 mg et d'un repas riche en graisses a réduit la Cmax du mirabégron de 45% et l'AUC de 17%. Un repas pauvre en graisses a diminué la Cmax du mirabégron de 75% et l'AUC de 51%. Dans les études de phase III, Betmiga a été administré au cours ou en dehors des repas et il s'est révélé sûr et efficace dans les deux situations.
Distribution
Le mirabégron est fortement distribué. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est d'environ 1670 l. Le mirabégron se lie (à environ 71%) aux protéines plasmatiques humaines et présente une affinité modérée pour l'albumine et l'alpha-1-glycoprotéine acide. Le mirabégron se distribue dans les érythrocytes. In vitro, les concentrations érythrocytaires de 14C-mirabégron ont été environ deux fois supérieures aux concentrations plasmatiques.
Chez les rongeurs, le mirabégron et ses métabolites traversent la barrière placentaire et sont excrétés dans le lait maternel.
Métabolisme
Le mirabégron est métabolisé par plusieurs voies comprenant une désalkylation, une oxydation, une glucuroconjugaison (directe) et une hydrolyse des groupements amides. Après administration d'une dose unique de 14C-mirabégron, le mirabégron représente le principal composant circulant. Deux métabolites principaux ont été retrouvés dans le plasma humain; tous les deux sont des glycuroconjugués de phase II qui représentent 16% et 11% de l'exposition totale. Ces métabolites ne sont pas pharmacologiquement actifs. Bien que les études in vitro suggèrent que le CYP2D6 et le CYP3A4 contribuent au métabolisme oxydatif du mirabégron, les résultats in vivo indiquent que ces isoenzymes ne jouent qu'un rôle secondaire dans l'élimination globale.
Élimination
La clairance corporelle globale (CLtot) du plasma est d'environ 57 l/h. La demi-vie d'élimination terminale (t½) est d'environ 50 heures. La clairance rénale (CLR) correspond approximativement à 25% de la CLtot. L'élimination rénale du mirabégron se fait principalement par sécrétion tubulaire active et filtration glomérulaire. L'excrétion urinaire du mirabégron sous forme inchangée est dose-dépendante et est comprise entre environ 6,0% après une dose quotidienne de 25 mg et 12,2% après une dose quotidienne de 100 mg. Après l'administration de 160 mg de 14C-mirabégron à des volontaires sains, environ 55% du radiomarqueur ont été retrouvés dans l'urine et 34% dans les fèces. Le mirabégron sous forme inchangée a représenté 45% de la radioactivité urinaire, ce qui indique la présence de métabolites. Le mirabégron sous forme inchangée a constitué la majorité de la radioactivité fécale.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge
Après administration orale de doses multiples à des volontaires âgés (≥65 ans), la Cmax et l'AUC du mirabégron et de ses métabolites ont été comparables aux valeurs observées chez les volontaires plus jeunes (de 18 à 45 ans).
Sexe
La Cmax et l'AUC sont environ 40% à 50% plus élevées chez les femmes que chez les hommes. Les différences de Cmax et d'AUC observées entre les sexes sont imputables aux différences de poids corporel et de biodisponibilité.
Origine ethnique
L'origine ethnique n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique du mirabégron.
Insuffisance rénale
Après administration d'une dose unique de 100 mg de mirabégron à des patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine selon MDRD de 60 à 89 ml/min), les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC du mirabégron ont augmenté respectivement de 6% et de 31% par rapport aux valeurs observées chez les volontaires ayant une fonction rénale normale. Chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 59 ml/min), les valeurs de la Cmax et de l'AUC ont augmenté respectivement de 23% et de 66%. Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC ont augmenté respectivement de 92% et de 118%. Le mirabégron n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine <15 ml/min) ainsi que chez les patients dialysés.
Insuffisance hépatique
Après administration d'une dose unique de 100 mg de mirabégron à des patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC du mirabégron ont augmenté respectivement de 9% et de 19% par rapport aux valeurs observées chez les volontaires ayant une fonction hépatique normale. Chez des volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC ont augmenté respectivement de 175% et de 65%. Le mirabégron n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
Données précliniquesÀ une concentration in vitro 1,3 fois supérieure aux concentrations plasmatiques de la fraction libre à la dose maximale recommandée chez l'être humain (DMRH), le mirabégron a inhibé la contraction des fibres musculaires intestinales médiée par la sérotonine chez le cobaye. Toutefois, aucune diminution du transit gastro-intestinal n'a été constatée in vivo. Des études pharmacologiques secondaires ont montré plusieurs interactions du mirabégron et de ses métabolites avec des structures cibles, à des concentrations toutes très supérieures à l'exposition systémique attendue chez l'être humain.
Les études précliniques ont identifié des organes cibles de la toxicité qui concordent avec les observations cliniques. Des augmentations transitoires des enzymes hépatiques, une lipolyse et des modifications des hépatocytes (nécroses et diminutions des particules de glycogène) ont été observées chez le rat. Des modifications éosinophiliques dans le foie de rats ont été imputées à un effet sur le métabolisme lipidique. Une augmentation de la fréquence cardiaque a été observée chez le rat, le lapin, le chien et le singe. Un ptosis est survenu chez le singe à des concentrations plasmatiques 16 à 52 fois supérieures à la concentration de la fraction libre à la dose maximale recommandée chez l'être humain (DMRH). L'augmentation de la température corporelle observée chez les rongeurs est considérée comme spécifique de l'espèce (thermogenèse dans le tissu adipeux brun) et sans signification pour l'être humain. Chez le rat et le lapin, une diminution des paramètres respiratoires a été observée à des doses toxiques, létales (>73 fois la DMRH d'après l'AUC de la fraction libre). Le mirabégron a présenté un potentiel de sensibilisation modéré dans le test in vivo chez le cobaye et entraîné des microgranulomes dans les ganglions lymphatiques chez des rats traités au long cours, qui ont été également observés chez les animaux contrôles, mais à une plus faible fréquence. Le potentiel immunotoxicologique du mirabégron a été estimé faible.
Les études de génotoxicité et de carcinogénicité n'ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique ou cancérogène. Les études sur la toxicité de reproduction ont montré des effets sur la fertilité et un potentiel tératogène vraisemblablement médié par des récepteurs bêta-1-adrénergiques dans l'intervalle de doses toxiques, létales.
À des doses sublétales (équivalentes à 19 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain, d'après l'exposition systémique), aucune modification de la fertilité n'a été observée. Une toxicité embryofœtale a été observée à des doses s'accompagnant d'une toxicité maternelle (correspondant à des concentrations plasmatiques de la fraction libre 17 fois (rat) et 6 fois (lapin) supérieures à l'exposition systémique à la DMRH). Une activation des récepteurs bêta-1-adrénergiques spécifique de l'espèce a provoqué une cardiomégalie et une dilatation de l'aorte fœtales chez le lapin, mais non chez le rat (à des concentrations plasmatiques de la fraction libre 15,7 fois supérieures à l'exposition systémique à la DMRH).
Des troubles transitoires du développement ont été observés chez des rats nouveau-nés dont les mères avaient reçu des doses hautement toxiques de mirabégron pendant la gestation.
Les études sur l'évaluation des risques pour l'environnement ont révélé qu'il est improbable que Betmiga puisse représenter un risque pour l'environnement.
Remarques particulièresIncompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver hors de la portée des enfants.
Conserver à 15-30 °C.
Numéro d’autorisation62755 (Swissmedic).
PrésentationBetmiga 25 mg: boîtes de 10, 30 et 90 comprimés à libération prolongée. [B]
Betmiga 50 mg: boîtes de 10, 30 et 90 comprimés à libération prolongée. [B]
Titulaire de l’autorisationAstellas Pharma SA, 8304 Wallisellen.
Mise à jour de l’informationDécembre 2015.
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