Mises en garde et précautions

Le tériflunomide a généralement une longue demi-vie d'environ 20 jours. Par conséquent, même après l'arrêt du traitement, une procédure d'élimination accélérée devrait être considérée en cas d'événements indésirables graves pour lesquels le tériflunomide est soupçonné d'être l'agent causal (voir la section «procédure d'élimination accélérée»). En cas de grossesse, en plus de la procédure d'élimination accélérée, le suivi des taux plasmatiques devrait être envisagé (voir la section «Grossesse»).
Effets hépatiques
Des augmentations des enzymes hépatiques ont été observées chez les patients recevant Aubagio. Lors des essais contrôlés par placebo chez l'adulte, une augmentation jusqu'à trois fois la limite normale supérieure (LNS) ou plus des transaminases hépatiques (ALAT) a eu lieu chez 6,2% des patients traités par le tériflunomide 14 mg, contre 3,8% chez les patients recevant le placebo. Des augmentations jusqu'à cinq fois la LNS (ALAT) ou plus sont survenues chez 2,2% des patients recevant Aubagio et chez 2,6% des patients sous placebo.
Ces augmentations se sont produites principalement au cours des 6 premiers mois de traitement. La moitié des cas sont revenus à la normale sans arrêter le traitement. Au cours des essais cliniques, l'administration de tériflunomide a été interrompue lorsque l'élévation des ALAT a dépassé de trois fois la LNS. Les taux des transaminases sériques sont revenus à la normale en deux mois environ à plusieurs années après l'arrêt de l'administration d'Aubagio.
Des cas de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse ont été observés dans le cadre de la post-commercialisation, mettant parfois la vie en danger, la plupart du temps lorsque le patient prenait Aubagio en combinaison avec d'autres médicaments hépatotoxiques.
Les transaminases et la bilirubine doivent être dosées dans les 6 mois qui précèdent l'initiation d'un traitement par Aubagio.
Au cours des six premiers mois de traitement, le taux d'ALAT (SGPT) doit être vérifié au moins tous les mois. Par la suite, il est recommandé que le taux d'ALAT (SGPT) soit vérifié toutes les 6-8 semaines et lorsque d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques sont administrés. Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées pendant un traitement par Aubagio chez les patients qui développent des symptômes suggérant un dysfonctionnement hépatique, comme des nausées inexpliquées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue, de l'anorexie ou un ictère et/ou des urines foncées. L'administration d'Aubagio doit être interrompue si une atteinte hépatique est suspectée; il convient d'envisager l'interruption de l'administration d'Aubagio si des taux élevés des enzymes hépatiques (supérieurs à trois fois la LNS) sont confirmés et une procédure d'élimination devrait être initiée. Après l'arrêt du traitement par Aubagio, il est recommandé que les valeurs des enzymes hépatiques continuent d'être vérifiées toutes les semaines jusqu'à ce qu'elles aient retrouvé un niveau normal.
Les patients atteints d'une affection hépatique préexistante sont susceptibles de présenter des risques accrus de développement de taux élevés des enzymes hépatiques quand ils prennent Aubagio. Aubagio est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Un traitement concomitant par le méthotrexate et/ou d'autres substances hépatotoxiques n'est pas souhaitable car cela peut augmenter le risque de réactions hépatiques sévères. En raison de la potentialisation des effets hépatotoxiques, le tériflunomide devrait être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités importantes d'alcool.
Décès d'origine cardiovasculaire
Quatre décès d'origine cardiovasculaire, y compris trois morts subites et un infarctus du myocarde chez un patient ayant des antécédents d'hyperlipidémie et d'hypertension, ont été rapportés chez environ 2600 patients exposés à Aubagio dans la phase de précommercialisation. Ces décès d'origine cardiovasculaire sont survenus au cours des études d'extension non contrôlées, un à neuf ans après le début du traitement. La relation entre le tériflunomide et les décès d'origine cardiovasculaire n'a pas été établie.
Effets sur la tension artérielle
Au cours des études contrôlées par placebo chez l'adulte, la modification moyenne par rapport à la valeur initiale de la pression systolique a été de 2,7 mmHg pour le tériflunomide 14 mg et de -0,6 mmHg pour le placebo. La modification par rapport à la valeur initiale de la pression diastolique a été de 1,9 mmHg pour le tériflunomide 14 mg et de -0,3 mmHg pour le placebo. Les résultats suivants ont également été obtenus dans des études contrôlées par placebo:
La pression artérielle systolique était >140 mmHg chez 19,9% des patients recevant 14 mg de tériflunomide par jour, contre 15,5% des patients du groupe placebo.
La pression artérielle systolique était >160 mmHg chez 3,8% des patients recevant 14 mg de tériflunomide par jour, contre 2,0% des patients du groupe placebo. La pression artérielle diastolique était >90 mmHg chez 21,4% des patients recevant 14 mg de tériflunomide par jour, contre 13,6% des patients du groupe placebo.
L'hypertension a été rapportée en tant qu'effet indésirable chez 4,3% des patients traités par Aubagio 14 mg, en comparaison à 1,8% des patients recevant le placebo. La pression artérielle doit être mesurée avant le début du traitement puis à intervalles réguliers. Si une augmentation de la pression artérielle se produit pendant le traitement avec Aubagio, des mesures appropriées doivent être prises.
Infections/dépistage de la tuberculose
Les médicaments avec des caractéristiques immunomodulatrices peuvent augmenter la susceptibilité aux infections (y compris aux infections opportunistes), ainsi que la gravité des infections.
Au cours des études contrôlées par placebo chez l'adulte, aucune augmentation des infections graves n'a été observée avec le tériflunomide 14 mg (2,7%) par rapport au placebo (2,2%). Des infections opportunistes graves sont apparues chez 0,2% des patients dans chaque groupe de traitement. Des infections sévères incluant les sepsis, parfois d'évolution fatale ont été rapportées après la commercialisation.
Toutefois, un cas fatal de sepsis dû à Klebsiella pneumonia est survenu chez un patient recevant le tériflunomide 14 mg depuis 1,7 ans. Dans les études cliniques d'Aubagio, un cas de réactivation d'hépatite due au cytomégalovirus a été observé. Cependant, sur la base de l'effet immunomodulateur d'Aubagio, si un patient développe une infection grave, il convient d'envisager la suspension du traitement par Aubagio et la réévaluation des bénéfices et des risques avant de le réintroduire. En raison de la demi-vie prolongée, une élimination accélérée par de la colestyramine ou du charbon peut être envisagée. Les patients recevant Aubagio doivent être invités à signaler les symptômes d'infections à leur médecin. Les patients présentant des infections actives aiguës ou chroniques ne doivent pas commencer le traitement par Aubagio avant que la(les) infection(s) n'ai(en)t été traitées. Aubagio n'est pas recommandé en cas d'immunodéficience sévère, de maladie de la moelle osseuse ou d'infections graves, non contrôlées.
Dans les études cliniques, des cas de tuberculose sont survenus. Avant l'initiation du traitement avec Aubagio, les patients doivent faire l'objet du dépistage d'une infection tuberculeuse latente. Dans les études cliniques, l'innocuité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients testés positifs pour la tuberculose.
En raison du risque de réactivation de la tuberculose, les patients avec réactivité à la tuberculine doivent recevoir un traitement conforme aux normes médicales avant de commencer le traitement avec Aubagio puis être surveillés attentivement.
Effets hématologiques
Une diminution moyenne touchant la numération des globules blancs (NGB) (<15% par rapport aux valeurs initiales, principalement les neutrophiles et les lymphocytes) a été observée au cours des études contrôlées par placebo menées sur Aubagio. Toutefois, une diminution plus importante a été observée chez certains patients. La diminution des numérations moyennes s'est produite en moyenne au cours des six premières semaines puis s'est stabilisée pendant la suite du traitement à un taux toutefois inférieur aux valeurs initiales (diminution inférieure à 15% par rapport aux valeurs initiales). L'effet sur les numérations érythrocytaires (RBC) (<2%) et plaquettaires (<10%) a été moins prononcé. Par précaution, une numération sanguine récente doit être disponible avant l'initiation d'un traitement par Aubagio. La numération sanguine doit être évaluée pendant le traitement par Aubagio, notamment en cas de signes ou symptômes d'infection ou de suppression de la moelle osseuse.
Néoplasmes
Le risque de cancer, en particulier des troubles lymphoprolifératifs, est augmenté avec l'utilisation de certains agents immunomodulateurs (effet de classe). Dans des études précédentes avec Aubagio, y compris un suivi à long terme issu d'une étude d'extension évaluant la sécurité (durée médiane de traitement d'environ 5 ans, durée maximale d'environ 8,5 ans), aucune augmentation significative de l'incidence des tumeurs malignes ou des troubles lymphoprolifératifs n'a été observée (voir «Efficacité clinique»), mais des études à plus grande échelle sur une période plus longue serait nécessaire pour évaluer un risque accru de ces troubles dans le traitement avec Aubagio.
Neuropathie périphérique
Des cas de neuropathie périphérique (polynévrite et mononeuropathie telle que le syndrome du canal carpien) ont été observés plus fréquemment chez les patients traités par Aubagio que chez les patients traités par placebo dans des études contrôlées par placebo (voir «Effets indésirables»). Dans les études pivots contrôlées contre placebo, des cas de neuropathie périphérique ont été confirmés par des études de conduction nerveuse chez 1,9% (17 patients) des sujets traités par du tériflunomide 14 mg, contre 0,4% (4 patients) des sujets du groupe placebo. Le traitement a été arrêté chez 5 patients atteints de neuropathie périphérique traités par le tériflunomide 14 mg. Une guérison a été observée chez 4 patients après l'arrêt du traitement. Tous les cas de neuropathie périphérique n'ont pas été résolus avec la poursuite du traitement.
L'état de la plupart des patients s'est amélioré après l'arrêt du traitement par Aubagio. Cependant, une grande variabilité entre les patients a été observée concernant l'évolution; pour certains d'entre eux la neuropathie a été résolutive et pour d'autres des symptômes ont persisté. Des cas de neuropathie périphérique ont également été signalés chez les patients traités par le léflunomide (Arava).
Chez les patients âgés de plus de 60 ans, l'administration concomitante de médicaments neurotoxiques et le diabète peuvent augmenter le risque de neuropathies périphériques.
Si les symptômes de neuropathie périphérique surviennent chez des patients traités par Aubagio, l'arrêt du traitement et une procédure d'élimination accélérée devraient être envisagés.
Insuffisance rénale aigüe
Dans les études contrôlées par placebo, une augmentation des taux de créatinine de plus de 100% par rapport à la valeur de base chez 8/1045 patients (0,8%) du groupe traité par tériflunomide 7 mg et chez 6/1002 patients (0,6%) du groupe traité par tériflunomide 14 mg, contre 4/997 patients (0,4%) dans le groupe placebo. Ces augmentations étaient transitoires. Certaines s'accompagnaient d'une hyperkaliémie. Aubagio peut provoquer une néphropathie aiguë avec une insuffisance rénale aiguë transitoire, car le tériflunomide augmente l'élimination rénale de l'acide urique.
Il faut veiller à maintenir une hydratation adéquate au cours du traitement avec Aubagio (voir «Effets indésirables»).
Hyperkaliémie
Dans les essais contrôlés par placebo, une hyperkaliémie iatrogène >7,0 mmol/l est survenue chez 8/829 (1,0%) des sujets traités par tériflunomide, comparativement à 1/414 (0,2%) des sujets traités par placebo. Deux sujets traités par tériflunomide ont eu une hyperkaliémie >7,0 mmol/l avec une insuffisance rénale aiguë. Les causes possibles dans d'autres cas ne sont pas documentées. Il faut vérifier le niveau de potassium sérique chez les patients traités par Aubagio présentant des symptômes d'hyperkaliémie ou d'insuffisance rénale aiguë.
Réactions cutanées sévères
Des cas de réactions cutanées sévères, parfois fatales, y compris syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique/syndrome de Lyell, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, ont été rapportés avec le tériflunomide.
En présence de réactions au niveau de la peau et/ou des muqueuses (stomatite ulcéreuse) faisant soupçonner des réactions cutanées généralisées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique/syndrome de Lyell ou réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques), le tériflunomide et tout autre traitement potentiellement responsable doit être interrompu et une procédure d'élimination accélérée doit être mise en place immédiatement. Dans ce cas, les patients ne devront plus être réexposés au tériflunomide (voir «Contre-indications»).
Réactions respiratoires
Des maladies pulmonaires interstitielles, incluant des pneumonites interstitielles aiguës, ainsi que des cas d'hypertension pulmonaire ont été rapportées avec Aubagio dans le cadre de son utilisation après la mise sur le marché. Le risque peut être accru chez les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle.
Des maladies pulmonaires interstitielles et l'aggravation de maladies pulmonaires interstitielles préexistantes ont été aussi rapportées durant le traitement par la molécule précurseur, le léflunomide (Arava).
Les maladies pulmonaires interstitielles peuvent survenir à tout moment au cours du traitement sous forme aiguë avec une présentation clinique variable. Les maladies pulmonaires interstitielles peuvent être d'issue fatale. L'apparition ou l'aggravation des symptômes pulmonaires, tels que toux ou dyspnée, avec ou sans fièvre associée, peut être une raison en faveur de l'arrêt du traitement et de procéder à une investigation. Si l'interruption du traitement est nécessaire, une procédure d'élimination accélérée devra être envisagée.
Warfarine
Lorsque le tériflunomide est co-administré avec la warfarine ou avec des produits ayant des propriétés anti-vitamine K similaires comme la phenprocoumone, ou acénocoumarole, il est recommandé de procéder à un suivi et une surveillance étroite de l'INR au moins au début et à l'arrêt du traitement (voir section «Interactions»).
Vaccination
Deux études cliniques ont montré la sécurité d'emploi et l'efficacité de la vaccination par néoantigènes inactivés (première vaccination), ou antigène de rappel (réexposition) lors d'un traitement par Aubagio. L'utilisation de vaccins vivants atténués peut entraîner un risque d'infections et doit par conséquent être évitée.
Traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
Le léflunomide étant un composé parent du tériflunomide, la co-administration de tériflunomide et de léflunomide est contre-indiquée.
La co-administration avec des traitements antinéoplasiques ou immunosuppresseurs utilisés pour le traitement de la SEP n'a pas été évaluée. Les études d'innocuité, au cours desquelles le tériflunomide a été administré de façon concomitante avec d'autres traitements immunomodulateurs pendant une période pouvant aller jusqu'à un an (interféron bêta, acétate de glatiramer), n'ont pas révélé de problèmes particuliers. L'innocuité à long terme de ces associations dans le traitement de la sclérose en plaques n'a pas été établie.
Dans les cas où on décide de passer d'Aubagio à un autre agent potentiellement hématotoxique, il serait prudent de surveiller la toxicité hématologique, en raison du chevauchement de l'exposition systémique à ces composés. L'utilisation d'une procédure d'élimination accélérée pourrait diminuer ce risque, mais il pourrait aussi en résulter un retour de la maladie (notamment si le patient avait bien répondu au traitement par Aubagio).
Procédure d'élimination accélérée: colestyramine et charbon actif
Le tériflunomide est lentement éliminé du plasma. Si une diminution rapide des concentrations plasmatiques est nécessaire, une procédure d'élimination accélérée peut être utilisée.
Sans l'utilisation de l'élimination accélérée, il faudra huit mois en moyenne pour atteindre des concentrations plasmatiques inférieures à 0,02 mg/l. En raison des variations individuelles de la clairance cependant, cela peut prendre jusqu'à deux ans.
L'élimination du tériflunomide de la circulation peut être accélérée par l'administration de colestyramine ou de charbon actif par interruption du processus de réabsorption au niveau intestinal. Les concentrations en tériflunomide mesurées pendant une procédure de 11 jours pour accélérer l'élimination du tériflunomide avec soit 4 g de colestyramine trois fois par jour, 8 g de colestyramine trois fois par jour ou 50 g de charbon actif deux fois par jour, après arrêt du traitement avec le tériflunomide, ont montré que ces schémas posologiques étaient efficaces pour accélérer l'élimination du tériflunomide, conduisant à une diminution de plus de 98% des concentrations plasmatiques en tériflunomide, la colestyramine agissant plus rapidement que le charbon. Après l'arrêt du traitement par tériflunomide et l'administration de colestyramine 8 g trois fois par jour, la concentration plasmatique de tériflunomide, par rapport à la valeur initiale, est réduite: à la fin du jour 1 de 52%, à la fin du jour 3 de 91%, à la fin du jour 7 de 99,2% et à la fin du jour 11 de 99,9%.
Le choix entre les trois procédures d'élimination dépend de leur tolérabilité par le patient. Si la colestyramine 8 g trois fois par jour n'est pas bien tolérée, la colestyramine 4 g trois fois par jour peut être utilisée. Sinon, le charbon actif peut aussi être utilisé (les 11 jours ne sont pas nécessairement consécutifs à moins qu'il faille réduire rapidement la concentration plasmatique en tériflunomide).
Lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Population pédiatrique
Pancréatite:
Dans l'essai clinique chez l'enfant (166 patients: 109 dans le groupe tériflunomide et 57 dans le groupe placebo), durant la phase en double aveugle, des cas de pancréatite ont été rapportés chez 1,8% (2/109) des patients traités par tériflunomide, contre aucun cas dans le groupe placebo. L'un de ces évènements a entraîné une hospitalisation et a nécessité un traitement adapté. Chez les patients pédiatriques traités par tériflunomide dans la phase en ouvert de l'étude, 2 cas additionnels de pancréatite (l'un ayant été signalé comme un évènement grave, l'autre étant un évènement non grave d'intensité légère) et un cas de pancréatite aiguë grave (avec pseudo-papillome) ont été rapportés. Chez deux de ces 3 patients, la pancréatite a entraîné une hospitalisation. Les symptômes cliniques comprenaient des douleurs abdominales, des nausées et/ou des vomissements, et les taux d'amylase et de lipase sériques étaient élevés chez ces patients.
Le délai d'apparition allait de quelques mois à trois ans. Tous les patients se sont rétablis après l'arrêt du traitement et l'instauration d'une procédure d'élimination accélérée (voir section «Effets indésirables») et d'un traitement adapté.
Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite. En cas de suspicion de pancréatite, les analyses des enzymes pancréatiques et des paramètres biologiques associés doivent être effectuées. Si la pancréatite est confirmée, le tériflunomide doit être interrompu et une procédure d'élimination accélérée doit être instaurée (voir paragraphe «Procédure d'élimination accélérée: colestyramine et charbon actif»).
Augmentation du taux de créatinine phosphokinase:
Une augmentation du taux de créatinine phosphokinase (CPK) a été rapportée chez 5,5 % des patients traités par tériflunomide contre 0 % des patients traités par placebo. La majorité des cas était associée à une activité physique documentée. Une corrélation avec la prise de tériflunomide ne peut toutefois pas être exclue. En cas de symptômes d'une possible atteinte musculaire (comme des douleurs musculaires, une faiblesse musculaire ou des crampes), des analyses de laboratoire doivent être réalisées pour déterminer le taux de CPK et d'autres valeurs biologiques. Des contrôles supplémentaires plus réguliers de la CPK peuvent être indiqués.