Pharmacocinétique

Absorption
Le nalméfène est rapidement absorbé après une administration orale unique de 18 mg, avec une concentration plasmatique maximale (Cmax) de 16.5 ng/ml après environ 1.5 heure et une exposition (aire sous la courbe ou AUC) de 131 ng*h/ml.
La biodisponibilité orale absolue du nalméfène est de 41%. L'administration d'aliments à forte teneur en matières grasses augmente l'AUC de 30 % et la concentration maximale (Cmax) de 50 %. Le temps nécessaire pour parvenir à la concentration maximale (tmax) est retardé de 30 min (le tmax est de 1.5 heure). Cette augmentation n'est probablement pas cliniquement pertinente.
Distribution
Le taux de fixation moyen de nalméfène aux protéines plasmatiques est d'environ 30%. Le volume estimé de la distribution (Vd) est d'environ 3'200 l.
Métabolisme
Après une administration orale, le nalméfène est grandement et rapidement métabolisé en son métabolite principal, le nalméfène-3-O-glucuronide. L'enzyme UGT2B7 est principalement responsable de cette métabolisation, les enzymes UGT1A3 et UGT1A8 étant des contributeurs mineurs. Une faible proportion du nalméfène est métabolisée en nalméfène-3-O-sulfate par sulfatation et en nornalméfène par le CYP3A4/5. Le nornalméfène est ensuite métabolisé en nornalméfène-3-O-glucuronide et en nornalméfène-3-O-sulfate. Les métabolites ne semblent pas avoir d'activité pharmacologique significative sur les récepteurs opioïdes chez l'homme, excepté le nalméfène-3-O-sulfate qui a une activité comparable à celle du nalméfène. Toutefois, le nalméfène-3-O-sulfate est présent à des concentrations inférieures à 10 % par rapport à celle du nalméfène; on considère donc qu'il est fortement improbable qu'il soit un contributeur majeur à l'effet pharmacologique du nalméfène.
Élimination
Le métabolisme par glucuronoconjugaison est le mécanisme principal de la clairance du nalméfène; l'élimination du nalméfène et de ses métabolites se faisant principalement par voie rénale. 54% de la dose totale est excrétée dans les urines sous forme de nalméfène-3-O-glucuronide, alors que le nalméfène et ses autres métabolites sont présents dans les urines en quantités inférieures à 3% chacun.
La clairance orale du nalméfène (CL/F) a été estimée à 169 l/h et la demi-vie terminale a été estimée à 12.5 heures.
À partir des données de distribution, de métabolisme et d'excrétion, il apparaît que le nalméfène présente un coefficient d'extraction hépatique élevé.
Linéarité / non-linéarité
Le nalméfène présente un profil pharmacocinétique linéaire indépendant de la dose à des posologies allant de 18 à 72 mg, avec une augmentation de la Cmax de 4,4 fois et de l'AUC0-tau de 4,3 fois (à l'état d'équilibre ou proche de l'équilibre).
Le profil pharmacocinétique du nalméfène ne présente pas de différences importantes selon le sexe, l'âge, ou l'origine ethnique.
Toutefois, la surface corporelle semble affecter la clairance du nalméfène à un faible degré (la clairance augmente avec l'augmentation de la surface corporelle), mais on considère qu'il est peu probable que cela soit cliniquement pertinent.
Pharmacocinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
Aucune donnée sur l'administration orale de nalméfène chez des patients présentant une insuffisance rénale n'est disponible.
L'administration intraveineuse de nalméfène chez des patients en insuffisance rénale terminale a entrainé une exposition 1.6 fois plus importante (AUCinfajustée à la dose) et une Cmax inférieure (d'un facteur d'environ 2.1 à 4.6) par rapport aux sujets sains. La demi-vie d'élimination (26 heures) a été plus longue que chez les sujets sains (10 heures) (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients en insuffisance hépatique légère ou modérée recevant une dose unique de 18 mg, il a été observé que l'exposition était supérieure par rapport à celle des sujets sains. Chez les patients en insuffisance hépatique légère, l'exposition a augmenté de 1.5 fois et la clairance orale a diminué d'environ 35%. Chez les patients en insuffisance hépatique modérée, l'exposition a augmenté de 2.9 fois et la Cmax de 1.7 fois, alors que la clairance orale a diminué d'environ 60%. Il n'a été observé aucune modification du tmax ou de la demi-vie d'élimination dans aucun des groupes. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible après administration orale de nalméfène chez des patients insuffisants hépatiques sévères (voir Contre-indications et Mises en garde et précautions).
Patients âgées
Aucune étude spécifique avec une posologie orale chez des patients de plus de 65 ans n'a été conduite. Une étude en administration i.v. n'a pas montré de modification pertinente de la pharmacocinétique chez les personnes âgées (voir Posologie/Mode d'emploi et Mises en garde et précautions).