Effets indésirables

Résumé du profil d'innocuité
Adultes
Un total de 525 patients a été exposé au tériflunomide 14 mg une fois par jour pendant une durée médiane d'environ deux ans au cours de deux études cliniques contrôlées par placebo (415 patients) et d'une étude avec comparateur actif (110 patients) menées chez des patients atteint d'une forme récurrente de SEP (RMS).
L'analyse combinée des études contrôlées par placebo a reposé sur 2047 patients présentant une sclérose en plaques récurrente traités avec du tériflunomide (7 mg ou 14 mg une fois par jour). Dans cette population retenue pour l'analyse d'innocuité, les réactions indésirables les plus couramment rapportées dans le groupe tériflunomide 14 mg versus le groupe placebo ont été les suivantes: céphalées (15,7% versus 15,0%), diarrhées (13,6% versus 7,5%), augmentation des ALAT (15,0% versus 8,9%), nausées (10,7% versus 7,2%) et alopécie (13,5% versus 5,0%). En général, les céphalées, les diarrhées, les nausées et l'alopécie ont été légères à modérées, transitoires et ont peu souvent conduit à l'interruption du traitement.
Les effets indésirables rapportés avec le tériflunomide 14 mg à un taux ≥1% supérieur au placebo, au cours des études contrôlées contre placebo, sont présentées ci-dessous. Les fréquences ont été définies à l'aide des conventions suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000); inconnus (impossible à estimer à partir des données disponibles). À l'intérieur de chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables ont été classées par ordre de gravité décroissante.
Liste récapitulative des réactions indésirables
Infections et infestations (voir «Mises en garde et précautions»)
Fréquents: grippe, infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies urinaires, bronchite, sinusite, pharyngite, cystite, gastroentérite virale, herpès labial, infection dentaire, laryngite, pied d'athlète.
Fréquence inconnue: infections sévères y compris les sepsis.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: neutropénie (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections du système immunitaire
Fréquent: allergie saisonnière.
Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité (immédiate ou retardée), y compris l'anaphylaxie et l'angioedème.
Affections psychiatriques
Fréquent: anxiété.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (15,7%).
Fréquents: paresthésie, sciatique, syndrome du canal carpien.
Occasionnels: hyperesthésie, névralgie, neuropathie périphérique.
Affections cardiaques
Fréquents: palpitations.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhées (13,6%), nausées (10,7%).
Fréquents: douleurs abdominales hautes, vomissements, douleurs dentaires.
Fréquence inconnue: pancréatite, stomatite, colite.
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: alanine aminotransférase augmentée (15,0%).
Fréquents: gamma-glutamyltransférase augmentée (voir «Mises en garde et précautions»), aspartate aminotransférase augmentée (voir «Mises en garde et précautions»).
Fréquence inconnue: lésion hépatique d'origine médicamenteuse, hépatite aiguë.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: alopécie (13,5%).
Fréquents: éruption cutanée, acné.
Fréquence inconnue: réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse systémique avec éosinophilie), psoriasis (incluant psoriasis pustuleux et psoriasis unguéal), maladies des ongles (incluant onycholyse et onychomadèse).
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: douleurs musculo-squelettiques, myalgies, arthralgies.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: pollakiurie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: ménorragie.
Troubles généraux
Fréquents: douleur.
Investigations
Fréquents: perte de poids, diminution du nombre des neutrophiles (voir «Mises en garde et précautions»), diminution du nombre des leucocytes (voir «Mises en garde et précautions»), élévation de la créatine phosphokinase dans le sang.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Occasionnels: douleur post-traumatique.
Décès d'origine cardiovasculaire
Quatre décès d'origine cardiovasculaire, y compris trois morts subites et un infarctus du myocarde chez un patient ayant des antécédents d'hyperlipidémie et d'hypertension, ont été rapportés chez environ 2600 patients exposés à Aubagio dans la phase de précommercialisation. Ces décès d'origine cardiovasculaire sont survenus au cours des études d'extension non contrôlées, un à neuf ans après le début du traitement. La relation entre le tériflunomide et les décès d'origine cardiovasculaire n'a pas été établie.
Hypophosphatémie
Dans les essais cliniques, 18% des sujets traités par tériflunomide ont eu une hypophosphatémie légère (≥0,6 mmol/l et < limite inférieure de la normale), comparativement à 9% des sujets du groupe placebo; 5% des sujets traités par tériflunomide avait une hypophosphatémie modérée (≥0,3 mmol/l et <0,6 mmol/l), comparativement à 1% des sujets traités par placebo. Aucun sujet dans les deux groupes de traitement n'a eu un taux de phosphore sérique <0,3 mmol/l.
Les effets indésirables graves mentionnés dans la section «Mises en garde et précautions»
Réactions hépatiques, effets sur la tension artérielle, infections, effets hématologiques, réactions cutanées, neuropathie périphérique, insuffisance rénale aiguë, hyperkaliémie, effets respiratoires (maladies pulmonaires interstitielles).
Description d'effets indésirables sélectionnés
Alopécie
Une alopécie a été rapportée, sous la forme d'un amincissement des cheveux, d'une diminution de la densité de la chevelure, d'une perte de cheveux, associés ou non à des modifications de la texture des cheveux, chez 15,2% des patients traités par 14 mg de tériflunomide contre 4,3% des patients traités par le placebo. Dans la plupart des cas le phénomène était diffus ou généralisé à tout le cuir chevelu (aucune perte complète des cheveux n'a été rapportée) avec une probabilité d'apparition élevée au cours des six premiers mois et une résolution spontanée en cours de traitement pour certains patients. Le taux d'arrêt du traitement en raison de l'alopécie a été de 1,5% dans le groupe tériflunomide 14 mg et de 0% dans le groupe placebo.
Effets hépatiques
Les résultats suivants ont été obtenus au cours des études contrôlées contre placebo:

De faibles augmentations des transaminases et des ALAT inférieures ou égales à 3 fois la LSN ont été plus fréquemment observées dans les groupes traités par tériflunomide que dans le groupe placebo. La fréquence des élévations supérieures à 3 fois la LSN était comparable entre les groupes de traitement. Ces élévations de transaminases sont généralement survenues au cours des 6 premiers mois de traitement et étaient réversibles après l'arrêt du traitement avec un retour à la normale dans un délai de plusieurs mois à plusieurs années.
Effets sur la pression artérielle
Les résultats suivants ont été obtenus au cours des études contrôlées contre placebo:
·La pression artérielle systolique était >140 mm Hg chez 19,9 % des patients recevant 14 mg/jour de tériflunomide, contre 15,5 % des patients du groupe placebo;
·La pression artérielle systolique était >160 mm Hg chez 3,8 % des patients recevant 14 mg/jour de tériflunomide contre 2,0 % des patients du groupe placebo;
·La pression artérielle diastolique était >90 mm Hg chez 21,4 % des patients recevant 14 mg/jour de tériflunomide, contre 13,6 % des patients du groupe placebo.
Infections
Dans les études contrôlées contre placebo, il n'a pas été observé d'augmentation du nombre d'infection grave avec le tériflunomide 14 mg (2,7%) comparé au groupe placebo (2,2%). Des infections opportunistes graves sont apparues chez 0,2% des patients dans chaque groupe de traitement. Des infections sévères incluant les sepsis, parfois d'évolution fatale ont été rapportées après la commercialisation.
Effets hématologiques
Une diminution moyenne du nombre des globules blancs (GB) < 15 % par rapport aux valeurs initiales et concernant essentiellement les neutrophiles et les lymphocytes, a été observée dans les essais contrôlés contre placebo, une diminution plus importante a cependant été constatée chez certains patients. En moyenne, la diminution du nombre de globules blancs est apparue pendant les 6 premières semaines et s'est stabilisée au cours du traitement à un taux toutefois inférieur aux valeurs initiales (diminution inférieure à 15 % par rapport aux valeurs initiales). L'effet sur la numération des globules rouges (GR) (<2 %) et plaquettaire (<10 %) était moins prononcé.
Neuropathie périphérique
Dans les études contrôlées contre placebo, des cas de neuropathie périphérique, y compris de polyneuropathie et de mononeuropathie (par exemple syndrome du canal carpien), ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par le tériflunomide que chez les patients du groupe placebo. Dans les études pivots contrôlées contre placebo, des cas de neuropathie périphérique ont été confirmés par des études de conduction nerveuse chez 1,9% (17 patients) des sujets traités par du tériflunomide 14 mg, contre 0,4% (4 patients) des sujets du groupe placebo. Le traitement a été arrêté chez 5 patients atteints de neuropathie périphérique traités par le tériflunomide 14 mg. Une guérison a été observée chez 4 patients après l'arrêt du traitement. Tous les cas de neuropathie périphérique n'ont pas été résolus avec la poursuite du traitement.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant les kystes et polypes)
Bien que le tériflunomide ne semble pas augmenter le risque d'apparition d'une affection maligne dans les études cliniques, d'autres médicaments qui agissent sur le système immunitaire, augmentent ce risque en particulier le risque de pathologies lymphoprolifératives (effet de classe).
Réactions cutanées sévères
Des cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés avec le tériflunomide depuis la commercialisation (voir section «Mises en garde et précautions»).
Asthénie
Au cours des études contrôlées versus placebo, la fréquence des asthénies était de respectivement 2,0%, 1,6% et 2,2% dans les groupes placebo, tériflunomide 7mg et tériflunomide 14 mg.
Population pédiatrique
Le profil de sécurité d'emploi chez les enfants (âgés de 10 à 17 ans) recevant du tériflunomide
quotidiennement était globalement similaire à celui observé chez les patients adultes. Toutefois, dans l'étude pédiatrique (166 patients: 109 dans le groupe tériflunomide et 57 dans le groupe placebo), durant la phase en double aveugle, des cas de pancréatite ont été rapportés chez 1,8 % (2/109) des patients traités par tériflunomide, contre aucun cas dans le groupe placebo. L'un de ces évènements a entraîné une hospitalisation et a nécessité un traitement adapté. Chez les patients pédiatriques traités par tériflunomide dans la phase en ouvert de l'étude, 2 cas additionnels de pancréatite (l'un ayant été signalé comme un évènement grave, l'autre étant un évènement non grave d'intensité légère) et un cas de pancréatite aiguë grave (avec pseudo-papillome) ont été rapportés. Chez deux de ces 3 patients, la pancréatite a entraîné une hospitalisation. Les symptômes cliniques comprenaient des douleurs abdominales, des nausées et/ou des vomissements, et les taux d'amylase et de lipase sériques étaient élevés chez ces patients. Tous les patients se sont rétablis après l'arrêt du traitement et l'instauration d'une procédure d'élimination accélérée (voir section «Mises en garde et précautions») et d'un traitement adapté.
Les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment dans la population pédiatrique que dans la population adulte:
·Une alopécie a été rapportée chez 22,0 % des patients traités par tériflunomide contre 12,3 % des patients traités par placebo.
·Des infections ont été rapportées chez 66,1 % des patients traités par tériflunomide contre 45,6 % des patients traités par placebo. Parmi ces infections, les cas de rhinopharyngite et d'infection des voies aériennes supérieures étaient les plus fréquemment rapportés avec le tériflunomide.
·Une augmentation du taux de CPK a été rapportée chez 5,5 % des patients traités par tériflunomide contre 0 % des patients traités par placebo. La majorité des cas était associée à une activité physique documentée.
·Une paresthésie a été rapportée chez 11,0 % des patients traités par tériflunomide contre 1,8 % des patients traités par placebo.
·Une douleur abdominale a été rapportée chez 11,0 % des patients traités par tériflunomide contre 1,8 % des patients traités par placebo.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.