Propriétés/Effets

Code ATC: G04BD12
Mécanisme d'action
Le mirabégron est un agoniste puissant et sélectif des récepteurs bêta 3-adrénergiques. Dans différents modèles chez le rat et l'être humain, le mirabégron a induit le relâchement du muscle lisse de la vessie. Dans des modèles d'hyperactivité vésicale chez le rat, le mirabégron a augmenté le volume mictionnel moyen et diminué la fréquence des contractions involontaires de la vessie (non-voiding contractions), sans avoir d'effet sur la pression mictionnelle ou le volume d'urine résiduel. Dans un modèle chez le singe, le mirabégron a diminué la fréquence des mictions. Ces résultats indiquent que le mirabégron améliore la capacité de stockage de la vessie en stimulant les récepteurs bêta-3-adrénergiques de la vessie.
Alors que l'activation des récepteurs bêta 3-adrénergiques prédomine dans le muscle vésical pendant la phase de remplissage, la vessie est essentiellement sous le contrôle du système nerveux parasympathique pendant la phase mictionnelle. L'acétylcholine stimule les récepteurs cholinergiques M2 et M3 qui induisent la contraction de la vessie. Chez des rats présentant une obstruction partielle de l'urètre, le mirabégron n'a pas interféré avec le processus mictionnel.
Pharmacodynamique de sécurité
Intervalle QT
Une étude portant sur l'intervalle QT, contrôlée contre placebo et la moxifloxacine (400 mg) (n = 164 hommes volontaires sains et n = 153 femmes volontaires saines, d'un âge moyen de 33 ans) a évalué l'effet de l'administration orale répétée de mirabégron (50, 100 et 200 mg une fois par jour) sur l'intervalle QTcI. Aucune anomalie n'a été observée sous 50 mg ou 100 mg de mirabégron. À la dose suprathérapeutique de 200 mg de mirabégron, la durée du QTcI n'a excédé 10 msec à aucun moment chez les hommes, tandis que la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95% a excédé 10 msec chez les femmes entre 0,5 et 6 heures après l'administration. La différence maximale par rapport au placebo a été observée après 5 heures; l'effet moyen à ce moment a été de 10,42 msec (limite supérieure de l'IC unilatéral à 95%: 13,44 msec). Les résultats pour l'intervalle QTcF ont concordé avec ceux pour l'intervalle QTcI.
Dans cette étude, le mirabégron a entraîné une augmentation dose-dépendante de la fréquence cardiaque, dans l'intervalle de doses étudié de 50 mg à 200 mg. Chez les volontaires sains, la différence maximale de la fréquence cardiaque par rapport au placebo a été comprise en moyenne entre 6,7 battements par minute avec la dose de mirabégron de 50 mg et 17,3 battements par minute avec la dose de mirabégron de 200 mg.
Fréquence cardiaque et pression artérielle chez les patients présentant une HAV
Dans les trois études de phase III (voir ci-dessous), une augmentation de la fréquence cardiaque de 1 battement par minute et une augmentation de la pression artérielle systolique/diastolique de 1 mmHg ou moins ont été observées par rapport au placebo chez des patients atteints d'HAV (âge moyen: 59 ans) ayant reçu 50 mg de Betmiga une fois par jour. Les modifications de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle ont été réversibles à l'arrêt du traitement.
Pression intraocuIaire (PIO)
Chez des volontaires sains, le mirabégron administré à la dose de 100 mg une fois par jour n'a pas entraîné d'augmentation de la PIO après 56 jours de traitement.
Urodynamique
Le mirabégron administré à la dose de 100 mg n'a entraîné aucun effet défavorable sur les paramètres cystométriques chez des hommes présentant des symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) et une obstruction sous-vésicale (le plus souvent secondaire à une hyperplasie bénigne de la prostate).
Études cliniques
L'efficacité de Betmiga a été évaluée dans trois études de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de 12 semaines, réalisées chez des patients (28% d'hommes et 72% de femmes) d'un âge moyen de 59 ans (extrêmes: 18-59 ans) atteints d'hyperactivité vésicale (HAV). 37% des patients avaient un âge ≥65 ans et env. 10% un âge ≥75 ans. Un peu plus de la moitié des patients avaient été traités antérieurement par des antimuscariniques.
Les doses de Betmiga de 25 mg et 50 mg ont entraîné des améliorations significativement (p <0.05) supérieures des deux co-critères principaux d'évaluation (modification du nombre moyen de mictions par 24 heures et du nombre moyen d'épisodes d'incontinence par 24 heures, entre les valeurs initiales et la fin du traitement) par rapport au placebo.
Sous la dose de Betmiga de 25 mg une fois par jour, le nombre moyen de mictions par 24 heures a diminué de 1.65 (intervalle de confiance à 95%: 1.41, 1.90) et celui des épisodes d'incontinence de 1.36 (IC à 95%: 1.11, 1.60). Sous la dose de Betmiga de 50 mg une fois par jour, le nombre moyen de mictions par 24 heures a diminué de 1.75 (IC à 95%: 1.61, 1.89) et celui des épisodes d'incontinence de 1.49 (IC à 95%: 1.36, 1.63). En revanche, la diminution observée sous placebo n'a été que de respectivement 1.20 (IC à 95%: 1.06, 1.34) et 1.10 (IC à 95%: 0.97, 1.23).
Une supériorité par rapport au placebo a également été retrouvée quant à la plupart des critères d'évaluation secondaires importants (tels que volume mictionnel, nombre et degré de sévérité des épisodes d'urgence mictionnelle) avec la dose de Betmiga de 50 mg et quant à plusieurs de ces critères avec la dose de Betmiga de 25 mg.
Cette supériorité par rapport au placebo a été constatée non seulement chez des patients naïfs de traitement mais aussi chez ceux prétraités par des produits antimuscariniques (y compris ceux chez qui le traitement antimuscarinique avait été arrêté en raison d'une efficacité insuffisante).
La pleine efficacité a été atteinte en 8 semaines avec la dose de Betmiga de 25 mg et en 4 semaines avec la dose de Betmiga de 50 mg.
Dans une étude à long terme, l'efficacité de Betmiga s'est maintenue pendant une durée de traitement de 1 an.